摘要多數(shù)臨床研究采用羧基麥芽糖鐵注射治療鐵缺乏取得了良好的效果。從心力衰竭概述、鐵缺乏的定義、病理生理學(xué)及治療等方面進(jìn)行綜述，以期提高臨床醫(yī)生對(duì)心力衰竭病人鐵缺乏的認(rèn)識(shí)，為治療提供借鑒。

關(guān)鍵詞心力衰竭；鐵缺乏；鐵調(diào)素；靜脈治療；羧基麥芽糖；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.18.014

慢性心力衰竭是心血管疾病終末期表現(xiàn)和主要的死因之一，逐漸成為日益嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題，65歲以上的人群射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭發(fā)病率約為10%；心力衰竭是由于心肌梗死、心肌病、血流動(dòng)力學(xué)負(fù)荷過(guò)重、炎癥等眾多原因引起的心肌損傷，造成心肌結(jié)構(gòu)和功能的變化，最終導(dǎo)致心室泵血或充盈功能低下，主要以勞力性呼吸困難、端坐呼吸、體循環(huán)淤血為典型癥狀，頸靜脈壓升高、肺破裂和外周水腫為主要體征［1］。

心力衰竭有較多并發(fā)癥，影響病人的生活質(zhì)量及預(yù)后。鐵缺乏是慢性心力衰竭常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，在無(wú)任何鐵劑治療的情況下，約50%的心力衰竭病人鐵水平較低，心力衰竭晚期、女性及炎癥標(biāo)志物（如C反應(yīng)蛋白）水平較高和N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平增加的病人鐵缺乏發(fā)生率更高［2］。多數(shù)臨床研究均采用羧基麥芽糖鐵注射治療鐵缺乏取得了良好的效果?，F(xiàn)從心力衰竭概述、鐵缺乏的定義、病理生理學(xué)及治療等方面進(jìn)行綜述，以期提高臨床醫(yī)生對(duì)心力衰竭病人鐵缺乏的認(rèn)識(shí)，為治療提供借鑒。

1鐵缺乏的定義

鐵缺乏屬于與健康相關(guān)的疾病，其中鐵不能滿足身體的需求，且伴有或不伴有貧血［3］。在無(wú)心力衰竭

（本文編輯薛妮）的鐵缺乏中，常采用血清鐵蛋白、血清鐵、轉(zhuǎn)鐵蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度診斷鐵缺乏。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的標(biāo)準(zhǔn)，貧血定義為女性血紅蛋白＜120 g/L、男性＜130 g/L。心力衰竭病人的鐵缺乏定義為血清鐵蛋白＜100 ng/mL或100～299 ng/mL，同時(shí)伴轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度＜20%。急慢性心力衰竭診斷和治療指南建議心力衰竭病人定期進(jìn)行貧血和鐵缺乏的篩查，并進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、血清鐵蛋白濃度和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度的測(cè)定［1］。由于急性感染、結(jié)締組織病、癌癥等可引起鐵蛋白增加，因此，血清可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體來(lái)源于膜轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的蛋白質(zhì)水解，可判斷鐵耗盡情況［1］。在鐵缺乏的情況下，血清可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體合成增加，且不受炎癥的影響。血清可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體可早期識(shí)別超出標(biāo)準(zhǔn)預(yù)后變量的高死亡風(fēng)險(xiǎn)病人［1］。

2流行病學(xué)資料

慢性心力衰竭病人鐵缺乏的發(fā)病率為30%～50%，是病人產(chǎn)生貧血的主要原因，超過(guò)40%的無(wú)貧血或血液學(xué)指標(biāo)異常的慢性心力衰竭病人表現(xiàn)為鐵儲(chǔ)存異常；在急性失代償性心力衰竭病人中，約80%的病人檢測(cè)到鐵缺乏，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了解心力衰竭病人鐵缺乏的病因?qū)εR床工作的重要性［4］。與貧血病人相比，鐵缺乏對(duì)心力衰竭可能有較大的影響；與心力衰竭病人運(yùn)動(dòng)能力、耗氧量、住院和死亡率相比，伴有鐵缺乏的病人臨床癥狀嚴(yán)重惡化［5］。

3病理生理學(xué)

鐵是人體中重要和豐富的微量元素，其在腸道中被吸收，輸送到組織進(jìn)行紅細(xì)胞生成或其他功能，生理性鐵代謝涉及轉(zhuǎn)鐵蛋白和鐵蛋白。轉(zhuǎn)鐵蛋白是一種血漿蛋白，通過(guò)血液循環(huán)運(yùn)輸鐵。鐵通過(guò)膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（FPN1）受體進(jìn)入細(xì)胞；在細(xì)胞質(zhì)中，鐵用于合成血紅素、細(xì)胞色素和其他參與氧轉(zhuǎn)運(yùn)和氧化還原反應(yīng)的鐵依賴性蛋白質(zhì)。鐵是有氧代謝的基礎(chǔ)，是血紅蛋白和肌紅蛋白的關(guān)鍵成分，參與氧化能量生成的蛋白質(zhì)組中含有鐵，鐵蛋白可儲(chǔ)存鐵。鐵蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白分別在細(xì)胞和血管中充當(dāng)“解毒劑”，其結(jié)合亞鐵離子（Fe2＋），從而防止Fe2＋轉(zhuǎn)化為鐵離子（Fe3＋），且伴隨分子氧減少，防止反應(yīng)性氧化物質(zhì)生成［6］。鐵缺乏可誘發(fā)以心肌細(xì)胞線粒體超微結(jié)構(gòu)畸形和異常肌節(jié)組織為特征的心臟肥大。相關(guān)研究顯示，鐵缺乏可直接導(dǎo)致大鼠心臟結(jié)構(gòu)異常，甚至是心肌肥厚，加速大鼠病理性心肌重構(gòu)［7］。組織細(xì)胞鐵缺乏可能影響鐵相關(guān)酶的活性，造成組織細(xì)胞生理功能紊亂，細(xì)胞鐵利用和三磷酸腺苷產(chǎn)生的關(guān)鍵部位為線粒體。在鐵缺乏動(dòng)物模型中，由于心肌細(xì)胞鐵缺乏，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)線粒體改變，影響氧化磷酸化與丙酮酸代謝，引起三磷酸腺苷合成不足，無(wú)法為心肌提供能量需求，心臟代謝過(guò)程產(chǎn)生類似缺氧的糖酵解反應(yīng)，導(dǎo)致乳酸生成增加，誘發(fā)心肌細(xì)胞凋亡，減弱心臟收縮功能［8］。雖然鐵缺乏導(dǎo)致心肌細(xì)胞線粒體Fe-S簇合物活性降低，影響線粒體功能，損害心肌細(xì)胞的收縮性，但鐵缺乏對(duì)細(xì)胞的影響是可逆的，通過(guò)補(bǔ)充轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵可恢復(fù)鐵蛋白水平。鐵調(diào)素在心力衰竭與鐵缺乏中發(fā)揮著作用，鐵調(diào)素是由肝臟合成并分泌的富含半胱氨酸的，由25個(gè)氨基酸分子組成的抗菌多肽，該多肽是2000年從人血中提取，2001年從尿液中分離，稱為鐵調(diào)素［9］。鐵調(diào)素在人體鐵代謝中發(fā)揮著重要作用，有研究顯示，鐵代謝過(guò)程中，F(xiàn)PN1是細(xì)胞向血液中運(yùn)輸鐵的唯一途徑，鐵調(diào)素主要與FPN1結(jié)合加速FPN1的內(nèi)化和降解，從而間接調(diào)控鐵代謝。機(jī)體鐵過(guò)載時(shí)，鐵調(diào)素基因表達(dá)增強(qiáng)，使肝臟合成分泌鐵調(diào)素增多，從而加速FPN1降解，關(guān)閉鐵向血液中轉(zhuǎn)運(yùn)的出口，使血液中的鐵減少，機(jī)體鐵缺乏時(shí)，該過(guò)程相反。因此，鐵調(diào)素與血液中的鐵含量呈負(fù)相關(guān)。鐵調(diào)素的表達(dá)受炎性因子及腎功能不全等影響，Solomakhina等［10］研究表明，鐵調(diào)素與炎癥相關(guān)指標(biāo)呈正相關(guān)，慢性心力衰竭發(fā)作時(shí)常伴有炎癥，使鐵調(diào)素表達(dá)過(guò)多，繼而引起鐵缺乏，鐵缺乏進(jìn)一步加重心力衰竭，兩者相互作用。

4治療

目前糾正鐵缺乏的治療方案包括靜脈注射或口服鐵劑。一項(xiàng)大規(guī)模研究顯示，darbepoetin alfa（一種促紅素）未減少全因死亡或心力衰竭住院率，且增加了血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)［11］。

4.1口服鐵劑治療

硫酸亞鐵或富馬酸亞鐵是常見(jiàn)的口服鐵劑，口服鐵劑應(yīng)在飯前30～60 min服用，分析是由于鐵的吸收在空腹?fàn)顟B(tài)下吸收率是最高的。正常劑量的口服鐵劑量為每日100～200 mg。通常在服用1周或3周后觀察到網(wǎng)織紅細(xì)胞或血紅蛋白增加，若網(wǎng)織紅細(xì)胞或血紅蛋白增加，認(rèn)為補(bǔ)充口服鐵劑量是有效的。補(bǔ)充鐵儲(chǔ)存的時(shí)間通常需要2～6個(gè)月［12］。

口服鐵劑價(jià)格便宜，服用方式相對(duì)簡(jiǎn)單。一項(xiàng)短期口服鐵治療的研究表明，從開(kāi)始到16周的峰值攝氧量變化，隨訪結(jié)束時(shí)各組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；6 min步行試驗(yàn)和NT-proBNP水平無(wú)顯著變化［13］。說(shuō)明口服鐵對(duì)鐵缺乏治療的效果較差。口服鐵劑的不良作用較多，包括腸道吸收的鐵量較少，有金屬味，胃腸道不適，如惡心、脹氣、腹痛、腹瀉、便秘和糞便黑染。由于吸收少且不良作用較多，口服鐵劑較少應(yīng)用于臨床。

4.2靜脈注射鐵劑治療

靜脈注射鐵劑避免了口服鐵劑的吸收困難及各種不良作用，已研發(fā)了一系列的靜脈注射鐵復(fù)合物，這些復(fù)合物將含鐵的核心封閉在碳水化合物的外殼內(nèi)，其外殼具有穩(wěn)定結(jié)構(gòu)并控制鐵的釋放功能［14］。鐵復(fù)合物在熱力學(xué)方面更穩(wěn)定，具有較低的還原潛力，并允許在單次治療中給予高劑量的鐵，不形成大量的非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵（NTBI）。有研究表明，鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT-2）抑制劑對(duì)心力衰竭伴鐵缺乏病人可能有益［15］。

5靜脈注射鐵劑的注意事項(xiàng)及方法

歐洲或美洲的臨床研究均應(yīng)用了蔗糖鐵或羧基麥芽糖鐵，截至2022年底，幾項(xiàng)靜脈注射鐵劑的臨床研究見(jiàn)表1。

5.1靜脈注射鐵劑的禁忌證

對(duì)活性物質(zhì)、羧基麥芽糖鐵或其任何輔料過(guò)敏；已知對(duì)其他腸道鐵產(chǎn)品嚴(yán)重過(guò)敏；其他貧血，如小細(xì)胞性貧血；鐵超載或鐵的利用障礙［22］。

5.2靜脈補(bǔ)充鐵劑

目前尚無(wú)靜脈補(bǔ)鐵方案的標(biāo)準(zhǔn)。病人鐵需求量是根據(jù)體重和血紅蛋白計(jì)算的［23］，常采用Ganzoni公式計(jì)算。羧基麥芽糖鐵不推薦在14歲以下的兒童或血紅蛋白≥150 g的病人中使用。

羧基麥芽糖鐵可作為未稀釋的慢速注射劑進(jìn)行靜脈注射，或作為需要稀釋的輸注。若是輸液，不應(yīng)過(guò)度稀釋。建議的最大累積劑量為每周1 000 mg鐵（20 mL羧基麥芽糖鐵）。每次靜脈注射后，應(yīng)觀察病人至少30 min不良反應(yīng)。測(cè)定鐵狀態(tài)過(guò)程中，應(yīng)避免過(guò)早評(píng)估鐵狀況（即在靜脈注射鐵劑4周內(nèi)），由于鐵蛋白在靜脈注射鐵劑后明顯增加，不能作為此階段內(nèi)鐵狀況的指標(biāo)，需考慮對(duì)已知慢性心力衰竭病人（每年1次或2次）或接受最佳背景心力衰竭藥物治療后仍有癥狀的情況下，將評(píng)估鐵質(zhì)狀態(tài)作為常規(guī)療法的一部分［18］。

6小結(jié)與展望

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，心力衰竭是全球慢性心血管疾病防治的重點(diǎn)。一項(xiàng)研究表明，我國(guó)≥35歲的居民中，心力衰竭患病率約為1.3%［24］。心力衰竭與鐵缺乏的關(guān)系受到了廣泛關(guān)注，鐵缺乏是心力衰竭病人運(yùn)動(dòng)能力、生活質(zhì)量和生存率下降的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。口服鐵劑治療心力衰竭伴鐵缺乏的病人由于副作用及吸收率而不常用。靜脈注射鐵劑可改善病人生活質(zhì)量、身體狀態(tài)和運(yùn)動(dòng)能力，多數(shù)靜脈鐵研究是采用羧基麥芽糖鐵，具有良好的安全性。間接證實(shí)了鐵監(jiān)測(cè)及靜脈注射鐵劑可作為治療心力衰竭的常規(guī)方法。由于臨床對(duì)心力衰竭病人鐵缺乏的重視度不夠，國(guó)內(nèi)針對(duì)病人鐵缺乏治療的研究較少，靜脈注射鐵劑可提高疾病認(rèn)識(shí)，為今后的臨床工作提供借鑒。

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（收稿日期：2023-04-03）

（本文編輯薛妮）