【摘要】目的 探討運(yùn)動(dòng)對(duì)心肌梗死（MI）誘發(fā)大鼠心室重塑的影響及相關(guān)機(jī)制。方法 對(duì)成年雄性Sprague-Dawley大鼠進(jìn)行冠狀動(dòng)脈左前降支結(jié)扎，建立MI模型。大鼠被分為三組：對(duì)照組（sham組）、MI-久坐組（MI-Sed組）和MI-運(yùn)動(dòng)組（MI-Ex組）。MI-Ex組大鼠在MI建模手術(shù)后1周開(kāi)始運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練，為期4周，每周運(yùn)動(dòng)6 d。運(yùn)動(dòng)干預(yù)結(jié)束后，對(duì)各組大鼠進(jìn)行研究。超聲心動(dòng)圖用于評(píng)估心臟結(jié)構(gòu)和功能。組織學(xué)分析用于評(píng)估心肌纖維化和肥厚等病理變化。用Western blotting評(píng)估核苷酸結(jié)合結(jié)構(gòu)域富含亮氨酸重復(fù)序列和含熱蛋白結(jié)構(gòu)域受體3（NLRP3）相關(guān)炎癥因子水平。結(jié)果 MI大鼠表現(xiàn)出心臟結(jié)構(gòu)和功能異常、心臟肥大和心肌間質(zhì)纖維化，并伴有較高的NLRP3炎癥小體表達(dá)。運(yùn)動(dòng)4周后，隨著NLRP3炎癥小體被抑制，MI大鼠的心臟功能得到改善，心肌肥厚和心肌間質(zhì)纖維化減輕。結(jié)論 NLRP3炎癥小體在MI誘導(dǎo)的心室重塑模型中被激活。運(yùn)動(dòng)可改善心臟功能，其機(jī)制與NLRP3炎癥小體活化的減弱有關(guān)。

【關(guān)鍵詞】心肌梗死；炎癥；運(yùn)動(dòng)

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.08.018

Exercise Modulates Inflammation to Improve Ventricular RemodelingAfter Myocardial Infarction

ZHANG Shiqin，LIU Ziqi，LI Bin，HE Yiyu，JIANG Xuejun

（Department of Cardiology，Renmin Hospital of Wuhan University，Cardiovascular Research Institute，Wuhan University，Hubei Key Laboratory of Cardiology，Wuhan 430060，Hubei，China）

【Abstract】Objective To explore effects of exercise on myocardial infarction（MI）-induced ventricular remodeling and the related mechanisms in rats.Methods Adult male Sprague-Dawley rats underwent the left anterior descending coronary artery ligation to generate MI model.The rats were divided into three groups： sham group，MI-sedentariness（MI-Sed） group，MI-exercise（MI-Ex） group.Rats in the MI-Ex group started exercise training 1 week after the MI surgery and lasted for a period of 4 weeks，with 6 days of exercise per week.Rats in all groups were studied at the end of the exercise intervention.Echocardiography was used to evaluate cardiac structure and function.Histological analysis was used to assess pathological changes such as myocardial fibrosis and hypertrophy.Western blotting was used to evaluate nucleotide-binding domain leucine-rich repeat and pyrin domain-containing receptor 3 （NLRP3） inflammasome.Results MI rats exhibited abnormal cardiac structure and function，cardiac hypertrophy，and myocardial interstitial fibrosis，accompanied by higher NLRP3 inflammasome expression.4 weeks after exercise，cardiac function was improved in MI rats，cardiac hypertrophy and myocardial interstitial fibrosis was attenuated，with NLRP3 inflammasome inhibition.Conclusion NLRP3 inflammasome was activated in MI-induced ventricular remodeling model.Exercise improved cardiac function，the mechanisms accompanied by attenuation NLRP3 inflammasome activation.

【Keywords】Myocardial infarction；Inflammation；Exercise

心肌梗死（myocardial infarction，MI）會(huì)引起心臟的結(jié)構(gòu)和功能變化，導(dǎo)致心室重塑^［1］。炎癥反應(yīng)在其中發(fā)揮了重要作用。MI后，免疫細(xì)胞浸潤(rùn)梗死區(qū)并釋放炎癥因子，生成肉芽組織和新的血管促進(jìn)梗死區(qū)愈合，形成的瘢痕使室壁變薄，同時(shí)成纖維化細(xì)胞分化為肌成纖維細(xì)胞代償提供能量，然而心臟的病理性肥厚和反應(yīng)性纖維化最終導(dǎo)致室性心律失常和心功能不全^［2-3］。在過(guò)去的幾十年里，大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究^［4］表明，抗炎療法可以改善MI的心室重塑以及MI預(yù)后。

核苷酸結(jié)合結(jié)構(gòu)域富含亮氨酸重復(fù)序列和含熱蛋白結(jié)構(gòu)域受體3（nucleotide-binding domain leucine-rich repeat and pyrin domain-containing receptor 3，NLRP3）炎癥小體是由NLRP3、含有CARD的凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白質(zhì)（apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD，ASC）和胱天蛋白酶原（procaspase）-1組成的多蛋白復(fù)合物，是先天免疫系統(tǒng)的重要組成部分之一^［5］。心肌缺血發(fā)生時(shí)，NLRP3炎癥小體被激活參與心肌的凋亡過(guò)程^［6］，抑制NLRP3的表達(dá)可有效減輕心肌缺血引起的心室重塑^［7］。研究^［8］表明，在小鼠MI模型中，抑制NLRP3炎癥小體可緩解MI后的早期炎癥反應(yīng)，減輕纖維化并改善心臟功能。

大量證據(jù)^［9-11］表明，適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可緩解MI后的心室重塑，有利于MI后的心臟功能恢復(fù)，從而降低死亡率，提高M(jìn)I患者的臨床凈獲益。因此，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練被廣泛推薦為MI的治療策略。然而，由于運(yùn)動(dòng)發(fā)揮治療作用的機(jī)制十分復(fù)雜，仍有待全面闡明。現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)與降低白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6和C反應(yīng)蛋白水平^［12］、升高脂聯(lián)素和減少促炎細(xì)胞因子^［13］有關(guān)。目前有關(guān)運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)NLRP3炎癥小體的研究多是糖尿病、肥胖癥等代謝性疾病方向^［14］。在本研究中，筆者假設(shè)運(yùn)動(dòng)可抑制NLRP3炎癥小體的活性來(lái)改善MI后的心室重塑。

1 材料和方法

1.1 動(dòng)物分組

6～8周雄性SD（Sprague-Dawley）大鼠，體重150～200 g，購(gòu)自北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司，飼養(yǎng)于武漢大學(xué)人民醫(yī)院動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心，在無(wú)特定病原體環(huán)境下，室溫（22±2） ℃，12 h/12 h 光暗周期，可自由獲得食物和水。在適應(yīng)環(huán)境1～2周后，24只大鼠通過(guò)結(jié)扎冠狀動(dòng)脈左前降支近端行MI建模手術(shù)，一周內(nèi)12只死于術(shù)后并發(fā)癥，將剩下12只隨機(jī)分為MI-運(yùn)動(dòng)組（MI-Ex組，n=6）和MI-久坐組（MI-Sed組，n=6）；6只大鼠在沒(méi)有結(jié)扎冠狀動(dòng)脈的情況下進(jìn)行了類(lèi)似的手術(shù)為對(duì)照組（sham組，n=6）。本研究經(jīng)武漢大學(xué)人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（WDRM20211008）。

1.2 藥品和試劑

NLRP3、胱天蛋白酶-1（caspase-1）、IL-18、IL-1β和甘油醛-3-磷酸脫氫酶（glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase，GAPDH）抗體均購(gòu)自Cell Signaling Technology公司。

1.3 MI模型建立

大鼠術(shù)前禁食禁水8 h，3%戊巴比妥鈉溶液（50 mg/kg）腹腔注射麻醉大鼠后，仰臥固定于手術(shù)操作臺(tái)上。頸部備皮消毒，剪開(kāi)頸前皮膚，鈍性分離肌層，顯露出氣管，于第3～4氣管軟骨環(huán)切開(kāi)氣管行氣管插管，并連接小型動(dòng)物呼吸機(jī)輔助呼吸，呼吸機(jī)參數(shù)設(shè)置為呼吸頻率60次/min，潮氣量為2 mL/100 g。待呼吸穩(wěn)定后，于左側(cè)第4～5肋間開(kāi)胸，打開(kāi)心包找到左前降支，用6-0的絲線于左心房和心尖連線上1/3處結(jié)扎大鼠左前降支，復(fù)位心臟，縫合皮膚^［15］。1周后行超聲檢測(cè)MI效果。

1.4 運(yùn)動(dòng)模型建立

MI-Ex組大鼠從MI建模手術(shù)1周后開(kāi)始運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練。運(yùn)動(dòng)周期為4周，6 d/周。于北京時(shí)間18：00（±30 min）開(kāi)始，將大鼠置于電動(dòng)跑籠中，從12 m/min開(kāi)始，速度逐漸增加至20 m/min。前 3 天為適應(yīng)性運(yùn)動(dòng)，分別持續(xù)15、30、45 min。后續(xù)維持50 min/d（包括5 min熱身運(yùn)動(dòng)和5 min結(jié)束后緩沖運(yùn)動(dòng)），中途休息10 min。若大鼠出現(xiàn)跑步懈怠，適當(dāng)降低跑籠速度（仍＞12 m/min）^［16］。Sham組和MI-Sed組除自由日?；顒?dòng)外不額外增加運(yùn)動(dòng)量。

1.5 超聲心動(dòng)圖的測(cè)量

所有動(dòng)物于MI建模手術(shù)1周后及取材前使用心臟超聲測(cè)量心臟結(jié)構(gòu)和功能。以異氟烷吸入麻醉后，采用多功能超聲診斷儀（美國(guó)GE公司）行經(jīng)胸廓的二維和多普勒超聲心動(dòng)圖檢查，測(cè)量左室舒張末內(nèi)徑（left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD）、左室收縮末內(nèi)徑（left ventricular end-systolic diameter，LVESD）、左室舒張末容積（left ventricular end-diastolic volume，LVEDV）、左室收縮末容積（left ventricular end-systolic volume，LVESV）、左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）和左心室短軸縮短率（left ventricular fractional shortening，LVFS）^［15］。所有指標(biāo)均經(jīng)三次測(cè)量后取平均值。

1.6 Western blotting對(duì)NLRP3信號(hào)通路相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)

Western blotting采用聚丙烯酰胺凝膠電泳，將心肌中的蛋白分離，測(cè)定蛋白濃度。將蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移到聚偏二氟乙烯膜上，與一抗、二抗分別孵育后，經(jīng)過(guò)顯色檢測(cè)出組織中特異性蛋白表達(dá)^［15］。用于檢測(cè)心肌組織中NLRP3、caspase-1、IL-18、IL-1β。

1.7 制備心肌細(xì)胞石蠟切片并染色

取材后生理鹽水洗滌心臟，去除多余的脂肪筋膜，留下完整的左右心室，使用4%多聚甲醛固定過(guò)夜。石蠟包埋切片后分別行蘇木精-伊紅（hematoxylin and eosin，HE）染色、麥胚凝集素（wheat-germ agglutinin，WGA）染色、馬松（Masson）染色用于檢測(cè)梗死周邊區(qū)心肌細(xì)胞炎癥浸潤(rùn)、細(xì)胞肥大、纖維化程度和面積。光學(xué)顯微鏡下觀察并選取相同放大倍數(shù)拍照^［15］。

1.8 統(tǒng)計(jì)分析

圖像均由Image J 軟件處理并進(jìn)行計(jì)算。所有數(shù)據(jù)均以平均值±標(biāo)準(zhǔn)差（SD）表示。GraphPad Prism 9（美國(guó)）用于統(tǒng)計(jì)分析。采用正態(tài)性和邏輯完整性測(cè)試評(píng)估數(shù)據(jù)正態(tài)分布情況。使用未配對(duì)的單向方差分析評(píng)估顯著性，并進(jìn)行Tukey的多重比較檢驗(yàn)^［15］。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 運(yùn)動(dòng)可改善MI后的心臟功能和結(jié)構(gòu)變化

與sham組相比，MI-Sed組LVEDD、LVESD、LVEDV和LVESV增加，LVEF和LVFS均不同程度下降。與MI-Sed組相比，MI-Ex組的LVESV、LVEF和LVFS略有改善，而LVEDD、LVESD和LVEDV無(wú)顯著變化（圖1）。

2.2 運(yùn)動(dòng)可緩解MI后的心肌炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、肥厚和纖維化

HE染色用于評(píng)估心肌炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)水平，WGA染色用于評(píng)估心肌肥厚程度。結(jié)果顯示，與Sham組相比，MI組梗死周?chē)鷧^(qū)炎癥細(xì)胞數(shù)量均明顯增加且心肌肥厚。與MI-Sed組相比，MI-Ex組炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)和心肌肥厚程度均減輕（圖2）。

筆者還通過(guò)Masson染色評(píng)估了心肌纖維化程度和MI面積。結(jié)果顯示，與Sham組相比，MI組出現(xiàn)纖維化，其中MI-Ex組相較于MI-Sed組纖維化程度降低，面積減小（圖3）。

2.3 運(yùn)動(dòng)降低NLRP3炎癥小體的過(guò)度活躍性

為了驗(yàn)證運(yùn)動(dòng)對(duì)NLRP3炎癥通路水平的影響，筆者評(píng)估了心肌中NLRP3、IL-1β、IL-18和caspase-1的蛋白表達(dá)水平。MI-Sed組炎癥標(biāo)志物（NLRP3、IL-1β、IL-18和caspase-1）的蛋白表達(dá)水平上調(diào)，而MI-Ex組炎癥標(biāo)志物的表達(dá)顯著下調(diào)。這些結(jié)果表明，運(yùn)動(dòng)可抑制MI誘導(dǎo)的NLRP3炎癥（圖4）。

3 討論與結(jié)論

本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)可調(diào)節(jié)NLRP3通路來(lái)改善MI后炎癥反應(yīng)，最終緩解MI后的心室重塑。雖然早期的研究已經(jīng)探討了運(yùn)動(dòng)對(duì)MI后心室重塑的影響，但并沒(méi)有明確研究運(yùn)動(dòng)是否通過(guò)NLRP3通路參與緩解MI后心室重塑的過(guò)程。NLRP3炎癥小體可將procaspase-1轉(zhuǎn)化為caspase-1，進(jìn)而催化pro-IL-1β和pro-IL-18轉(zhuǎn)化為各自的成熟產(chǎn)物，同時(shí)活化的物質(zhì)還參與gasdermin D分子的形成誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，引起機(jī)體的炎癥反應(yīng)^［5］。本研究觀察到MI周邊區(qū)域的NLRP3、IL-18和IL-1β的蛋白表達(dá)水平上調(diào)，意味著MI后NLRP3炎癥小體的過(guò)度激活。NLRP3炎癥小體的激活可能是心臟肥大和纖維化發(fā)展為心力衰竭的原因。多項(xiàng)研究^［17-18］表明，NLRP3炎癥小體依賴(lài)性炎癥促進(jìn)了MI后左心室的不良重塑，而抑制NLRP3或其下游效應(yīng)因子（IL-1β和IL-18）可減輕心肌損傷并抑制心肌缺血后的心室重塑以及減少惡性心律失常的發(fā)生。本次研究中，運(yùn)動(dòng)明顯降低了NLRP3炎癥小體的表達(dá)，從而減少心肌細(xì)胞的程序性凋亡和壞死，減輕不良心室重塑。

既往的研究^［19-20］已經(jīng)證明了不同運(yùn)動(dòng)模型對(duì)心臟的保護(hù)作用，然而這些作用的機(jī)制尚未完全闡明。運(yùn)動(dòng)效果因訓(xùn)練強(qiáng)度而異^［21］。筆者采用了中等強(qiáng)度（休息強(qiáng)度3～6倍的身體活動(dòng)）的訓(xùn)練方法，可以觀察到，久坐的MI大鼠在5～6周后心臟功能明顯下降，而運(yùn)動(dòng)能明顯改善其心臟功能和運(yùn)動(dòng)能力。并且在運(yùn)動(dòng)后的一個(gè)月內(nèi)無(wú)死亡出現(xiàn)，這表明中等強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)對(duì)MI大鼠是安全的。

越來(lái)越多證據(jù)^［22］表明，運(yùn)動(dòng)可以減少心血管危險(xiǎn)因素和心血管不良事件的發(fā)生，并且可以通過(guò)增強(qiáng)抗氧化能力來(lái)增強(qiáng)對(duì)心肌的保護(hù)作用。而運(yùn)動(dòng)對(duì)心血管的有益影響可能與減少心臟氧化應(yīng)激、促進(jìn)生理性心臟肥大、誘導(dǎo)血管反應(yīng)、心臟代謝適應(yīng)和全身反應(yīng)有關(guān)^［23-24］。動(dòng)物研究^［25-26］顯示，早期（例如MI后1 d）中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)可明顯降低MI心臟炎癥細(xì)胞（CD45白細(xì)胞和CD48巨噬細(xì)胞）的密度，增加抗炎細(xì)胞（CD206巨噬細(xì)胞和CD163巨噬細(xì)胞）的密度。另一項(xiàng)小鼠研究^［27］表明，早期運(yùn)動(dòng)通過(guò)增加c-Kit和Nkx2.5 mRNA和蛋白質(zhì)的表達(dá)誘導(dǎo)心肌細(xì)胞增殖，減輕心肌炎癥、纖維化和瘢痕來(lái)改善不良左心室重塑。另外，抗阻運(yùn)動(dòng)通過(guò)激活SESN2/AMPK/PGC-1α信號(hào)通路減少氧化應(yīng)激、炎癥和細(xì)胞凋亡，緩解MI小鼠的前額葉損傷和功能障礙^［28］。然而，本研究存在一些局限，局限于MI后運(yùn)動(dòng)的單個(gè)時(shí)間點(diǎn)和單一運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度，目前關(guān)于不同運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度或MI前條件下運(yùn)動(dòng)后梗死心臟炎癥變化的研究有限，后續(xù)將通過(guò)對(duì)照實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)預(yù)防性運(yùn)動(dòng)及MI后不同時(shí)期開(kāi)始不同強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)探究大鼠體內(nèi)NLRP3炎癥小體變化情況及MI后不良重塑變化情況，進(jìn)一步探究運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的強(qiáng)度或預(yù)防性運(yùn)動(dòng)對(duì)心肌細(xì)胞炎癥浸潤(rùn)、心臟肥大、心肌纖維化及預(yù)后的影響。

綜上所述，本次研究就運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)NLRP3通路緩解MI后的心室重塑展開(kāi)研究，驗(yàn)證運(yùn)動(dòng)可通過(guò)降低NLRP3炎癥小體的過(guò)度活躍性，減輕MI后的心室重塑并改善心臟功能。

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收稿日期：2024-01-04