【摘要】目的探討醫(yī)療器械臨床試驗項目啟動前風(fēng)險管理策略，以提高專業(yè)科室臨床試驗?zāi)芰?。方法基于機構(gòu)規(guī)定的試驗前流程，識別項目啟動前各環(huán)節(jié)38項風(fēng)險要素，對風(fēng)險事件的影響程度和發(fā)生可能性進行評估及賦值，確定風(fēng)險等級，并制訂分級管控策略。結(jié)果針對中高風(fēng)險事件、中風(fēng)險事件、中低風(fēng)險事件實施風(fēng)險管控策略后，專業(yè)科室項目啟動前風(fēng)險評估由中風(fēng)險降為低風(fēng)險。結(jié)論通過構(gòu)建項目啟動前風(fēng)險管理體系，使試驗前各環(huán)節(jié)風(fēng)險最小化，提升了專業(yè)科室臨床試驗質(zhì)量。

【關(guān)鍵詞】醫(yī)療器械臨床試驗；風(fēng)險管理; 項目啟動前管理；試驗質(zhì)量

中圖分類號：R197.39文獻標(biāo)識碼：A

Research on Risk Management Strategy before the Start-up of Medical Device Clinical Trial Project/WANG Qian， GUO Jinmin.//Chinese Health Quality Management，2024，31（10）：91-95

AbstractObjectiveTo explore the risk management strategy before the start-up of medical device clinical trial project， so as to enhance the clinical trial ability of professional departments. MethodsBased on the pre-test process specified by the organization， 38 risk factors in all processes were identified， the influence degree and occurrence possibility of risk events were evaluated and assigned， the risk level was determined， and the hierarchical management and control strategies were formulated. ResultsAfter the implementation of risk management and control strategies for medium-high risk events， medium-risk events， and medium-low risk events， the overall risk assessment before the start-up of the professional departments project was reduced from medium risk to low risk. Conclusion Constructing the risk management system before project start-up can minimize the risk of each link before the test and improve the quality of clinical trial in professional departments.

Key wordsMedical Device Clinical Trial; Risk Management; Management before Project Start-Up; Test Quality

First-author's addressThe 960th Hospital of the PLA Joint Logistics Support Force，Jinan，Shandong，250031，China

醫(yī)療器械臨床試驗是指在符合條件的醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu)中，對擬申請注冊的醫(yī)療器械（含體外診斷試劑）在正常使用條件下的安全性和有效性進行確認(rèn)的過程［1］。在此過程中，面臨各種可預(yù)期和不可預(yù)期的風(fēng)險，如產(chǎn)品本身風(fēng)險、系統(tǒng)風(fēng)險等［2］。項目啟動是臨床試驗實施的準(zhǔn)入關(guān)，應(yīng)從人員、設(shè)備、環(huán)境、項目等各方面做好風(fēng)險防控，才能保障臨床試驗順利實施［3-4］。醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu)通常會制訂從立項至啟動的試驗前流程和制度體系，但專業(yè)科室普遍對試驗前工作重視程度不高，規(guī)范管理意識不強［5-6］，由于科室對項目啟動前缺乏有效管理，因此存在較多不確定性風(fēng)險。

風(fēng)險管理是將項目風(fēng)險減至最低的管理過程，包括對風(fēng)險的識別、分析、評估和應(yīng)變策略等［7-8］。風(fēng)險管理已廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，但醫(yī)療器械臨床試驗中專業(yè)科室對風(fēng)險的評估研究較少。某醫(yī)療機構(gòu)骨科從2010年開始承接醫(yī)療器械臨床試驗，并于2018年8月成功備案為醫(yī)療器械臨床試驗專業(yè)科室。本研究以該專業(yè)科室臨床試驗項目啟動前管理作為切入點，引入風(fēng)險管理理念，分析醫(yī)療器械臨床試驗項目啟動前管理中各環(huán)節(jié)的風(fēng)險點，制訂針對性策略，以期減少風(fēng)險事件發(fā)生，加強專業(yè)科室項目啟動前規(guī)范化管理。

1項目啟動前風(fēng)險評估

1.1 成立風(fēng)險管理小組

成立醫(yī)療器械臨床試驗風(fēng)險管理小組。由機構(gòu)辦主任擔(dān)任組長，小組成員包含機構(gòu)辦秘書、機構(gòu)辦質(zhì)控員、主要研究者、研究者（參與不少于3個項目）、專業(yè)科室質(zhì)控員、專業(yè)科室秘書（兼科室資料管理員）。風(fēng)險管理小組負(fù)責(zé)識別風(fēng)險要素，為風(fēng)險要素的影響程度和發(fā)生可能性賦分，制訂風(fēng)險管理策略，并對風(fēng)險管控效果進行評價。

1.2 識別風(fēng)險要素

該醫(yī)療機構(gòu)基于《醫(yī)療器械臨床試驗運行管理制度和流程》《醫(yī)療器械臨床試驗啟動會標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》《機構(gòu)立項審核的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》等規(guī)定的試驗前流程，參照《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》［1］、“醫(yī)療器械臨床試驗現(xiàn)場檢查要點及判定原則” ［9］，結(jié)合國家及各省局現(xiàn)場檢查問題通告［10-12］、本機構(gòu)質(zhì)控發(fā)現(xiàn)的問題等，由風(fēng)險管理小組成員系統(tǒng)梳理項目啟動前的風(fēng)險事件，識別風(fēng)險要素。

從項目啟動前的各環(huán)節(jié)遴選潛在的風(fēng)險要素，確定38項，分別為：意向洽談（3項）、方案討論（7項）、專業(yè)科室建設(shè)（5項）、項目立項（4項）、倫理審查（2項）、項目合同（5項）、協(xié)調(diào)會（4項）、啟動前確認(rèn)（4項）、啟動會（4項）。

1.3制訂風(fēng)險評估標(biāo)準(zhǔn)

采用定性分析方法，對風(fēng)險事件的影響程度和發(fā)生可能性進行評估［13］。風(fēng)險影響等級根據(jù)風(fēng)險對試驗質(zhì)量和受試者權(quán)益造成的影響程度，設(shè)定5級；風(fēng)險發(fā)生可能性也設(shè)定5級，賦值標(biāo)準(zhǔn)見表1。

利用風(fēng)險評估矩陣表對風(fēng)險的影響程度和發(fā)生可能性進行二維計算，確定各風(fēng)險要素風(fēng)險等級［14］。低風(fēng)險（分值lt;5分），屬于可承擔(dān)風(fēng)險，無需增加額外控制措施；中低風(fēng)險（5分≤分值lt;10分），對潛在風(fēng)險予以關(guān)注，必要時定期監(jiān)測；中風(fēng)險（10分≤分值lt;15分），對潛在風(fēng)險予以關(guān)注及定期監(jiān)測，必要時追加風(fēng)險防控措施；中高風(fēng)險（15分≤分值lt;20分），需制訂規(guī)避或轉(zhuǎn)移的風(fēng)險防控措施，且優(yōu)先安排實施；高風(fēng)險（分值≥20分），需立即制訂針對性風(fēng)險措施，并建立風(fēng)險發(fā)生應(yīng)急預(yù)案。

1.4確定風(fēng)險等級

根據(jù)評估標(biāo)準(zhǔn)和風(fēng)險等級劃分，對38項風(fēng)險要素進行評估，結(jié)果（表2）顯示：高風(fēng)險0項；中高風(fēng)險5項（13.16%）；中風(fēng)險7項（18.42%）；中低風(fēng)險14項（36.84%）；低風(fēng)險12項（31.58%）。經(jīng)判定，該專業(yè)科室項目啟動前風(fēng)險整體評估為中風(fēng)險。

2風(fēng)險管控策略

根據(jù)啟動前各要素的風(fēng)險等級，針對中高風(fēng)險、中風(fēng)險和中低風(fēng)險事件，制訂預(yù)防或控制措施。

2.1中高風(fēng)險事件

制訂規(guī)避或轉(zhuǎn)移的風(fēng)險措施，且優(yōu)先實施。具體如下：

2.1.1" 建立項目啟動會管理機制" " " 構(gòu)建項目啟動會從籌備到組織實施再到效果評價的全周期管理流程，主要包括會前準(zhǔn)備（明確人員分工、培訓(xùn)要素、試驗記錄內(nèi)容和器械管理等操作規(guī)程）、培訓(xùn)模式和考核機制。人員培訓(xùn)是啟動會重要內(nèi)容之一。培訓(xùn)內(nèi)容包含試驗相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程和人員崗位職責(zé)的專題培訓(xùn)，以及入排標(biāo)準(zhǔn)、源數(shù)據(jù)采集記錄、不良事件、器械缺陷的處理及報告等。除申辦者和主要研究者進行試驗方案及藥品臨床試驗管理規(guī)范內(nèi)容的培訓(xùn)外，機構(gòu)質(zhì)控員還需對研究團隊進行項目質(zhì)控要點培訓(xùn)。培訓(xùn)模式不局限于理論授課，還可采取情景模擬、答疑互動等多種形式，以提高培訓(xùn)效果。培訓(xùn)結(jié)束后，由機構(gòu)人員組織現(xiàn)場考核，評估研究團隊對培訓(xùn)要點的掌握情況，考核不通過者，持續(xù)進行培訓(xùn)，直至全員通過。

2.1.2建立試驗用器械管理與使用標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程" "針對各項目試驗用器械的流通環(huán)節(jié)，建立從接收、存儲、發(fā)放、使用、回收、維修校驗等全流程管理的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，確保試驗用器械質(zhì)量；建立試驗用器械培訓(xùn)體系，必要時采用學(xué)習(xí)曲線，確保器械規(guī)范操作，最大程度降低試驗操作風(fēng)險；建立試驗用器械質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)、不良事件監(jiān)控以及應(yīng)急預(yù)案，確保器械使用安全、有效。機構(gòu)辦建立器械標(biāo)準(zhǔn)管理要素［15］，由申辦者提供基本要求，研究者從專業(yè)角度細化，機構(gòu)辦進行完善。

2.1.3建立CRA考核準(zhǔn)入制度 CRA考核準(zhǔn)入制度設(shè)置為百分制，考核內(nèi)容包括專業(yè)知識（60分）、面談考評（30分）、既往參研項目情況（10分）?？己思案裾撸ā?0分）方能備案。無工作經(jīng)驗者即使考核通過，仍需申辦者配備資深CRA在項目初期從旁協(xié)助。

2.2中風(fēng)險事件

定期監(jiān)測潛在風(fēng)險，必要時采取風(fēng)險防范措施。將風(fēng)險主題列入本年度工作計劃。具體措施如下：

2.2.1建立協(xié)調(diào)會管理機制" " " "協(xié)調(diào)會管理內(nèi)容包括落實會前文件準(zhǔn)備、會議各方協(xié)調(diào)事項、文件的修改跟蹤和成文發(fā)布。協(xié)調(diào)會是機構(gòu)針對試驗記錄、試驗用器械管理以及財務(wù)報銷三大環(huán)節(jié)進行模擬演練以及操作標(biāo)準(zhǔn)確認(rèn)的環(huán)節(jié)，最終須通過文件發(fā)布將標(biāo)準(zhǔn)推廣至各崗位職責(zé)人員。作為試驗實施的操作部門，專業(yè)科室需配合做好協(xié)調(diào)會論證工作，從實踐性、可行性、科學(xué)性等方面提出專業(yè)意見。文件終版經(jīng)主要研究者、申辦方和機構(gòu)辦三方確認(rèn)后發(fā)布，并在啟動會上進行培訓(xùn)，確保研究人員明確相關(guān)操作和流程。

2.2.2強化專業(yè)科室建設(shè)" " " 重視研究團隊培養(yǎng)，尤其是專業(yè)秘書、研究者和研究護士骨干，通過藥品臨床試驗管理規(guī)范專題培訓(xùn)、院外參觀學(xué)習(xí)交流等，打造專業(yè)研究團隊。強化研究團隊成員對風(fēng)險的預(yù)估、評價與管控意識，嚴(yán)格落實專業(yè)內(nèi)部質(zhì)控，將風(fēng)險管理融入臨床試驗專業(yè)建設(shè)理念中。

2.2.3 建立CRC準(zhǔn)入及定期考評制度" " "由機構(gòu)辦建立CRC考核準(zhǔn)入制度、年度考評制度及定期培訓(xùn)制度，專業(yè)科室配合做好CRC管理，要求試驗開展期間CRC及時到崗，增強CRC對研究團隊及科室的歸屬感，確保臨床試驗質(zhì)量的可靠性和規(guī)范性，盡量避免CRC頻繁更換。

2.3中低風(fēng)險事件

對潛在風(fēng)險予以關(guān)注，必要時定期監(jiān)測。將風(fēng)險主題列入下一年度工作計劃。具體措施如下：

2.3.1多方參與方案討論" " "研究者作為制訂試驗方案的主體之一， 應(yīng)掌握與臨床試驗相關(guān)的法律法規(guī)和專業(yè)知識，積極參加器械臨床試驗方案設(shè)計相關(guān)培訓(xùn)，與業(yè)內(nèi)同仁進行交流討論，提高對方案科學(xué)性、可行性及倫理性的考量能力。此外，進行方案討論時，除申辦者、研究者、統(tǒng)計學(xué)專家外，還可邀請經(jīng)驗豐富的機構(gòu)辦人員共同參與，這有助于完善試驗方案細節(jié)，提升設(shè)計質(zhì)量，減少實施過程中質(zhì)量問題的發(fā)生［16］。

2.3.2啟動會前各環(huán)節(jié)確認(rèn)" " " 組織專業(yè)質(zhì)控員參加醫(yī)療器械法規(guī)、醫(yī)療器械臨床試驗現(xiàn)場檢查核查等培訓(xùn)，了解項目啟動前的法規(guī)要求、現(xiàn)場檢查常見的問題等，以提高對風(fēng)險的辨識度、敏銳度。此外，質(zhì)控員要及時進行啟動前質(zhì)控，確保項目啟動前各環(huán)節(jié)均符合法規(guī)和本機構(gòu)制度文件要求。

2.3.3完善制度文件體系" " "由主要研究者指定專人負(fù)責(zé)審核科室制度文件，根據(jù)法規(guī)要求，按標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程修訂文件，并定期更新，以滿足臨床試驗實際需求。通過組織科室內(nèi)部培訓(xùn)，加強團隊成員對相關(guān)管理制度和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的熟悉度和依從性，確保資料和儀器設(shè)備管理符合要求，也可制訂相應(yīng)的獎懲措施以提高相關(guān)人員的責(zé)任心。

2.3.4加強合同條款審核" " "機構(gòu)提供醫(yī)療器械臨床試驗合同模板，申辦方可在此基礎(chǔ)上進行擬定。經(jīng)費核算方面，需明確受試者補助的核算標(biāo)準(zhǔn)，重點審核合同約定和試驗方案的一致性，必要時可簽署補充條款。

3效果評價

風(fēng)險管控策略實施一年后，風(fēng)險管理小組進行了新一輪風(fēng)險評估。通過上述防范措施，中高風(fēng)險事件的5個風(fēng)險要素風(fēng)險等級降至中低風(fēng)險或低風(fēng)險；中風(fēng)險事件的7個風(fēng)險要素風(fēng)險等級降至中低風(fēng)險或低風(fēng)險；中低風(fēng)險事件中，14個要素中71.4%風(fēng)險程度賦值降低，50%要素的風(fēng)險程度降至低風(fēng)險。風(fēng)險要素管控效果見表3。專業(yè)科室項目啟動前風(fēng)險整體評估降為低風(fēng)險，含中低風(fēng)險14項（36.84%）、低風(fēng)險24項（63.16%），風(fēng)險管控效果明顯。

4討論

本研究聚焦醫(yī)療器械臨床試驗啟動前各環(huán)節(jié)，利用風(fēng)險管理理念對風(fēng)險要素進行識別、分析與評價，根據(jù)風(fēng)險等級制訂風(fēng)險管控策略，落實并跟蹤評估，持續(xù)優(yōu)化改進，最終形成了醫(yī)療器械項目啟動前的風(fēng)險管理體系，實現(xiàn)了項目啟動前規(guī)范化管理。風(fēng)險管理可將臨床試驗風(fēng)險事件由事后控制轉(zhuǎn)變?yōu)槭虑邦A(yù)防、事中監(jiān)管，有效保障了試驗質(zhì)量和受試者權(quán)益。程毅等［17］總結(jié)醫(yī)療器械臨床試驗全流程中存在的問題，結(jié)合實際制訂了降低風(fēng)險的具體措施，但未提供風(fēng)險評價標(biāo)準(zhǔn)。本研究對風(fēng)險進行量化評估，確定風(fēng)險等級以及風(fēng)險防范措施的優(yōu)先順序，可執(zhí)行性更強。

本研究在實施過程中發(fā)現(xiàn)，倫理審查中的風(fēng)險要素識別還不夠全面，缺少項目倫理審查要素和知情同意審查要素。例如，該機構(gòu)某專業(yè)科室承接的醫(yī)療器械臨床試驗，啟動后才發(fā)現(xiàn)知情同意書中受試者隨訪計劃和試驗方案中描述不一致；某項可能涉及特殊人群（昏迷患者）的器械臨床試驗，入組時才發(fā)現(xiàn)試驗方案未明確該類人群是否可以參加該項臨床試驗。醫(yī)療器械臨床試驗方案設(shè)計不同于藥物臨床試驗，臨床評價較多為主觀指標(biāo)，且通常無法達到雙盲狀態(tài)，方案設(shè)計比藥物臨床試驗難度大，倫理審核過程中，需在受試者知情同意的前提下，充分考慮受試者的受益風(fēng)險［2，17］。因此建議：一是風(fēng)險管理小組納入1名～2名經(jīng)驗豐富的倫理委員，重點梳理項目啟動前倫理審查相關(guān)風(fēng)險要素；二是對倫理委員加強專業(yè)審查能力培訓(xùn)。倫理委員可聯(lián)合統(tǒng)計學(xué)專家在臨床試驗啟動前期階段介入試驗方案，制訂和運行管理流程優(yōu)化過程，以提高倫理審查效率和質(zhì)量［18］。同時，倫理審查過程中，還需加強生物樣本采集利用的風(fēng)險評估和受試者隱私泄露的風(fēng)險評估，對于器械使用的風(fēng)險需要重視動物試驗、探索性預(yù)試驗和同類產(chǎn)品臨床研究結(jié)果的對比分析，對于發(fā)生的不良事件/嚴(yán)重不良事件應(yīng)重點討論；對于存在學(xué)習(xí)曲線的醫(yī)療器械，需要研究者在試驗開展前通過模擬操作或動物試驗熟悉器械操作，完成學(xué)習(xí)曲線后再進行試驗，以確保臨床試驗操作規(guī)范［19］。

本研究實施過程還發(fā)現(xiàn)，風(fēng)險評估主要圍繞試驗流程的系統(tǒng)性風(fēng)險，并沒有納入對器械自身的風(fēng)險和器械使用的風(fēng)險［19-20］。對此，需細化或增加相關(guān)風(fēng)險要素，制訂相應(yīng)的處理措施，并監(jiān)督落實；定期完善風(fēng)險管理要素評估表，持續(xù)優(yōu)化風(fēng)險管控策略。

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通信作者：

郭晉敏：中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九六〇醫(yī)院臨床藥學(xué)科副主任藥師

E-mail：gjm90h@126.com

收稿日期：2024-03-29

修回日期：2024-06-14

責(zé)任編輯：黃海鳳