Risk factors for diarrhea after renal transplantation：a Meta-analysis

DUAN Lianmei，LI Qianxing，BIAN Yufeng，WANG Ying

School of" Nursing，Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300000 China

Corresponding AuthorWANG Ying，E-mail：Wangy2009@sina.com

AbstractObjective：To systematically review the risk factors of diarrhea in renal transplant recipients，and to provide a theoretical basis for early screening and preventive intervention of diarrhea after renal transplantation.Methods：Relevant articles on the risk factors of diarrhea in renal transplant recipients were searched from CNKI，WanFang Database，VIP，SinoMed，PubMed，Web of Science，EMbase，and the Cochrane Library databases，and the time frame of the search was from the establishment of the database to April 2023.Screening，quality assessment，and data extraction were performed by two researchers according to literature inclusion and exclusion criteria，and Meta-analysis was performed using RevMan 5.4 and STATA 17.0 software.Results：A total of 19 articles including 10 case-control studies，5 cohort studies and 4 cross-sectional studies involving 46 085 renal transplant recipients and 8 221 patients with diarrhea were included.Meta-analysis showed that age，gender，type of primary renal disease，co-morbid diabetes mellitus，pre-transplantation length of dialysis，history of acute immune rejection，history of delayed graft function，type of transplant donor kidney，tacrolimus and its drug concentration，types of calcineurin inhibitors and anti-thymocyte globulin were independent risk factors for diarrhea in renal transplant recipients，whereas previous transplantation，mycophenolate mofetil，corticosteroids and proton pump inhibitor were not associated with diarrhea in renal transplant recipients.Conclusion：The risk factors for diarrhea in renal transplant recipients are extensive，and healthcare professionals should screen early and implement early interventions to reduce the incidence of diarrhea and prolong renal transplant organ survival.

Keywordsrenal transplantation;diarrhea;risk factors;Meta-analysis；evidence-based nursing

摘要目的：系統(tǒng)回顧腎移植受者腹瀉的危險(xiǎn)因素，為腎移植術(shù)后腹瀉的早期篩查及干預(yù)提供理論依據(jù)。方法：檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)、PubMed、Web of Science、EMbase、the Cochrane Library數(shù)據(jù)庫中關(guān)于腎移植受者腹瀉危險(xiǎn)因素的相關(guān)文獻(xiàn)，檢索時(shí)限從建庫至2023年4月；由2名研究者按照文獻(xiàn)的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選、質(zhì)量評價(jià)及資料提取，采用RevMan 5.4和Stata 17.0軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入19篇文獻(xiàn)，包括10項(xiàng)病例對照研究、5項(xiàng)隊(duì)列研究和4項(xiàng)橫斷面研究，共涉及46 085例腎移植受者，8 221例腹瀉病人。Meta分析結(jié)果顯示，年齡、性別、原始腎病類型、合并糖尿病、移植前透析時(shí)長、急性免疫排斥史、移植腎功能延遲恢復(fù)史、供腎類型、他克莫司藥物濃度、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑類型和抗胸腺細(xì)胞球蛋白是腎移植受者腹瀉獨(dú)立危險(xiǎn)因素（Plt;0.05），而既往移植、霉酚酸酯、類固醇和質(zhì)子泵抑制劑均與腎移植受者的腹瀉無關(guān)（Pgt;0.05）。結(jié)論：腎移植受者腹瀉的危險(xiǎn)因素較廣泛，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)早期篩查并實(shí)施干預(yù)，以降低腹瀉發(fā)生率，提高病人生活質(zhì)量。

關(guān)鍵詞腎移植;腹瀉;危險(xiǎn)因素;Meta分析；循證護(hù)理

doi：10.12102/j.issn.2095-8668.2024.16.005

目前，腎移植是終末期腎臟病的首選治療方式。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2010年全球已有260萬人接受了腎移植，且5年存活率高達(dá)90%［1］。為了延長移植器官存活時(shí)間，腎移植術(shù)后病人還需服用大量免疫抑制劑和抗菌藥物預(yù)防急性排斥反應(yīng)［2］。然而，這些免疫抑制劑會(huì)破壞腸道屏障，導(dǎo)致腸道菌群失衡，增加病人感染風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而產(chǎn)生各種胃腸道不適反應(yīng)，其中以腹瀉最為常見［3-5］。有研究顯示，固體器官移植受者的腹瀉發(fā)生率為20%～50%［6］，腎臟移植受者的腹瀉發(fā)生率為16%～22%［7］。腎移植受者腹瀉的發(fā)病機(jī)制尚不明確，病因相對復(fù)雜，診斷較為困難，導(dǎo)致腎移植術(shù)后腹瀉的確診相對滯后，從而產(chǎn)生一系列不良并發(fā)癥，不僅會(huì)造成病人水和電解質(zhì)紊亂、營養(yǎng)吸收受損、貧血和營養(yǎng)不良，還會(huì)引起免疫抑制劑的危險(xiǎn)血藥濃度及頻繁的藥物劑量調(diào)整，進(jìn)而增加排斥反應(yīng)，甚至導(dǎo)致腎移植手術(shù)失敗和病人死亡［6，8-9］。因此，早期識(shí)別腎移植術(shù)后腹瀉的高危人群，并及時(shí)采取有效的預(yù)防措施至關(guān)重要。腎移植受者腹瀉大體可分為感染性腹瀉和非感染性腹瀉，前者多由艱難梭菌、諾如病毒、孢子蟲等病原微生物引起，后者多歸咎于免疫抑制劑的使用［6，10］。目前，已知的腎移植受者感染性腹瀉的危險(xiǎn)因素包括年齡、性別、抗生素的使用及住院時(shí)長，非感性腹瀉的危險(xiǎn)因素包括霉酚酸酯、他克莫司的使用及藥物濃度過高［11］。但單一研究的樣本量較小，且納入分析的因素各異，可能導(dǎo)致部分危險(xiǎn)因素未被發(fā)現(xiàn)或重視。此外，全面了解腎移植受者腹瀉的危險(xiǎn)因素有利于早期篩查腹瀉的發(fā)生，降低腹瀉相關(guān)的不良后果。因此，本研究旨在系統(tǒng)評價(jià)腎移植受者腹瀉的危險(xiǎn)因素，并對其進(jìn)行Meta分析，為促進(jìn)早期篩查及預(yù)防干預(yù)實(shí)施、降低腎移植受者腹瀉的發(fā)生率提供參考。

1資料與方法

1.1臨床注冊

本研究依據(jù)系統(tǒng)回顧和薈萃分析優(yōu)先報(bào)告的條目，即PRISMA指南［12］進(jìn)行，并已在PROSPERO進(jìn)行注冊，注冊號(hào)：CRD42023407623。

1.2文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）研究對象（P）為首次接受腎移植手術(shù)的病人，且年齡≥18歲;2）暴露因素（I）為可能導(dǎo)致腎移植術(shù)后腹瀉的危險(xiǎn)因素;3）結(jié)局指標(biāo)（O）為臨床診斷的腹瀉;4）研究設(shè)計(jì)（S）為隊(duì)列研究、病例對照研究或橫斷面研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）合并其他器官移植者;2）設(shè)計(jì)方法不準(zhǔn)確、可靠性低、質(zhì)量較差的文獻(xiàn);3）病例報(bào)告、未發(fā)表的會(huì)議摘要；4）重復(fù)發(fā)表、缺乏原始數(shù)據(jù)的文獻(xiàn);5）非中文或英文文獻(xiàn)。

1.3文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、the Cochrane Library、Web of Science、中國知網(wǎng)（CNKI）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫（WanFang Database）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（SinoMed）中關(guān)于腎移植術(shù)后腹瀉危險(xiǎn)因素的相關(guān)研究，檢索時(shí)限從建庫至2023年4月，同時(shí)追溯相關(guān)系統(tǒng)評價(jià)及文獻(xiàn)綜述的參考文獻(xiàn)。中文檢索式為：（“腎移植”O(jiān)R“腎移植術(shù)”O(jiān)R“腎臟移植”O(jiān)R“腎臟移植術(shù)”）AND（“腹瀉”）AND（“影響因素”O(jiān)R“危險(xiǎn)因素”O(jiān)R“風(fēng)險(xiǎn)評分”）;英文檢索式為：（\"kidney transplantate*\"OR\"renal transplant*\"OR\"kidney graft*\"）AND（\"diarrh*\"）AND（\"risk factors\"OR\"risk score\"）。

1.4文獻(xiàn)篩選與資料提取

將各數(shù)據(jù)庫檢索到的文獻(xiàn)導(dǎo)入NoteExpress 3.7文獻(xiàn)管理軟件中，由2名研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，若對文獻(xiàn)納入有不同意見則商議解決，若無法得到統(tǒng)一則請第3人仲裁。文獻(xiàn)篩選過程：首先使用軟件去重后根據(jù)文獻(xiàn)的標(biāo)題和摘要進(jìn)行初次篩選，去除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后，詳細(xì)閱讀文獻(xiàn)全文，嚴(yán)格按照本研究的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)篩選出最終合格的文獻(xiàn)。本研究經(jīng)小組討論共同確定資料提取表，資料提取內(nèi)容包括：1）納入研究一般資料，包括作者、發(fā)表年份、地區(qū)、研究類型、樣本量等;2）基線特征和危險(xiǎn)因素;3）所關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)和結(jié)果測量數(shù)據(jù)

1.5文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

由2名研究者應(yīng)用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）［13］和美國衛(wèi)生保健質(zhì)量和研究機(jī)構(gòu)（Agency for Healthcare Research and Quality Scale，AHRQ）［14］的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)。若遇分歧，則小組討論決定。NOS量表包括研究對象選擇、可比性及結(jié)果測量3個(gè)維度，共9個(gè)條目，用于評價(jià)隊(duì)列研究與病例對照研究的文獻(xiàn)質(zhì)量，總分0～9分，7～9分為高質(zhì)量文獻(xiàn)，5～6分為中等質(zhì)量文獻(xiàn)，≤4分為低質(zhì)量文獻(xiàn)。AHRQ量表用于橫斷面研究的質(zhì)量評價(jià)，共11個(gè)條目，每個(gè)條目均用“是”“否”“不清楚”進(jìn)行評價(jià)，“是”計(jì)1分，“否”或“不清楚”計(jì)0分，總分0～11分，0～3分為低質(zhì)量，4～7分為中等質(zhì)量，8～11分為高質(zhì)量。本研究僅納入高等或中等質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

對納入文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取后，采用Reviewer Manager 5.4［15］和Stata 17.0［16］軟件進(jìn)行Meta分析，不能定量分析的數(shù)據(jù)則進(jìn)行描述性總結(jié)。二分類變量使用比值比（OR）和95%置信區(qū)間（CI）表示，連續(xù)性變量使用均方差（MD）和95%CI表示。采用I2值和P值判斷納入研究間的異質(zhì)性，若P≥0.1且I2≤50%，則認(rèn)為各研究間異質(zhì)性可接受，使用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量;若P＜0.1且I2＞50%，則認(rèn)為各研究間異質(zhì)性較大，使用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，并采用敏感性分析探索異質(zhì)性來源。采用漏斗圖和Egger′s檢驗(yàn)對納入研究gt;10篇文獻(xiàn)的指標(biāo)進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初步檢索共獲得相關(guān)文獻(xiàn)3 847篇，去重后獲得2 338篇文獻(xiàn)，通過閱讀題目和摘要初篩后獲得85篇文獻(xiàn)，閱讀全文后根據(jù)文獻(xiàn)篩選標(biāo)準(zhǔn)，最終納入19篇文獻(xiàn)［17-35］;其中，英文文獻(xiàn)15篇，中文文獻(xiàn)4篇。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

2.2納入研究的基本特征和質(zhì)量評價(jià)

納入的19項(xiàng)研究中，包括10項(xiàng)病例對照研究［17-26］、5項(xiàng)隊(duì)列研究［27-31］和4項(xiàng)橫斷面研究［32-35］，共涉及46 085例腎移植受者，8 221例腹瀉病人;15篇文獻(xiàn)為高質(zhì)量，4篇文獻(xiàn)為中等質(zhì)量。納入研究的基本特征及質(zhì)量評價(jià)結(jié)果見表1。

2.3Meta分析結(jié)果

本研究共提取了15個(gè)危險(xiǎn)因素進(jìn)行Meta分析，其中性別、供腎類型、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑類型、類固醇、他克莫司藥物濃度危險(xiǎn)因素各研究間異質(zhì)性較大（P＜0.1，I2＞50%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型;年齡、性別、原始腎病類型、合并糖尿病、透析時(shí)長、既往移植、急性免疫排斥史、移植腎功能延遲恢復(fù)史、霉酚酸酯、抗胸腺細(xì)胞球蛋白、質(zhì)子泵抑制劑危險(xiǎn)因素各研究間異質(zhì)性可接受（P≥0.1，I2lt;50%），采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，年齡、性別、原始腎病類型、合并糖尿病、透析時(shí)長、急性免疫排斥史、移植腎功能延遲恢復(fù)史、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑類型、抗胸腺細(xì)胞球蛋白、他克莫司藥物濃度和供腎類型是腎移植術(shù)后腹瀉的危險(xiǎn)因素（Plt;0.05）。見表2。

2.4發(fā)表偏倚

本研究中僅性別因素納入研究數(shù)gt;10篇，故對其使用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)，Egger′s檢驗(yàn)結(jié)果顯示，該漏斗圖基本對稱，表明年齡因素存在發(fā)表偏倚的可能性較小。見圖2。

2.5敏感性分析

本研究采用固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型轉(zhuǎn)換的方式對有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的危險(xiǎn)因素進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果顯示，各因素的分析結(jié)果基本穩(wěn)定，提示本Meta分析結(jié)果可靠性較高。并對各研究間異質(zhì)性較大的危險(xiǎn)因素進(jìn)行敏感性分析，采用去除單項(xiàng)研究法探討各研究間異質(zhì)性來源，結(jié)果顯示，馮麗娟等［23］、馬葵芬等［19］、Brakemeier等［33］的研究分別是性別、供腎類型、類固醇的異質(zhì)性來源，予以剔除后組內(nèi)的異質(zhì)性可接受（P=0.1，I2=36%;P=0.13，I2=39%;P=0.88，I2=0%）。根據(jù)研究類型對鈣調(diào)磷酸酶抑制劑類型因素進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，兩組納入研究的異質(zhì)性均可接受（隊(duì)列研究組：P=0.59，I2=0%;非隊(duì)列研究組：P=0.56，I2=0%），且是腎移植受者腹瀉發(fā)生的危險(xiǎn)因素［隊(duì)列研究組：OR=5.29，95%CI（3.31-8.46），Plt;0.000 01;非隊(duì)列研究組：OR=1.30，95%CI（1.24-1.38），Plt;0.000 01］。

3討論

3.1人口學(xué)危險(xiǎn)因素

本研究結(jié)果顯示，女性、年齡較大與腎移植術(shù)后發(fā)生腹瀉密切相關(guān)。隨著年齡的增長，機(jī)體細(xì)胞衰老、免疫系統(tǒng)功能下降易導(dǎo)致機(jī)體腸黏膜屏障功能下降和腸道菌群失調(diào)，進(jìn)而易發(fā)生腹瀉［36-37］。此外，年齡是影響藥物吸收及代謝的重要因素，年齡越大機(jī)體腎功能越差，藥物毒性作用更為明顯，通常表現(xiàn)為腹瀉［38］。一般人群中，女性本身就較男性更易罹患胃腸道疾?。?9］，且腎移植術(shù)后女性病人對免疫抑制劑的藥物清除速度較慢，體內(nèi)霉酚酸酯等免疫抑制劑的暴露量較大，藥物副作用更明顯，而更易出現(xiàn)腹瀉［40-41］。因此，應(yīng)加強(qiáng)對老年、女性等弱勢群體的病情關(guān)注，特別是免疫抑制劑濃度的監(jiān)測。

3.2疾病相關(guān)危險(xiǎn)因素

本研究結(jié)果顯示，原始腎病類型、合并糖尿病、供腎類型、急性免疫排斥史和移植腎功能延遲恢復(fù)史是腎移植受者發(fā)生腹瀉的危險(xiǎn)因素，而既往移植不是腎移植受者發(fā)生腹瀉的危險(xiǎn)因素。糖尿病是一種內(nèi)分泌代謝紊亂而表現(xiàn)為血糖升高的代謝性疾?。?2］，是終末期腎病的常見病因［43］。糖尿病病人長期慢性的高血糖及頻繁的降糖藥物使用易導(dǎo)致其胃腸道發(fā)生自主神經(jīng)功能病變，胃腸道功能受損，繼而發(fā)生腹瀉等不良癥狀［44-45］。目前，腎移植的供體器官類型大致可分為活體供腎和尸體供腎，但有研究顯示，活體供腎的臨床療效略優(yōu)于尸體供腎［46］。尸體器官捐獻(xiàn)者生前一般長期在重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）接受治療，長期的昏迷和臥床可能導(dǎo)致供者體內(nèi)有不同程度的感染，這些感染可經(jīng)腎移植術(shù)傳遞給腎移植受者，從而增加手術(shù)后各種并發(fā)癥的發(fā)生，包括腹瀉［47］。移植腎功能延遲恢復(fù)是指移植受者術(shù)后透析次數(shù)增加、血肌酐下降緩慢等腎功能障礙［48］。這類病人機(jī)體的藥物清除能力下降，經(jīng)由腎臟排泄的藥物濃度增加，藥物副作用增強(qiáng)，可表現(xiàn)為腹瀉［49］。急性免疫排斥已被證實(shí)是病人艱難梭菌感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而艱難梭菌感染是腎移植受者腹瀉的常見病因，因而存在急性免疫排斥病史的腎移植受者更易發(fā)生腹瀉［26］。此外，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，長透析齡是腎移植受者腹瀉的保護(hù)性因素，這與Li等［26］的研究結(jié)果不一致?？赡芘c其開始透析時(shí)的年齡較小、免疫耐受性較好且因透析產(chǎn)生的心血管不良事件較少有關(guān)［49-50］，但具體原因還有待進(jìn)一步確定。

3.3藥物相關(guān)危險(xiǎn)因素

本研究結(jié)果顯示，他克莫司的使用及其濃度和抗胸腺細(xì)胞球蛋白的使用是腎移植受者腹瀉的危險(xiǎn)因素。既往研究顯示，與環(huán)孢素相比，他克莫司的免疫療效更優(yōu)，但其胃腸道副作用卻更加明顯，其中以腹瀉最常見［51］。他克莫司導(dǎo)致的腹瀉可能與其大環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)有關(guān)，該結(jié)構(gòu)可促進(jìn)胃排空和誘發(fā)胃腸道癥狀［52］。他克莫司導(dǎo)致腹瀉的作用機(jī)制尚不清楚，二者之間的因果關(guān)系仍存在較大的爭議［31，53-54］，還需進(jìn)一步明確。嗎替麥考酚酯已被證實(shí)是腎移植受者非感染性腹瀉的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［6，55］，但本研究發(fā)現(xiàn)，霉酚酸酯對腎移植受者腹瀉的影響并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與本研究納入研究所使用的免疫抑制劑各異有關(guān)，因此，該研究結(jié)果有待進(jìn)一步證實(shí)。此外，本研究結(jié)果還顯示，腎移植受者在使用類固醇或質(zhì)子泵抑制劑后腹瀉發(fā)生率并未增加，可能與藥物使用時(shí)間、劑量等有關(guān)，且考慮到這兩種藥物對其他人群引起的腹瀉作用，該研究結(jié)果還需進(jìn)一步明確。

3.4局限性

首先，本研究納入研究僅包括中文和英文文獻(xiàn)，且不同研究間人群基線特征、樣本量、研究方法和腹瀉類型存在差異，可能導(dǎo)致研究結(jié)果的偏倚。其次，既往研究發(fā)現(xiàn)，體質(zhì)指數(shù)、胃腸道病史、人類白細(xì)胞抗原不匹配、抗生素使用、霉酚酸酯、移植后住院時(shí)間等因素也會(huì)影響腎移植受者腹瀉的發(fā)生［22，24-26，28］，但由于數(shù)據(jù)類型不符或納入文獻(xiàn)的數(shù)量有限，無法對其進(jìn)行薈萃分析。再者，本研究納入的部分研究樣本量較小，且多為單中心研究，部分危險(xiǎn)因素可能很難被挖掘，建議今后開展多中心、大樣本的流行病學(xué)研究進(jìn)一步補(bǔ)充和明確腎移植受者腹瀉的危險(xiǎn)因素。

4小結(jié)

綜上所述，年齡大、女性、糖尿病腎病、短透析齡、尸體供腎、合并糖尿病、急性排斥反應(yīng)史、移植腎功能延遲恢復(fù)史、使用抗胸腺細(xì)胞球蛋白、使用他克莫司和較高的他克莫司藥物濃度是腎移植受者發(fā)生腹瀉的危險(xiǎn)因素。臨床醫(yī)護(hù)人員應(yīng)關(guān)注以上危險(xiǎn)因素，早期識(shí)別腎移植受者腹瀉的高危因素，針對性地實(shí)施干預(yù)措施，降低腎移植術(shù)后受者腹瀉的發(fā)生，提高病人生活質(zhì)量。

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（收稿日期：2023-12-18;修回日期：2024-07-27）

（本文編輯趙奕雯）