摘要目的：對小劑量利妥昔單抗（RTX）治療視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。∟MOSD）發(fā)生感染的相關(guān)因素進(jìn)行分析，為預(yù)防病人感染提供依據(jù)。方法：選擇2014年1月—2022年6月就診于山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院使用小劑量RTX治療NMOSD的65例病人作為研究對象。收集病人的臨床特征及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，通過門診、電話隨訪了解病人有無感染發(fā)生，分為感染組與非感染組，對相關(guān)因素進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果：65例病人中，有20例發(fā)生感染，感染率為31%，年齡、高血壓、糖尿病、使用過免疫抑制劑、行走功能障礙、睡眠障礙及排尿障礙（P＜0.05）為感染發(fā)生的危險(xiǎn)因素。多因素Cox回歸分析顯示，睡眠障礙［HR＝6.527，95%CI（1.955，21.798），P＝0.005］、排尿障礙［HR＝19.441，95%CI（1.365，12.950），P＝0.015］是小劑量RTX治療NMOSD發(fā)生感染的危險(xiǎn)因素。結(jié)論：小劑量RTX治療NMOSD病人發(fā)生感染與睡眠障礙、排尿障礙密切相關(guān)。

關(guān)鍵詞視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病；利妥昔單抗；感染

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.17.034

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。∟MOSD）多以嚴(yán)重視神經(jīng)炎和縱向延伸的長節(jié)段橫貫性脊髓炎為臨床表現(xiàn)，好發(fā)于青壯年，女性居多，發(fā)病機(jī)制主要與水通道蛋白4抗體（AQP4-IgG）相關(guān)。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，NMOSD患病率在全球各地區(qū)為每年0.5/10萬～10.0/10萬，2020年我國發(fā)布了基于住院登記系統(tǒng)的數(shù)據(jù)，NMOSD發(fā)病率約為每年0.278/10萬［1］。利妥昔單抗（RTX）通過短期耗竭B細(xì)胞后控制疾病進(jìn)展的同時(shí)恢復(fù)殘疾狀態(tài)。在2015年國際診斷標(biāo)準(zhǔn)中，推薦RTX治療劑量為靜脈輸注375 mg/m2，每周1次，連續(xù)4周，375 mg/m2維持治療或1 000 mg兩次，1 g維持治療［2］。國內(nèi)探索的小劑量RTX治療證明可控制疾病復(fù)發(fā)及進(jìn)展［3-4］，但臨床接診過程中發(fā)現(xiàn)仍有不同類型的感染事件發(fā)生造成疾病復(fù)發(fā)、殘疾進(jìn)展，但對感染發(fā)生的危險(xiǎn)因素了解較少，未做到及時(shí)預(yù)防。本研究通過分析小劑量RTX治療NMOSD發(fā)生感染的危險(xiǎn)因素，預(yù)測感染發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，為早期預(yù)防感染提供臨床依據(jù)。

1資料與方法

1.1研究對象

選取2014年1月—2022年6月就診于山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院使用小劑量RTX治療的NMOSD病人65例作為研究對象，并分為感染組與非感染組。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2015年國際NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］；隨訪時(shí)間為病人第1次使用RTX時(shí)間至隨訪結(jié)束；使用小劑量（100 mg/10 mL）RTX 300 mg。排除標(biāo)準(zhǔn)：因各種原因停止使用RTX，改為其他免疫抑制劑者；抗髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白免疫球蛋白G抗體（MOG-IgG）相關(guān)疾?。皇гL病人。

1.2研究方法

1.2.1資料收集

采用回顧性病例對照研究方法，收集病人入院時(shí)的臨床信息，包括性別、年齡、高血壓、糖尿病、血脂異常、焦慮、抑郁、骨質(zhì)疏松、其他免疫??；發(fā)病時(shí)有無使用丙種球蛋白、發(fā)病年數(shù)、發(fā)作次數(shù)；RTX的使用時(shí)間、使用次數(shù)、總劑量；AQP4-IgG，免疫球蛋白IgA、IgG、IgM，淋巴細(xì)胞亞群、B細(xì)胞百分比、其他免疫抗體、乙肝病毒抗體、結(jié)核抗體、尿常規(guī)等實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)。

1.2.2電話或門診隨訪

了解病人是否患行走功能障礙、排尿障礙、睡眠障礙及吞咽困難，既往是否使用過其他免疫抑制劑，使用RTX之后是否出現(xiàn)過感染事件，有無新發(fā)心腦血管疾病、腫瘤等。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的定量資料以中位數(shù)或四分位間距［M（Q1，Q3）］表示，采用非參數(shù)Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。定性資料以例數(shù)或百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。Cox回歸分析進(jìn)行相關(guān)性分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1臨床特征及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

共納入65例病人，其中，男8例（12%），女57例（88%）；年齡17～76（45.63±16.5）歲；AQP4-IgG陽性34例（52%）；感染組20例，非感染組45例。隨訪時(shí)間為2個(gè)月至8年（中位時(shí)間為2年），發(fā)病年時(shí)間為0～40年，中位時(shí)間為7年。感染距最后1次輸注RTX為0～16個(gè)月，0～5個(gè)月出現(xiàn)感染的病人12例（60%）。感染類型：泌尿道感染8例（40%），呼吸道感染4例（20%），骨髓炎1例（5%），梨狀肌膿腫1例（5%），不明原因發(fā)熱4例（20%），死亡（感染致多器官衰竭）2例（10%）。感染組與非感染組年齡、高血壓、行走障礙、排尿障礙、睡眠障礙及使用免疫抑制劑比例比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表1。

2.2發(fā)生感染的多因素Cox回歸分析

以是否發(fā)生感染為因變量，以年齡、糖尿病、高血壓、行走障礙、排尿障礙、睡眠障礙及使用免疫抑等為自變量進(jìn)行Cox回歸分析，結(jié)果顯示，睡眠障礙、排尿障礙為NMOSD病人使用小劑量RTX發(fā)生感染的危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。詳見表2。睡眠障礙及排尿障礙發(fā)生感染的生存分析見圖1、圖2。

2.3AQP4抗體與睡眠障礙的關(guān)系

將65例病人分為AQP4抗體陰性組（31例），AQP4抗體陽性組（34例），AQP4抗體陰性組睡眠障礙4例，AQP4抗體陽性組睡眠障礙8例，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝0.613，P＞0.05）。

3討論

NMOSD是一種以高復(fù)發(fā)、高致殘率為特征的脫髓鞘疾病。RTX可降低疾病的復(fù)發(fā)率，改善疾病狀態(tài)［1］。小劑量RTX的治療效果明顯［3］，本研究隨訪過程中發(fā)現(xiàn)隨著劑量的顯著減少感染事件仍有發(fā)生，這表明使用小劑量RTX治療NMOSD感染風(fēng)險(xiǎn)仍不容怱視，部分病人甚至因感染造成疾病復(fù)發(fā)，嚴(yán)重影響病人生活質(zhì)量。

排尿障礙是自主神經(jīng)系統(tǒng)病變的常見癥狀之一，脊髓炎病人由于控制膀胱功能的脊髓損傷，導(dǎo)致括約肌、逼尿肌失去控制，從而使膀胱功能紊亂，破壞局部防御屏障，病原體容易黏附于尿道黏膜上皮細(xì)胞，導(dǎo)致細(xì)菌不易被清除［5］，病人常出現(xiàn)尿路感染、積水、結(jié)石等并發(fā)癥［6］，增加尿路感染風(fēng)險(xiǎn)。本研究中共有23例病人存在排尿障礙，感染組13例，大部分病人表現(xiàn)為尿失禁，尿頻、尿急，排尿障礙1例，需長期留置導(dǎo)尿管，膀胱癌造瘺術(shù)后1例，且15例（23%）病人的尿液細(xì)菌培養(yǎng)＞500個(gè)/μL。感染組病人排尿障礙比例高于非感染組，有排尿障礙的病人比無排尿困難病人感染風(fēng)險(xiǎn)增加約2.607倍，對于排尿障礙病人需保護(hù)上尿路或腎功能，恢復(fù)下尿路功能，減少泌尿系感染，改善預(yù)后。

睡眠影響免疫系統(tǒng)的淋巴細(xì)胞、自然殺傷（NK）細(xì)胞、免疫球蛋白、細(xì)胞因子等，睡眠剝奪或失眠引起交感神經(jīng)活動(dòng)增加時(shí)，NK細(xì)胞的數(shù)目和活性及白細(xì)胞的吞噬能力均會(huì)降低，從而導(dǎo)致抗感染和免疫調(diào)節(jié)作用下降［7-8］，如睡眠和晝夜節(jié)律紊亂會(huì)增加呼吸道病毒感染的風(fēng)險(xiǎn)［9］。約70%的NMOSD病人可歸至睡眠質(zhì)量差［10］，并認(rèn)為睡眠質(zhì)量差可能與神經(jīng)睡眠回路的原發(fā)性破壞、其他神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的繼發(fā)性影響及精神因素相關(guān)。Song等［11］比較NMOSD病人和健康對照組之間的睡眠狀況，結(jié)果顯示NMOSD病人的睡眠結(jié)構(gòu)明顯受損，同時(shí)83%的呼吸暫停低通氣指數(shù)異常的NMOSD病人沒有幕下?lián)p害，可能與NMOSD相關(guān)脊髓炎的脊髓損傷引起的呼吸肌不完全活動(dòng)有關(guān)。本研究中共有12例病人存在睡眠障礙，感染組8例，部分病人需口服睡眠藥物。通過分析發(fā)現(xiàn)，AQP4抗體陰性組睡眠障礙4例，AQP4抗體陽性組8例，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝0.613，P＞0.05），這與Song等［11］研究結(jié)果一致。Mcmakin等［12］提出在焦慮障礙早期，如果沒有較好地解決睡眠問題，焦慮癥狀很難達(dá)到臨床緩解。本研究中有4例病人明確診斷為焦慮抑郁，感染組3例，焦慮抑郁狀態(tài)可能是病人發(fā)生感染的潛在因素。感染組伴睡眠障礙病人數(shù)高于非感染組，有睡眠障礙病人比無睡眠障礙病人感染風(fēng)險(xiǎn)增加約3.765倍。更好地理解睡眠紊亂發(fā)生機(jī)制對于開發(fā)有效的治療NMOSD相關(guān)睡眠障礙的方法及藥物具有重要意義，在臨床實(shí)踐中應(yīng)關(guān)注睡眠問題、及時(shí)解決。

本研究中老年人偏多，但發(fā)病年齡并非感染發(fā)生的危險(xiǎn)因素。在感染組病例中，有2例死亡，均為73歲老年女性病人，病程大于10年，發(fā)作6次，接受免疫抑制劑治療較晚，在接受RTX治療前均接受嗎替麥考酚治療，同時(shí)患有多種基礎(chǔ)疾病，死亡原因?yàn)镹MOSD的并發(fā)癥感染伴疾病復(fù)發(fā)，所以建議在疾病發(fā)作、復(fù)發(fā)之前使用藥物預(yù)防復(fù)發(fā)［13］。Memon等［14］提出年齡和殘疾是防止治療后的輕微感染演變?yōu)槿娓腥净蛑卮蟛l(fā)癥的影響因素。AQP4-IgG陽性者34例，血清AQP4-IgG陽性和陰性在感染中沒有差別，證明血清狀態(tài)不是病人發(fā)生感染的相關(guān)因素。一項(xiàng)前瞻性研究描述了在超過24個(gè)月的長期隨訪中，與AQP4-IgG血清狀態(tài)無關(guān)［15］。肝炎抗體陽性13例，其中乙肝核心抗體陽性者6例，隨訪過程所有病人均無乙型肝炎復(fù)發(fā)，仍建議臨床醫(yī)生在病人接受治療前完善乙肝抗體及乙肝病毒脫氧核糖核苷酸（HBV-DNA）監(jiān)測。隨訪病人中無結(jié)核、皰疹等復(fù)發(fā)，無肝、腎功能不全、惡性腫瘤或進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦?。≒ML）等特殊不良事件。

有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)劑量RTX治療NMOSD發(fā)生感染相關(guān)的因素分析，一些研究［16-19］提出發(fā)病年齡大于40歲、伴有其他自身免疫性疾病、免疫抑制持續(xù)時(shí)間48個(gè)月、排尿障礙、服藥間隔是發(fā)生機(jī)會(huì)性、非典型性和嚴(yán)重感染的危險(xiǎn)因素。除排尿功能障礙外，其余結(jié)果與本研究差別較大，這說明小劑量RTX發(fā)生感染的可控因素明顯減少，對于感染事件發(fā)生的預(yù)測也更加精準(zhǔn)、方便，對比標(biāo)準(zhǔn)劑量，小劑量RTX更應(yīng)該成為病人預(yù)防復(fù)發(fā)的首選。未發(fā)現(xiàn)治療時(shí)間與不良反應(yīng)事件的相關(guān)性，這與Memon等［14］研究結(jié)果一致。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示，排尿障礙、睡眠障礙為小劑量RTX治療NMOSD病人發(fā)生感染的危險(xiǎn)因素，65例病人中感染率為31%，除外2名死亡，其余病人均在抗感染治療后明顯好轉(zhuǎn)，少部分病人伴疾病復(fù)發(fā)。提醒醫(yī)生在臨床治療及隨訪過程中需及時(shí)對病人的睡眠質(zhì)量、排尿困難等對癥處理，降低感染風(fēng)險(xiǎn)。但本研究為單中心研究回顧性研究，未與使用其他免疫抑制劑的NMOSD做對比，未來需進(jìn)一步研究。

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（收稿日期：2023-02-21）

（本文編輯鄒麗）