【摘要】動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）已成為全球公共衛(wèi)生面臨的最大威脅之一，也是導(dǎo)致死亡的主要原因。低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）是動脈粥樣硬化疾病一級和二級預(yù)防的主要目標。然而將LDL-C控制到推薦濃度，仍存在顯著的殘余心血管風(fēng)險。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，殘余膽固醇（RC）的水平與殘余心血管風(fēng)險密切相關(guān)。RC在ASCVD中的作用機制尚不明確，現(xiàn)重點介紹目前研究發(fā)現(xiàn)的RC作用機制，這些機制主要包括激活炎癥、參與氧化應(yīng)激、促進易損斑塊形成、加速血栓形成和引起胰島素抵抗等。此外，還討論了未來可能用于控制RC的藥物。

【關(guān)鍵詞】動脈粥樣硬化；心血管疾病；殘余膽固醇；作用機制；藥物治療

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.08.000

Action Mechanism of"Remnant Cholesterol and Atherosclerotic Cardiovascular Disease

DU Xiaoliang，XU Jing，LI Fandan，YANG Hao，LYU"Zhan

（Department of Cardiology，Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College，Nanchong 637000，Sichuan，China）

【Abstract】Atherosclerotic cardiovascular disease（ASCVD） has"become one of the greatest threats to global public health and the leading cause of death.，Lowering low-density lipoprotein cholesterol （LDL-C） is the vital target for primary and secondary prevention of atherosclerotic diseases.Nevertheless，patients with"recommended concentrations in LDL-C still have a considerable residual risk of cardiovascular adverse events。Accumulating studies suggests that levels of remnant cholesterol（RC）were associated with residual risk of cardiovascular.The mechanisms underlying the effects of RC on ASCVD remain unclear."This article highlights the mechanisms of action of RC"that have been identified in current studies，which include activation of inflammation，involvement in oxidative stress，promotion of vulnerable plaque formation，acceleration of thrombosis，and insulin resistance. In addition，potential future drugs for RC"control are discussed.

【Keywords】Atherosclerosis；Cardiovascular disease；Remnant cholesterol；Action Mechanism"；Drug treatment

在過去的幾十年里，動脈粥樣硬化性心血管疾?。╝therosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）已經(jīng)成為一種慢性流行病。盡管在預(yù)防和治療ASCVD方面取得了重大進展，但它仍然是世界范圍內(nèi)的主要死亡原因^[1]。血脂異常，尤其是低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平升高，已被廣泛認為是ASCVD的重要預(yù)測因子。然而，即使LDL-C為推薦濃度（LDL-Clt;1.8"mmol/L），患者仍然有相當大的心血管不良事件殘留風(fēng)險。近年來，越來越多的證據(jù)表明，富含甘油三酯的脂蛋白（triglyceride-rich lipoproteins，TGRL）可能會導(dǎo)致這種殘留風(fēng)險，由于甘油三酯可以很容易地被機體的大多數(shù)細胞代謝，其膽固醇成分可能是導(dǎo)致動脈粥樣硬化的罪魁禍首，即殘余膽固醇（remnant cholesterol，RC）。并且隨著肥胖、糖尿病以及代謝綜合征發(fā)病率越來越高，RC作為ASCVD風(fēng)險的生物標志物也獲得越來越多的認可。因此，明確RC對ASCVD的作用機制并控制RC的水平對ASCVD的管理具有重要的臨床意義。

1 "RC的定義及檢測方法

“RC”最初是由Nordestgaard等^[2]于2007年提出的一個術(shù)語，用于描述所有TGRL的膽固醇含量，包括空腹狀態(tài)下的中間密度脂蛋白和極低密度脂蛋白（very low-density lipoprotein，VLDL），非空腹時還包括乳糜微粒（chylomicron，CM）殘留顆粒^[3]，具體產(chǎn)生途徑見圖1?？崭箷r，由肝臟合成的VLDL在脂蛋白脂肪酶的作用下被分解為游離脂肪酸、VLDL殘粒和IDL，其中IDL可進一步被肝脂肪酶分解成膽固醇含量更高的低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）。非空腹狀態(tài)時，食物中的脂肪在小腸分解為脂肪酸，并在小腸上皮細胞內(nèi)與載脂蛋白結(jié)合形成CM，在肝脂肪酶的作用下被分解成游離脂肪酸和富含膽固醇的CM殘粒。較大的CM不能自由通過血管內(nèi)皮細胞，而體積更小的脂蛋白（包括IDL-C、VLDL-C和LDL-C等）則可自由通過。

RC的檢測方法主要分為兩種：一種是根據(jù)RC的定義來計算，即RC=TC－（HDL-C）－（LDL-C），其中TC代表總膽固醇，HDL-C代表高密度脂蛋白膽固醇^[3]。該方法可直接根據(jù)標準血脂譜計算獲得，是目前檢測RC的主要方法。但需注意的是公式中的LDL-C獲取方式各有不同，如Friedewald方程^[4]、Martin/Hopkins方程、Sampson公式^[5]和直接測定LDL-C。另一種是直接測定RC包括核磁共振波譜法、超速離心法和免疫分離法等，但由于費用高和檢測復(fù)雜并未在臨床廣泛應(yīng)用。已有研究^[6]表明，與計算法相比，直接測定RC可發(fā)現(xiàn)5%被計算法認為是一般風(fēng)險，而實際為心肌梗死高風(fēng)險的人群。但正如前文所述，由于脂蛋白組成、大小和密度的異質(zhì)性以及它們的快速代謝，目前想要準確檢測RC是非常困難的。

2 "空腹與非空腹RC

血脂譜的測定通常是在禁食狀態(tài)下進行的，故在過去數(shù)年中，測量RC是否需要禁食一直存在爭論。與空腹狀態(tài)相比，非空腹狀態(tài)下還存在腸道來源的CM殘留顆粒。到目前為止，許多實驗^[7-8]顯示非空腹RC水平可以預(yù)測ASCVD發(fā)生的風(fēng)險，且其預(yù)測能力優(yōu)于LDL-C。例如，對來自ARIC、MESA和CARDIA的17"532例無ASCVD的個體進行18.7年的隨訪^[7]表明，在調(diào)整了LDL-C和載脂蛋白B等多變量后，RC的對數(shù)與ASCVD風(fēng)險顯著相關(guān)，其風(fēng)險比中位數(shù)為1.65。與空腹血脂譜相比，非空腹血脂譜的獲得無疑是更方便的，因為它可以讓患者在一天中的任何時間去醫(yī)院抽血，可增加降脂治療和監(jiān)測的依從性。并且非空腹狀態(tài)下受試者體內(nèi)RC的水平較空腹時僅升高0.2 mmol/L^[9]。

近年來，多個隊列研究^[10-11] 也表明空腹RC與ASCVD密切相關(guān)。一項來自ACCORD的前瞻性研究^[10]顯示，在調(diào)整傳統(tǒng)心血管危險因素后，空腹RC每增加1個標準差，不良心血管事件風(fēng)險增加約7%。除此之外，Casta?er等^[11]分析了心血管病高危群體PREDIMED隊列的血脂水平和不良心血管事件之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)無論LDL-C水平是否為≤2.59 mmol/L的目標值與濃度較低的受試者相比，RC≥0.78 mmol/L的受試者發(fā)生不良心血管事件的風(fēng)險更高。

綜上所述，盡管RC的定義以及檢測方法出現(xiàn)了一些細微差異，但無論是采用計算法還是直接測定法，RC都與ASCVD的發(fā)展密切相關(guān)。

3 nbsp;RC在ASCVD發(fā)病中的作用機制

許多學(xué)者也認為全身和局部炎癥在心血管疾病的發(fā)生發(fā)展中起著核心作用^[12-13]。但目前降脂治療的首要干預(yù)靶點LDL-C和低度炎癥之間卻不存在因果關(guān)系^[14]，且目前很多患者LDL-C控制已達最佳水平，但仍存在較高的殘余心血管風(fēng)險，RC或與炎癥和殘余風(fēng)險的發(fā)生相關(guān)聯(lián)。研究^[7]表明RC每升高1"mmol/L所增加的冠心病風(fēng)險高于LDL-C，并且RC的膽固醇/載脂蛋白B比值高于LDL-C，這意味著每個粒子的RC具有更大的致動脈粥樣硬化性。而一項孟德爾實驗^[14]也證明了RC與炎癥之間的因果關(guān)系。除此之外，RC還可通過參與氧化應(yīng)激、加速血栓形成和引起胰島素抵抗等機制促進ASCVD的發(fā)展（見圖2），其各種機制間并不是獨立的，而是相互交聯(lián)。

3.1 "RC與炎癥

動脈粥樣硬化始于內(nèi)膜的損傷和炎癥，RC以激活炎癥反應(yīng)的方式參與ASCVD^[14]。與LDL相比，尺寸更大和攜帶更多膽固醇的RC會優(yōu)先被血管內(nèi)膜保留。當甘油三酯進入動脈內(nèi)膜時，可能會被脂蛋白脂肪酶降解，并釋放出游離脂肪酸（free fatty acids，F(xiàn)FA）^[15]，高濃度的FFA可以導(dǎo)致核因子κB（nuclear factor κB，NF-κB）活性增強而使循環(huán)中單核細胞的p65表達上調(diào)，并且FFA還可通過PI3K/Akt和MAPK信號通路誘導(dǎo)白細胞介素（interleukin"，IL）-6和腫瘤壞死因子-α（tumor"necrosis factor-α，TNF-α）的產(chǎn)生。此外，VLDL顆?？赏ㄟ^激活ERK1/2、MAPK激酶1/2和轉(zhuǎn)錄因子AP-1，進一步提高巨噬細胞中TNF-α的表達。RC通過激活THP-1細胞中的caspase-1和NF-κB來刺激IL的表達。RC在血管壁中積聚時，通過調(diào)節(jié)氧化LDL受體和NF-κB依賴性核轉(zhuǎn)錄的凝集素樣受體來誘導(dǎo)TNF-α的表達。同時殘余物在泡沫細胞形成過程中，TRL可通過VLDL受體、載脂蛋白B48受體或LDL受體相關(guān)蛋白直接被巨噬細胞吞噬，而無需氧化修飾，這將加速巨噬細胞向泡沫細胞轉(zhuǎn)變，而且殘余物流出的速度與其進入速度相比非常慢，泡沫細胞形成的機會增加。泡沫細胞會分泌大量炎性因子，如TNF-α和IL-6等，這些細胞因子水平的升高有助于炎癥反應(yīng)，通過上調(diào)細胞黏附分子，使白細胞向內(nèi)皮遷移，最終導(dǎo)致動脈壁炎癥和細胞免疫反應(yīng)。一項涉及60"608例個體的哥本哈根人群研究^[14]發(fā)現(xiàn)，非空腹RC與炎癥和缺血性心肌病存在因果關(guān)系，即使在調(diào)整ASCVD的常見危險因素后，RC每升高1"mmol/L，人體血清中C反應(yīng)蛋白水平依舊升高約36%。而后Saeed等^[16]的研究也證明，RC水平偏高的人群更可能具有較高的超敏C反應(yīng)蛋白和較多的白細胞。

3.2 "RC與氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激被認為是ASCVD發(fā)生和發(fā)展的主要過程之一。在生理條件下，活性氧（reactive"oxygen"species，ROS）產(chǎn)生和清除之間的平衡受到嚴格控制。正如前文所述，TGRL降解過程中釋放的FFA組分中含有大量含氧脂質(zhì)，可激活內(nèi)皮細胞NADPH氧化酶和細胞色素P450而介導(dǎo)ROS的產(chǎn)生^[17]，RC還可刺激脂筏聚集，從而為NADPH氧化酶提供平臺并增加酶活性。RC通過增加TNF-α和IL-1β的分泌來誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞凋亡，而衰老細胞可通過增加過氧亞硝酸鹽來使活性氧增加。腎上腺細胞中醛固酮的表達和分泌是由VLDL誘導(dǎo)的^[18]，控制醛固酮生物合成的2個關(guān)鍵蛋白是類固醇生成急性調(diào)節(jié)蛋白和醛固酮合成酶（由CYP11B2基因所調(diào)控），前者參與將膽固醇轉(zhuǎn)運至線粒體內(nèi)膜啟動類固醇激素合成，后者將脫氧皮質(zhì)酮轉(zhuǎn)化為醛固酮。而VLDL通過鈣信號通路來刺激CYP11B2基因的表達，并刺激類固醇生成急性調(diào)節(jié)蛋白和轉(zhuǎn)錄因子的表達，當血管緊張素Ⅱ與其受體相結(jié)合時，活化膜結(jié)合的NADPH氧化酶，催化超氧陰離子的生成，導(dǎo)致超氧化物和過氧化氫的產(chǎn)生，進而導(dǎo)致ROS增加。動脈粥樣硬化進展過程中，氧化應(yīng)激和炎癥相互促進形成惡性循環(huán)^[19]：氧化應(yīng)激激活轉(zhuǎn)錄因子，改變炎性細胞因子、可溶性介質(zhì)和趨化因子；炎癥細胞分泌的細胞因子和趨化因子將炎癥細胞聚集到炎癥部位，導(dǎo)致ROS產(chǎn)物增加，加劇這種不良循環(huán)。一氧化氮可激活可溶性鳥苷酸環(huán)化酶，促使環(huán)磷酸鳥苷生成，發(fā)揮舒血管作用，而活性氧能通過破壞此信號通路來介導(dǎo)內(nèi)皮功能障礙和血管異常，還能通過導(dǎo)致DNA氧化和影響纖維帽穩(wěn)定等方式來促進ASCVD的發(fā)生和發(fā)展。

3.3 "RC與易損斑塊

動脈粥樣斑塊可分為穩(wěn)定斑塊和易損斑塊。易損斑塊主要表現(xiàn)為脂質(zhì)積累、血管平滑肌細胞減少和巨噬細胞積累。在宏觀水平上，其典型特征包括鈣化、纖維帽變薄和斑塊破裂等^[20]RC通過激活凝集素樣氧化的低密度脂蛋白受體-1來刺激超氧化物和細胞因子的形成，從而導(dǎo)致DNA片段化，誘導(dǎo)血管平滑肌細胞衰老，衰老的平滑肌細胞表現(xiàn)出較差的增殖能力和容易鈣化，這意味著形成動脈粥樣硬化纖維帽的功能受損，斑塊的脆弱性增加。維帽的穩(wěn)定性還取決于膠原纖維交聯(lián)氧化，而膠原纖維交聯(lián)受內(nèi)皮細胞表達的賴氨酰氧化酶的調(diào)節(jié)。賴氨酰氧化酶含量與斑塊穩(wěn)定性和斑塊內(nèi)的愈合過程有關(guān)。炎癥介質(zhì)（如巨噬細胞衍生的細胞因子）誘導(dǎo)的內(nèi)皮功能障礙降低了賴氨酰氧化酶活性，導(dǎo)致膠原交聯(lián)異常。這個過程削弱了纖維帽。與LDL類似的是，富含膽固醇的RC在內(nèi)皮環(huán)境中的變性可能會產(chǎn)生膽固醇微結(jié)構(gòu)域，這有利于膽固醇結(jié)晶的形成，促進纖維帽的形成。與無膽固醇結(jié)晶的斑塊相比，有膽固醇結(jié)晶的斑塊更常出現(xiàn)薄纖維帽。組織病理學(xué)證據(jù)證明，薄纖維帽與斑塊破裂的風(fēng)險相關(guān)^[21]。Aneni等^[22]的實驗證明了以TGRL升高為主的脂蛋白譜與冠狀動脈鈣化風(fēng)險增加相關(guān)。而最近對CARDIA和MESA研究^[23]中6"544例無ASCVD個體的隨訪研究更是進一步證明，RC水平每增加0.026 mmol/L，冠狀動脈鈣化風(fēng)險增加1.3%。

3.4 "RC與血栓形成

ASCVD中的大多數(shù)急性事件都是由血栓形成引起的。RC可通過增加ROS的產(chǎn)生及增加促凋亡因子來誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞凋亡，從而導(dǎo)致血管內(nèi)皮受損，引起血小板黏附、聚集和活化。RC的重要組成部分VLDL可以直接激活血小板，使其釋放大量血管活性物質(zhì)，如內(nèi)皮細胞微粒、二磷酸腺苷等，這些活性物質(zhì)會增強對血小板的刺激，讓血小板被吸引到受損的壁上，并且導(dǎo)致血液處于高凝狀態(tài)，從而促進血栓的形成。血小板大量活化時，外周血中血小板數(shù)量減少，刺激骨髓代償性增生，外周血中出現(xiàn)大量新生血小板。而膽固醇帶有正電荷，可以中和血小板表面所帶負電荷，因此，膽固醇含量越高，血小板負電荷越少，其聚集性越強，血液黏稠度越高，越易導(dǎo)致血栓形成^[24]。RC不僅可以上調(diào)纖溶酶原激活物抑制劑-1來增強血小板聚集，還可以放大凝血級聯(lián)反應(yīng)來促進凝血酶生成，而凝血酶可以激活纖溶抑制劑，減慢纖維蛋白的溶解^[25]。一項涉及7"035例參與者的回顧性隊列研究在6年的隨訪期間^[26]發(fā)現(xiàn)：高RC增加了既往無卒中和心肌梗死的中國人群首次卒中的風(fēng)險，在調(diào)整多個相關(guān)變量后，高RC與卒中風(fēng)險的優(yōu)勢比值為1.74。

3.5 "RC與胰島素抵抗

除糖尿病外，胰島素抵抗也是肥胖、高血壓、血脂異常以及其他代謝綜合征的重要標志。而這些均是ASCVD的常見危險因素。CM的產(chǎn)生增加和清除率降低是胰島素抵抗的重要特征之一。甘油三酯蓄積會使脂肪細胞增大，增加TNF-α的分泌，進而刺激肝細胞中的中性鞘磷脂酶，導(dǎo)致神經(jīng)酰胺濃度增加^[27]，神經(jīng)酰胺通過時間依賴性方式靶向抑制兩個重要參與者絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶和胰島素受體底物（insulin receptor substrate，IRS）-1來抑制肌肉細胞中的胰島素信號通路。神經(jīng)酰胺可快速激活蛋白磷酸酶2A或蛋白激酶C以滅活絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。從長遠來看，神經(jīng)酰胺誘導(dǎo)PKR/JNK和Prep1-p160軸靶向抑制IRS-1^[28]。而且這些細胞因子（如TNF-α、IL-1β等）可以作為趨化信號，通過旁分泌作用對周圍組織造成巨噬細胞浸潤增加、脂肪細胞功能障礙和全身胰島素抵抗。胰島素抵抗和炎癥也可以相互放大。血漿FFA濃度升高會促進細胞內(nèi)甘油二酯水平升高，造成骨骼肌和肝臟中蛋白激酶C激活。這些過程反過來又會減少IRS-1/IRS-2酪氨酸磷酸化、PI3K激活和下游胰島素信號傳導(dǎo)，誘導(dǎo)肌肉和肝臟發(fā)生胰島素抵抗^[29]。ROS水平升高可以通過IRS-1/PI3K信號通路，從而加重胰島素抵抗。

4 "RC的治療

盡管目前LDL-C仍然是導(dǎo)致動脈粥樣硬化疾病的主要原因，也是血脂管理的主要目標，但控制血脂成分的意識正在逐漸增強。合理的生活方式可有效降低RC水平，包括控制體重、限制酒精攝入和減少飽和脂肪酸攝入等。目前主要通過降低甘油三酯來降低RC，其藥物主要集中在他汀類、貝特類和前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9抑制劑等。

他汀類藥物可有效降低RC，且RC每下降1個標準差，不良心血管事件的風(fēng)險下降7%^[30]。對于貝特類藥物，Tsunoda等^[31]的研究表明，與安慰劑相比，使用非諾貝特后，甘油三酯和RC水平顯著降低。但是最近的一項多國、隨機、雙盲的對照試驗^[32]表明，在患有2型糖尿病、輕中度高甘油三酯血癥、低的高密度脂蛋白膽固醇和低的LDL-C水平的患者中，接受培馬貝特治療并不會降低心血管事件發(fā)生率。前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9抑制劑阿利西尤單抗可降低多種動脈粥樣硬化脂蛋白組分的膽固醇，與安慰劑組相比，阿利西尤單抗可降低24%～44%的RC^[33]。然而，在這些降低RC水平的潛在治療方案應(yīng)用于臨床之前，它們需要被證明是有效的，且沒有任何嚴重的副作用。

5 "總結(jié)

血脂代謝異常是ASCVD的主要危險因素，即使將血壓、體重指數(shù)、LDL-C和載脂蛋白B等ASCVD的危險因素控制，仍存在殘余心血管風(fēng)險。目前所做出的研究和試驗均強有力地證明，RC是ASCVD的獨立危險因素，是導(dǎo)致殘余心血管事件的元兇。它可以通過促進血管炎癥和加速氧化應(yīng)激等方式，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細胞的損傷，促進ASCVD的發(fā)生發(fā)展?？紤]到高密度脂蛋白膽固醇強化治療的失敗，當LDL-C控制在推薦水平時，RC被認為是ASCVD高危人群的優(yōu)先治療靶點，甚至未來也許RC將成為主要的降脂目標。由于目前對RC的定義及標準化檢測尚存爭議，許多實驗是針對RC的某個成分，例如CM殘粒、VLDL等，因此，未來仍需要更多的研究來進一步探索RC在ASCVD中的具體作用機制和治療方案，以最終確定其能否成為降低ASCVD的新途徑。

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收稿日期：2024-04-29