摘要" 目的：探討支鏈氨基酸代謝物對風濕性心臟瓣膜病病人行體外循環(huán)術(shù)后發(fā)生低心排血量事件的預(yù)測價值。方法：選取2019年1月—2022年1月我院收治的風濕性心臟瓣膜病病人154例作為研究對象，根據(jù)體外循環(huán)術(shù)后是否出現(xiàn)低心排血量，將病人分為低心排血量組（52例）和非低心排血量組（102例）。對比分析兩組病人情況，多因素Logistic回歸分析低心排血量事件的影響因素。Cox比例風險模型調(diào)整混雜變量，分析支鏈氨基酸代謝物和傳統(tǒng)標志物與低心排血量事件的關(guān)聯(lián)性。GRACE風險評分探討支鏈氨基酸和傳統(tǒng)標志物結(jié)合后對低心排血量的預(yù)測能力。Cox回歸評價支鏈氨基酸代謝物和傳統(tǒng)標志物之間的交互作用。建立回歸方程y＝1－1/（1＋e－z）預(yù)測模型并進行驗證。結(jié)果：腦鈉肽、肌鈣蛋白I、亮氨酸、纈氨酸、異亮氨酸等是低心排血量事件的獨立危險因素。隨著腦鈉肽、肌鈣蛋白I、亮氨酸、纈氨酸、異亮氨酸水平的升高，與低心排血量事件的關(guān)聯(lián)效應(yīng)也更強。支鏈氨基酸代謝物和傳統(tǒng)標志物結(jié)合，會提高GRACE風險評分對低心排血量的預(yù)測能力。異亮氨酸聯(lián)合腦鈉肽前體對低心排血量事件的預(yù)測效應(yīng)最高。經(jīng)Bootstrap自抽樣，預(yù)測模型區(qū)分度、準確度較好。結(jié)論：支鏈氨基酸代謝物和低心排血量密切相關(guān)。支鏈氨基酸代謝物加入傳統(tǒng)標志物中，會提高對低心排血量的預(yù)測能力，有助于改善風濕性心臟瓣膜病病人預(yù)后。

關(guān)鍵詞" 風濕性心臟瓣膜病；支鏈氨基酸代謝物；低心排血量；體外循環(huán)；腦鈉肽

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.16.005

Branched-chain Amino Acid Metabolites for Prediction of Low Cardiac Output after External Circulation of Rheumatic Heart Valve Disease

WEN Meng， ZHANG Weihua， MA Ning， LI Ming， SUN Xiaoke， LIU Yang， ZHANG Jian

The First Affiliated Hospital of Zhengzhou University， Zhengzhou 450000， Henan， China

Corresponding Author" ZHANG Jian， E-mail： zhangj122@foxmail.com

Abstract" Objective：To investigate the predictive value of branched-chain amino acid metabolites in low cardiac output events after cardiopulmonary bypass in rheumatic valvular heart disease patients.Methods：A total of 154 patients with rheumatic valvular heart disease were selected as the study objects.According to whether low cardiac output occurred after cardiopulmonary bypass，the patients were divided into a low cardiac output group（52 cases） and a non-low cardiac output group（102 cases）.The two groups of patients were compared and analyzed，and the important influencing factors of low cardiac output events were analyzed by multivariate Logistic regression.Cox proportional risk model was used to analyze the association of branched-chain amino acid metabolites and traditional markers with low cardiac output events.The GRACE risk score was used to investigate the predictive ability of branched-chain amino acid metabolites combined with traditional markers for low cardiac output.Cox regression was used to evaluate the interaction between branched-chain amino acid metabolites and traditional markers.The prediction model of regression equation y＝1－1/（1＋e－z） was established and verified.Results：Brain natriuretic peptide precursors，troponin I，leucine，valine，and isoleucine were independent risk factors related low cardiac output events.As the levels of brain natriuretic peptide precursors，troponin I，leucine，valine，isoleucine increased，the association with low cardiac output events became stronger.The combination of branched-chain amino acids and traditional markers could improve the ability of GRACE risk score to predict low cardiac output.Isoleucine combined with brain natriuretic peptide precursors showed the highest predictive effect for low cardiac output events.Through Bootstrap self-sampling，the prediction model showed good differentiation and accuracy.Conclusion：Branched-chain amino acid metabolites are closely associated with low cardiac output.The addition of branched-chain amino acid metabolites to traditional markers will improve the predictive ability of low cardiac output and help improve the prognosis of rheumatic valvular heart disease patients.

Keywords" "rheumatic valvular heart disease; branched chain amino acid metabolites; low cardiac output; cardiopulmonary bypass; brain natriuretic peptide

風濕性心臟瓣膜?。╮heumatic valvular heart disease，

基金項目" 河南省醫(yī)學科技攻關(guān)聯(lián)合共建項目（No.LHGJ20210315）

作者單位" 鄭州大學第一附屬醫(yī)院（鄭州" 450000）

通訊作者" 張儉，E-mail：zhangj122@foxmail.com

引用信息" 溫萌，張偉華，馬寧，等.支鏈氨基酸代謝物對風濕性心臟瓣膜病體外循環(huán)術(shù)后低心排血量的預(yù)測價值［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（16）：2914-2922.

RHD）是一種心臟瓣膜結(jié)構(gòu)異常疾?。?］，發(fā)病率高，多見于中老年群體，病人心臟瓣膜關(guān)閉不全或狹窄，隨著病情進展導致心臟擴大，功能變差，出現(xiàn)心力衰竭，存在猝死風險［2］。體外循環(huán)術(shù)應(yīng)用已久，隨著灌注技術(shù)以及人工心肺機的不斷發(fā)展，體外循環(huán)技術(shù)也更加完善。目前，體外循環(huán)下行瓣膜修復(fù)手術(shù)或瓣膜置換手術(shù)是臨床治療RHD的有效方法。但有關(guān)數(shù)據(jù)表明，病人術(shù)后可能會出現(xiàn)低心排血量綜合征（low cardiac output syndrome，LCOS），影響恢復(fù)甚至造成預(yù)后不良［3］。因此，急需早期識別影響LCOS的因素，采取積極預(yù)防措施，提高預(yù)后。

LCOS發(fā)病機制尚無定論，但臨床普遍認為與炎癥、缺血性壞死相關(guān)［4］。近年來，研究人員開始關(guān)注代謝和疾病之間的關(guān)系，為探索疾病的病理提供新的研究方向。氨基酸為細胞生長提供營養(yǎng)物質(zhì)，是體內(nèi)能量合成的重要底物。既往研究指出，體內(nèi)支鏈氨基酸代謝異常會導致心肌缺血，引發(fā)心肌梗死［5］。傳統(tǒng)判斷LCOS的方式為腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）、肌鈣蛋白I（troponin I，TNI）等［6］，但對氨基酸代謝物和LCOS的關(guān)系鮮有報道。本研究探討支鏈氨基酸代謝物（亮氨酸、纈氨酸、異亮氨酸）對LCOS的預(yù)測價值，以期為預(yù)防LCOS及提高RHD病人預(yù)后提供新的思路。

1" 資料與方法

1.1" 臨床資料

回顧性選擇2019年1月—2022年1月我院收治的RHD病人154例作為研究對象，其中，男109例，女45例；年齡42～68（53.56±2.27）歲。根據(jù)體外循環(huán)術(shù)后是否出現(xiàn)LCOS，將病人分為LCOS組（52例）和非LCOS組（102例）。納入標準：1）符合RHD相關(guān)診斷標準，經(jīng)體格、影像學等檢查確診為RHD；2）均行體外循環(huán)術(shù)；3）心胸比例大于0.8；4）左心室收縮末期內(nèi)徑大于50 mm，左心室舒張末期內(nèi)徑大于70 mm。排除標準：1）先天性心臟病、冠心病、高血壓性心臟病等；2）血流動力不穩(wěn)定、骨傷不能活動；3）患有嚴重精神類疾病。本研究得到我院倫理委員會批準（倫理批號：2022-KY-0902-02），病人及家屬知情同意。

RHD診斷標準：1）有呼吸困難、胸痛、呼吸急促、心慌等表現(xiàn)；2）醫(yī)師聽診可聞及心臟雜音；3）心電圖有心臟增大、期前收縮、心房顫動等現(xiàn)象，超聲心動圖顯示瓣膜增厚呈風濕改變，瓣膜關(guān)閉不全或狹窄，胸片顯示心影增大，符合RHD診斷標準。LCOS診斷標準：1）心臟指數(shù)≤2.5 L/（min·m2）；2）尿量≤0.5 mL/（kg·h），并且持續(xù)時間≥2 h；3）體表體溫和中心體溫相差≥5 ℃，并且持續(xù)時間≥2 h，四肢發(fā)涼；滿足以上1種表現(xiàn)者。

1.2" 研究方法

1.2.1" 一般資料收集

收集研究對象的年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）、吸煙史、合并高血壓、合并糖尿病、冠心病史、收縮壓、舒張壓、心率、術(shù)前美國紐約心臟病協(xié)會（NYHA）心功能分級、主動脈阻斷時間、體外循環(huán)時間、手術(shù)時間、圍術(shù)期失血量、術(shù)后呼吸機輔助通氣時間等指標。

1.2.2" 觀察指標

血液樣本檢測：清晨空腹狀態(tài)下，采集病人靜脈血，放置于離心機中，設(shè)定轉(zhuǎn)速3 000 r/min，離心10 min，取上層血漿，－80 ℃保存待檢測。測定血糖、尿酸、總蛋白（total protein，TP）、清蛋白（albumin，Alb）、球蛋白（globulin，GLOB）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）、BNP、TNI等指標。氨基酸代謝物檢測，1）樣品預(yù)處理：自然解凍血液樣品，移取100 μL自然解凍的血液樣品加入200 μL的乙腈溶液中，靜置15 min，放入離心機中，4 ℃下調(diào)整轉(zhuǎn)速10 000 r/min，離心15 min。另移取100 μL上清液，等待質(zhì)譜分析。2）制備質(zhì)控樣品：移取10 μL待測樣品，混合制備質(zhì)控樣品。將質(zhì)控樣品分成等量小樣本，評價儀器和檢測方法的穩(wěn)定性。3）液相色譜和質(zhì)譜聯(lián)合檢測病人氨基酸代謝物。4）數(shù)據(jù)處理：將原始數(shù)據(jù)導入到質(zhì)譜分析平臺，完成基線校正、色譜峰識別、峰對齊等前處理，賦值，輸出化合物信息。

1.2.3" 手術(shù)方法

體外循環(huán)手術(shù)：病人進入手術(shù)室后行心電監(jiān)測、中心靜脈壓監(jiān)測、動脈壓監(jiān)測。氣管內(nèi)插管靜吸復(fù)合麻醉。注射0.2 mg/kg依托咪酯、0.03 mg/kg咪達唑侖、8 μg/kg芬太尼。維庫溴銨、芬太尼維持麻醉。胸骨正中切口，注射肝素350 U/kg，體外循環(huán)轉(zhuǎn)流。停機后，注射魚精蛋白，觀察病人出血情況。手術(shù)結(jié)束后，保留病人氣管插管。

1.3" 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 22.0軟件處理數(shù)據(jù)。定性資料用例數(shù)、百分比（%）表示，采用χ2檢驗。符合正態(tài)分布的定量資料用均數(shù)±標準差（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，以中位數(shù)和四分位間距表示非正態(tài)分布的資料，組間比較采用秩和檢驗。多因素Logistic回歸分析LCOS的影響因素。Cox比例風險模型調(diào)整混雜變量，分析傳統(tǒng)標志物、支鏈氨基酸代謝物與LCOS發(fā)生之間的關(guān)系。GRACE風險評分探討支鏈氨基酸代謝物和傳統(tǒng)標志物結(jié)合對低心排血量的預(yù)測能力。Cox比例風險模型評價傳統(tǒng)標志物和支鏈氨基酸代謝物各因子之間的交互作用。y＝1－1/（1＋e－1）回歸方程建立預(yù)測模型。Bootstrap法驗證預(yù)測模型。采用受試者工作特征（ROC）曲線下面積（area under curve，AUC）和校準曲線評價區(qū)分度與準確性。

2" 結(jié)" 果

2.1" 兩組臨床資料比較

采用傾向性評分匹配法（propensity score matching，PSM）進行1∶1匹配，共匹配成功50對。匹配前后數(shù)據(jù)一致性較高。匹配前，兩組病人年齡、性別、吸煙史、合并高血壓、合并糖尿病、冠心病史、收縮壓、舒張壓、心率、血糖、尿酸、TP、Alb、GLOB、TC、TG、HDL、LDL、主動脈阻斷時間、手術(shù)時間、術(shù)后呼吸機輔助通氣時間等指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；BMI、BNP、TNI、術(shù)前NYHA心功能分級、體外循環(huán)時間、圍術(shù)期失血量等指標比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。詳見表1。匹配后，兩組病人BMI、BNP、TNI、術(shù)前NYHA心功能分級、圍術(shù)期失血量等指標比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），其余指標差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。詳見表2。

2.3 "LCOS的多因素分析

將上述組間差異具有統(tǒng)計學意義的指標作為自變量，將RHD病人行體外循環(huán)術(shù)后是否發(fā)生LCOS事件（是＝1，否＝0）作為因變量，進行多因素Logistic回歸分析，賦值表見表4。結(jié)果顯示，BNP、TNI、亮氨酸、纈氨酸、異亮氨酸是RHD病人行體外循環(huán)術(shù)后發(fā)生LCOS的影響因素（P＜0.05）。詳見表5。

2.4" 傳統(tǒng)標志物和支鏈氨基酸代謝物與LCOS發(fā)生的關(guān)系

BNP和TNI是診斷LCOS出現(xiàn)的傳統(tǒng)標志物。將BNP、TNI、亮氨酸、纈氨酸、異亮氨酸表達水平逐層劃分（Q1～Q5），建立Cox回歸模型。逐步排除存在共線性的混雜因素，校正病人的年齡、性別、吸煙史、合并高血壓、合并糖尿病、冠心病史、收縮壓、舒張壓、心率、血糖、血脂、尿酸等指標，消除混雜因素對LCOS發(fā)生的影響。

在未經(jīng)調(diào)整的Cox比例風險模型（未校正模型）中，BNP、TNI、亮氨酸、纈氨酸、異亮氨酸表達水平與RHD病人行體外循環(huán)術(shù)后發(fā)生LCOS風險增加顯著相關(guān)（P＜0.001）；經(jīng)調(diào)整后（模型5），BNP［OR＝2.03，95%CI（1.77，2.26），P＜0.001］、TNI［OR＝1.82，95%CI（1.54，2.03），P＜0.001］、亮氨酸［OR＝1.81，95%CI（1.51，1.94），P＜0.001］、纈氨酸［OR＝1.97，95%CI（1.68，2.15），P＜0.001］、異亮氨酸［OR＝2.06，95%CI（1.68，2.22），P＜0.001］仍是RHD病人行體外循環(huán)術(shù)后出現(xiàn)LCOS事件的危險因素。隨著BNP、TNI、亮氨酸、纈氨酸、異亮氨酸水平的升高（Q2～Q5），其關(guān)聯(lián)效應(yīng)值也相應(yīng)增高，趨勢性檢驗差異均有統(tǒng)計學意義（P趨勢＜0.05）。詳見表6。

2.5" 支鏈氨基酸代謝物和傳統(tǒng)標志物結(jié)合對LCOS的預(yù)測能力

利用GRACE風險評分探討加入支鏈氨基酸代謝物后是否會提高傳統(tǒng)標志物對LCOS的預(yù)測能力。結(jié)果表明，C統(tǒng)計量（C-Statistics）、凈重新分類指數(shù)（NRI）、綜合判別改善指數(shù)（IDI）結(jié)果具有一致性。表明GRACE＋支鏈氨基酸代謝物較GRACE＋傳統(tǒng)標志物對LCOS事件的預(yù)測能力更高。將傳統(tǒng)標志物和支鏈氨基酸代謝物一起加入GRACE風險評分模型中，預(yù)測能力最優(yōu)。詳見表7。

進一步探討各支鏈氨基酸代謝物和傳統(tǒng)標志物因子之間的聯(lián)合作用。Cox回歸分析顯示，隨著亮氨酸、纈氨酸、異亮氨酸同BNP、TNI的聚集，RHD病人體外循環(huán)術(shù)后出現(xiàn)LCOS事件預(yù)測效應(yīng)也明顯增加。其中，異亮氨酸聯(lián)合BNP［OR＝3.83，95%CI（2.58，4.66），P＜0.001］對LCOS事件的預(yù)測效應(yīng)最高。提示支鏈氨基酸代謝物指標同傳統(tǒng)標志物指標的交互聯(lián)合會提高對LCOS發(fā)病風險的預(yù)測能力。詳見表8。

2.6" 建立預(yù)測模型并驗證

支鏈氨基酸代謝物和傳統(tǒng)標志物結(jié)合構(gòu)建對LCOS事件的預(yù)測模型。多因素Logistic回歸模型進行預(yù)測，將上述結(jié)果放入到回歸方程y＝1－1/（1＋e－z）中，得到LCOS事件的預(yù)測公式：P＝1－1/（1＋e1.342＋0.562×亮氨酸＋0.428×纈氨酸＋0.671×異亮氨酸＋0.515×BNP＋0.626×TNI）。利用回歸方程計算LCOS事件發(fā)生的可能性。結(jié)果顯示：P＝0.55時，約登指數(shù)最大，為78.673，表明模型預(yù)測效果較好。當P＞0.72時，表示RHD病人經(jīng)體外循環(huán)術(shù)后會出現(xiàn)LCOS事件。本模型預(yù)測準確度為89.38%，敏感度、特異度分別為87.48%，86.59%。詳見表9。

驗證上述預(yù)測模型的準確度。以病人實際是否發(fā)生LCOS事件為狀態(tài)變量，ROC曲線驗證預(yù)測前后AUC值分別為0.873［95%CI（0.816，0.942）］和0.865［95%CI（0.808，0.935）］，表明該模型的區(qū)分度較好，詳見表10、圖1。圖2顯示，校準曲線驗證前后模型的預(yù)測概率與參考概率擬合度均較好，平均絕對誤差0.018，說明該模型準確度較高。

3" 討" 論

RHD和年齡、心律失常、心肌缺血等相關(guān)［7］。如不及時治療可能會引發(fā)心臟衰竭，增加死亡風險。體外循環(huán)下行外科手術(shù)是治療RHD的主要手術(shù)方式，但術(shù)后可能引發(fā)LCOS事件［8］。為提高病人預(yù)后，臨床需對LCOS病情進行準確判斷，選擇適宜治療方案。故本研究探討支鏈氨基酸代謝物對LCOS的預(yù)測價值，以改善預(yù)后。

本研究顯示，BNP、TNI、亮氨酸、纈氨酸、異亮氨酸等是LCOS事件的獨立危險因素。支鏈氨基酸代謝物和LCOS有重要關(guān)系，可能原因為：1）支鏈氨基酸是人體必需氨基酸，參與蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)化，代謝終產(chǎn)物會進入三羧酸循環(huán)中，進行氧化反應(yīng)［9］。病人血漿中支鏈氨基酸水平升高，表明支鏈氨基酸非正常代謝。心肌細胞中聚集多余的支鏈氨基酸會逐漸流入到外周血中，引發(fā)LCOS。2）代謝研究顯示，支鏈氨基酸α酮酸脫氫酶復(fù)合體通過蘇氨酸蛋白酶脫羧作用被活化，是支鏈氨基酸在代謝過程中的重要限速酶［10］。臨床研究表明，病人出現(xiàn)不良心血管事件時，蘇氨酸蛋白磷酸酶的編碼基因被抑制，導致蘇氨酸蛋白酶不能完成正常脫羧反應(yīng)，影響支鏈氨基酸α酮酸脫氫酶復(fù)合體的活化，支鏈氨基酸大量聚集在心肌中［11］。提示支鏈氨基酸升高，預(yù)示病人可能出現(xiàn)LCOS。3）在病人體內(nèi)支鏈氨基酸代謝異常，大量支鏈氨基酸聚集在體內(nèi)，會增加體內(nèi)葡萄糖的代謝負荷，同時也會抑制體內(nèi)線粒體的正常呼吸，大量過氧化物聚集在體內(nèi)，造成心肌再灌注損傷，導致心肌細胞死亡，引發(fā)LCOS。Chen 等［12］研究表明，心肌梗死、心力衰竭、冠心病等和支鏈氨基酸代謝物升高有重要關(guān)系。Qi等［13］隨訪發(fā)現(xiàn)，支鏈氨基酸代謝物水平升高會增加病人出現(xiàn)心血管疾病的風險。另外也有研究證明，支鏈氨基酸代謝物對心肌梗死病人預(yù)后不良的預(yù)測價值高于TNI［14］。Wang等［15］研究證實，冠心病病人和健康人相比，體內(nèi)支鏈氨基酸代謝物的水平明顯升高，支鏈氨基酸代謝物水平是不依賴于高血壓、高血脂等指標的獨立因素。同時，有研究人員通過小鼠心肌梗死模型探討利用相關(guān)藥物促進支鏈氨基酸代謝，降低小鼠體內(nèi)的支鏈氨基酸代謝物水平，可有效改善小鼠心肌功能［16］。本研究證實了前人的研究結(jié)論，提示支鏈氨基酸代謝物可能會成為LCOS預(yù)測的主流，同時也是治療LOCS的新靶點。

另外，本研究通過Cox回歸模型發(fā)現(xiàn)，隨著BNP、TNI、亮氨酸、纈氨酸、異亮氨酸水平的升高，與LCOS事件的關(guān)聯(lián)效應(yīng)也更強。支鏈氨基酸代謝物和傳統(tǒng)標志物結(jié)合，會提高GRACE風險評分對LCOS預(yù)測能力。支鏈氨基酸代謝物對LCOS的預(yù)測能力甚至要大于傳統(tǒng)標志物。異亮氨酸聯(lián)合BNP對LCOS事件的預(yù)測效應(yīng)最高。BNP在心臟衰竭等疾病的診斷和治療中起重要的作用，是反映心肌功能的重要指標［17］。本課題組認為，BNP升高，表明病人體內(nèi)線粒體損傷，細胞水腫，出現(xiàn)LCOS風險［18］。異亮氨酸會受到病人心肌能力的影響，病人心肌細胞損傷會導致心肌能力降低，異亮氨酸升高，心肌毛細血管通透性降低，甚至會出現(xiàn)水腫，增大LCOS風險。基于以上觀點，本研究構(gòu)建回歸方程y＝1－1/（1＋e－z）預(yù)測模型并進行驗證，經(jīng)Bootstrap自抽樣，該模型具有較好的區(qū)分度、準確度。

綜上所述，支鏈氨基酸水平和LCOS密切相關(guān)。支鏈氨基酸代謝物加入傳統(tǒng)標志物中，會提高GRACE風險評分對LCOS的預(yù)測能力，有助于改善RHD預(yù)后。支鏈氨基酸代謝物有望成為新的RHD治療靶點。

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（收稿日期：2023-07-25）

（本文編輯王麗）