摘要老年女性病人因重型新型冠狀病毒感染入院，經(jīng)無創(chuàng)呼吸機(jī)支持、抗感染、抗炎等治療好轉(zhuǎn)后，病人出現(xiàn)血小板下降，靜脈輸注血小板治療無效，血栓分子及檢測(cè)提示血栓-纖溶活躍，經(jīng)大劑量免疫球蛋白治療后血小板迅速恢復(fù)。復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，提示新型冠狀病毒刺突蛋白通過活化血小板、交叉模擬免疫等致病機(jī)制導(dǎo)致血小板降低及出血，早期足量的免疫球蛋白靜脈注射及阻斷炎癥反應(yīng)的進(jìn)展是重要的治療手段。

關(guān)鍵詞新型冠狀病毒；血栓性疾?。蛔陨砻庖咝匝“鍦p少；免疫抑制劑

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.18.039

血小板主要的生物學(xué)功能是參與凝血和維持血管壁的完整性［1］，活化的血小板通過釋放多種細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素（IL）-1β、IL-8、血小板因子4（platelet factor 4，PF4）和組織因子等參與調(diào)節(jié)免疫功能［2］。當(dāng)血小板生成減少和消耗增加時(shí)導(dǎo)致嚴(yán)重的創(chuàng)傷性或自發(fā)性出血及免疫功能的紊亂。新型冠狀病毒可引起免疫功能紊亂，誘導(dǎo)膿毒癥及抗腎小球基底膜病等。已有研究報(bào)道，新型冠狀病毒通過對(duì)血小板的直接破壞及免疫性破壞、抑制血小板生成等方式引起血小板減少［3］?，F(xiàn)報(bào)道1例病人在系統(tǒng)性炎癥控制后發(fā)生嚴(yán)重的血小板減少，主要涉及血栓性和自身免疫性破壞。

1病例資料

病人，女，83歲，因“間斷發(fā)熱10余天，咳嗽、咳痰4 d”，家中自測(cè)“新型冠狀病毒抗原（＋）”。于2023年1月2日16：21由家屬扶行入院。既往有15年2型糖尿病和5年冠心?。Ъ苤踩胄g(shù)后病史，長(zhǎng)期規(guī)律藥物治療；半年前因乳腺癌行手術(shù)治療，目前給予依西美坦治療，定期復(fù)查未發(fā)生擴(kuò)散情況。入院查體：血氧飽和度88%（未吸氧），體溫37.2 ℃，血壓135/55 mmHg。雙肺呼吸音粗，可聞少量濕性啰音。心率95次/min，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及明顯雜音，全腹軟，無壓痛、反跳痛及肌衛(wèi)感，肝脾未捫及，雙下肢無水腫。

入院檢查：新型冠狀病毒核酸抗原陽性。肺部CT顯示新型冠狀病毒感染肺部的典型影像學(xué)表現(xiàn)（見圖1），血常規(guī)基本正常（見圖2～圖4），C反應(yīng)蛋白輕度升高（見圖5）。隨機(jī)血糖21 mmol/L，糖化血紅蛋白11.1%，D-二聚體2.57 mg/L，血細(xì)胞沉降率46 cm/h，N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）2 101 pg/mL，心肌肌鈣蛋白T（cTnT）0.083 μg/L，降鈣素原0.35 ng/L。考慮診斷：新型冠狀病毒感染、重型；2型糖尿??；冠心病、PCI術(shù)后；乳腺癌術(shù)后。病人入院后給予無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣，哌拉西林他唑巴坦控制感染，甲潑尼龍抑制炎癥，喜炎平抗病毒及支持對(duì)癥治療。治療2周后病人病情明顯好轉(zhuǎn)，復(fù)查胸部CT提示肺部感染較前吸收。1月15日接危急值報(bào)告：血小板計(jì)數(shù)9.00×109/L，即刻完善相關(guān)檢查后輸注單采血小板Ⅰ治療量，連續(xù)2 d多次復(fù)查血小板計(jì)數(shù)（5～7）×109/L，多次輸注血小板Ⅰ治療，病人血小板均未提升，輸液部位皮膚可見淤青（見圖6）。之后進(jìn)行相關(guān)檢查：自身免疫學(xué)檢查提示：抗組蛋白抗體（anti-histone antibody，AHA）、抗核小體抗體（anti-nucleosome antibody，ANuA）及抗dsDNA抗體（anti-dsDNA）弱（＋）、抗著絲粒蛋白（anti-centromere protein，anti-CENP）（＋）、抗髓過氧化物酶抗體（myeloperoxidase-antineutrophil cytoplasmic antibody，MPO-ANCA）、抗蛋白酶3（anti-proteinase 3，anti-PR3）抗體弱（＋），免疫球蛋白，補(bǔ)體正常。血栓分子檢查：血栓調(diào)節(jié)蛋白（TM）22.40 U/mL，凝血-抗凝血酶復(fù)合物（TAT）9.1 ng/mL，纖溶酶-α2纖溶酶復(fù)合物（PIC）3.19 μg/mL，組織型纖溶酶激活劑-抑制物Ⅰ復(fù)合物（t-PAIC）22.7 ng/mL，各項(xiàng)指標(biāo)均升高，細(xì)胞因子無明顯升高。復(fù)查D-二聚體2.95 ng/mL。經(jīng)多學(xué)科會(huì)診考慮為自身免疫性血小板減少，立即予以免疫球蛋調(diào)節(jié)免疫，2 d后病人血小板計(jì)數(shù)44×109/L，之后逐漸恢復(fù)正常。

2討論

本例病人診斷明確，有典型臨床癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)，缺氧明顯，白細(xì)胞總數(shù)基本正常，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，C反應(yīng)蛋白輕度升高，符合新型冠狀病毒感染重型的臨床特征。治療方面以抗感染、糾正缺氧、控制心力衰竭、抗炎等綜合處理，病人病情逐步穩(wěn)定，淋巴細(xì)胞逐步回升，影像學(xué)好轉(zhuǎn)情況下出現(xiàn)血小板下降及出血傾向。

一般情況，血小板減少常見于多種血液系統(tǒng)疾病、放化療損傷及藥物相關(guān)性血小板減少，本例病人上述情況均不符合。重型及危重型新型冠狀病毒感染導(dǎo)致CD4＋T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，腫瘤壞死因子α（TNF-α）升高，導(dǎo)致天然免疫亢進(jìn)，一方面負(fù)性調(diào)控骨髓造血，另一方面導(dǎo)致血小板破壞，是引起血小板減少的重要機(jī)制［4］。本例病人天然免疫相關(guān)指標(biāo)（白細(xì)胞計(jì)數(shù)、C反應(yīng)蛋白、TNF-α）及降鈣素原無明顯升高，除肺部感染外，無系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征，因此，不考慮重癥感染引起的血小板降低。

本例病人血細(xì)胞沉降率增快，多種自身抗體陽性，是否出現(xiàn)了自身免疫性疾病，從而導(dǎo)致了血小板破壞？AHA、ANuA、anti-dsDNA陽性可見于原發(fā)性干燥綜合征［5］、系統(tǒng)性紅斑狼瘡［6］等均導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞的破壞與血管炎癥，微血栓形成及血小板減少，但病人多發(fā)病、年齡及既往史均不支持，且病人補(bǔ)體和免疫球蛋白正常排除系統(tǒng)性疾病的急性發(fā)作。anti-CENP是一種著絲粒特異性組蛋白H3變體［7］；MPO-ANCA、anti-PR3表明產(chǎn)生了針對(duì)白細(xì)胞的抗髓過氧化物酶抗體，促進(jìn)趨化因子L1（CXCL1）增強(qiáng)表達(dá)，增強(qiáng)白細(xì)胞黏附和遷移，提示小血管炎癥和廣泛微血管損傷［8］。上述結(jié)果基本可排除系統(tǒng)性疾病導(dǎo)致的自身免疫性血小板減少［9］，提示病人出現(xiàn)廣泛的微血管損傷。

重癥及危重癥新型冠狀病毒感染導(dǎo)致病人凝血功能異常及血栓形成，高水平D-二聚體提示凝血系統(tǒng)激活［10-11］。嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒2型（SARS-CoV-2）刺突蛋白可結(jié)合血小板血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2），從而活化血小板，導(dǎo)致凝血因子釋放、炎性因子分泌和血小板-白細(xì)胞聚集體形成等，在內(nèi)皮細(xì)胞形成血栓［12］，導(dǎo)致血小板消耗過度。新型血栓分子檢測(cè)可及時(shí)了解內(nèi)皮損傷、凝血激活、纖溶進(jìn)展等微循環(huán)的情況。TM主要是由內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的膜蛋白，可與凝血酶結(jié)合并輔助蛋白C發(fā)揮抗凝作用［13］。血管內(nèi)皮受損時(shí)，內(nèi)皮細(xì)胞表面的TM被水解并脫落入血，其在血液中含量顯著增加，因此，TM可作為內(nèi)皮細(xì)胞損傷的標(biāo)志物。TAT提示凝血系統(tǒng)啟動(dòng)，血栓開始形成；PIC反映了纖溶系統(tǒng)激活，血栓形成過程中，t-PAIC是內(nèi)源性纖溶酶原的主要生理抑制劑，可抑制纖維蛋白降解，促進(jìn)纖維蛋白沉積于血管壁，刺激平滑肌增生，判斷血管內(nèi)皮修復(fù)、纖溶進(jìn)展和血栓形成等。病人上述血栓分子均升高，提示內(nèi)皮損傷，微血管破壞及微血栓形成［14-15］，因此，血小板減少與血栓導(dǎo)致的消耗過度有關(guān)。

血小板活化后釋放的血小板4因子（platelet factor 4，PF4）與肝素結(jié)合，引發(fā)免疫反應(yīng)產(chǎn)生抗體，形成PF4-H-IgG免疫復(fù)合物，該復(fù)合物與血小板上FcγRⅡα受體結(jié)合后，進(jìn)一步活化血小板；另一方面該免疫復(fù)合物可黏附在內(nèi)皮細(xì)胞或單核細(xì)胞表面，促使其釋放組織因子和其他促凝因子，最終導(dǎo)致血栓形成和血小板減少［16-17］。因此，SARS-CoV-2導(dǎo)致的血栓性血小板減少既有感染導(dǎo)致的凝血活性增強(qiáng)，也有刺突蛋白特定的致血栓機(jī)制。

有研究表明，SARS-CoV-2可誘導(dǎo)重度免疫性血小板減少癥（imumune thrombocytopenia，ITP）［18］，新型冠狀病毒的4種疫苗誘導(dǎo)的免疫性血栓性血小板減少癥均有報(bào)道［19-20］，血小板自身抗體的產(chǎn)生導(dǎo)致補(bǔ)體介導(dǎo)的血小板直接被破壞或血小板-抗體免疫復(fù)合物被吞噬清除［21］，從而造成血小板減少，提示免疫性破壞引起嚴(yán)重的血小板減少和血栓形成。相關(guān)研究表明，SARS-CoV-2與PF4交叉模擬導(dǎo)致自身免疫性反應(yīng)［22］。因此，不論是注射新型冠狀病毒疫苗，還是感染新型冠狀病毒，均可能出現(xiàn)嚴(yán)重的自身免疫性血小板減少。本例病人多次輸注血小板治療無效的情況下，靜脈注射大劑量免疫球蛋白取得了良好的控制效果，免疫球蛋白可阻止抗體介導(dǎo)的血小板清除，可能通過阻斷血小板FcRγⅡα受體，抑制血小板激活［23］，從而快速恢復(fù)血小板計(jì)數(shù)?？梢?，免疫性血小板減少是本例病人血小板計(jì)數(shù)降低的重要機(jī)制。

綜上所述，重癥新型冠狀病毒感染導(dǎo)致的血小板減少既有感染導(dǎo)致的血小板活化及血栓性消耗的原因，也有新型冠狀病毒刺突蛋白對(duì)血小板的活化及交叉模擬免疫等獨(dú)特的致病機(jī)制，從而導(dǎo)致血小板降低甚至出血，早期足量的免疫球蛋白靜脈注射及抑制炎癥反應(yīng)進(jìn)展是重要的治療手段。

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（收稿日期：2023-06-11）

（本文編輯薛妮）