【摘要】近年來(lái)，外泌體與脂質(zhì)代謝相關(guān)的研究越來(lái)越多。外泌體可以影響脂質(zhì)代謝的發(fā)生與發(fā)展，在脂代謝與脂質(zhì)相關(guān)疾病中發(fā)揮重要作用。同時(shí)，脂質(zhì)代謝也能調(diào)節(jié)外泌體的生物發(fā)生及功能作用?，F(xiàn)結(jié)合近年來(lái)國(guó)內(nèi)外研究，闡述外泌體在脂質(zhì)代謝相關(guān)領(lǐng)域的研究進(jìn)展，并對(duì)外泌體在脂代謝與脂質(zhì)相關(guān)疾病中的潛在價(jià)值及臨床應(yīng)用進(jìn)行展望。

【關(guān)鍵詞】外泌體；囊泡；脂質(zhì)代謝；脂代謝相關(guān)疾?。粍?dòng)脈粥樣硬化

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.08.000

Research Progress on Exosomes and Lipid Metabolism

YANG Anni，LI Lamei，WANG Lyuya，CAI Gaojun

（Department of Cardiology，The Wujin Clinical College of Xuzhou Medical University，Wujin Hospital Affiliated to Jiangsu University，Changzhou 213017，Jiangsu，China）

【Abstract】"In recent years，more and more studies have been conducted on the relationship between exosomes"and lipid metabolism. Exosomes can affect the occurrence and development of lipid metabolism and play an important role in lipid metabolism and lipid-related diseases. At the same time，lipid metabolism can also regulate the biogenesis and function of exosomes. In this paper，based on recent domestic and foreign studies，the research progress of exosomes in the fields related to lipid metabolism was reviewed，and the potential value and clinical application of exosomes in lipid metabolism and lipid-related diseases"are prospected.

【Keywords】Exosomes; Vesicles; Lipid metabolism; Lipid metabolism-related diseases; Atherosclerosis

自Valadi等^[1]發(fā)現(xiàn)外泌體可以通過(guò)將RNA轉(zhuǎn)移到受體細(xì)胞，并在細(xì)胞通訊中發(fā)揮作用以來(lái)，有關(guān)外泌體的研究在近30年間進(jìn)入了一個(gè)飛速發(fā)展的時(shí)期。外泌體是質(zhì)膜與多泡體融合后從細(xì)胞釋放的小細(xì)胞外囊泡（extracellular vesicle，EV）亞型，直徑約為100"nm^[2]。其通過(guò)釋放內(nèi)容物到受體細(xì)胞中或與細(xì)胞表面受體相互作用來(lái)改變近處細(xì)胞和遠(yuǎn)處細(xì)胞的代謝，在細(xì)胞間通信中起著核心作用^[3]。外泌體中的不同成分在細(xì)胞分化、免疫調(diào)節(jié)和腫瘤等生理和病理過(guò)程中發(fā)揮重要作用^[4]；因其具有循環(huán)穩(wěn)定性高、免疫原性低、生物相容性好以及細(xì)胞毒性低等優(yōu)點(diǎn)，使外泌體成為了腫瘤診斷和治療中炙手可熱的研究熱點(diǎn)^[5]。

近來(lái)研究表明，外泌體與脂質(zhì)代謝關(guān)系密切。一方面外泌體能夠調(diào)節(jié)脂質(zhì)合成、降解和分泌；其分泌和相應(yīng)成分的失調(diào)可導(dǎo)致脂質(zhì)代謝改變，進(jìn)而導(dǎo)致疾病的發(fā)生^[6]。另一方面，脂質(zhì)代謝也影響外泌體的產(chǎn)生、分泌和內(nèi)化^[7]?，F(xiàn)結(jié)合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，從外泌體和脂質(zhì)之間的相互作用，以及在生理和病理過(guò)程中的作用方面進(jìn)行綜述。

1""外泌體簡(jiǎn)介

1.1""外泌體的產(chǎn)生

外泌體來(lái)源于不同起源類(lèi)型的EV。EV是一類(lèi)由多種細(xì)胞類(lèi)型分泌的具有脂質(zhì)雙分子膜結(jié)構(gòu)的納米級(jí)囊泡^[8]。根據(jù)大小差異、起源類(lèi)型及釋放方式的不同，EV可分為凋亡小體、外泌體、微囊泡等多種亞群^[9]。外泌體起源于包含有多個(gè)腔內(nèi)囊泡的多泡體，其中腔內(nèi)囊泡由內(nèi)體膜向內(nèi)出芽和裂變產(chǎn)生，然后在多泡內(nèi)體與質(zhì)膜融合后釋放^[10]。

1.2""外泌體的特點(diǎn)及作用

外泌體可廣泛分布于各種細(xì)胞和體液中^[11]。相關(guān)研究^[12]表明，外泌體作為一種“交通工具”專(zhuān)門(mén)從事細(xì)胞間的信息傳遞，通過(guò)轉(zhuǎn)移源細(xì)胞的遺傳物質(zhì)和蛋白質(zhì)等作用于靶細(xì)胞而發(fā)揮作用。其通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝，如影響基因調(diào)控和細(xì)胞間信號(hào)傳遞、免疫應(yīng)答反應(yīng)、細(xì)胞穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)、促進(jìn)細(xì)胞發(fā)育、腫瘤細(xì)胞增殖和血管形成等，在生理或病理?xiàng)l件下的細(xì)胞間通信中起著關(guān)鍵作用^[13]。

2""外泌體與脂質(zhì)

2.1""脂質(zhì)影響外泌體的形成

脂質(zhì)作為外泌體的重要組成部分，不僅參與外泌體的膜形成，也影響著外泌體的合成與釋放。外泌體的形成受多種分子和途徑調(diào)節(jié)，其主要機(jī)制可分為兩大類(lèi)：轉(zhuǎn)運(yùn)必需內(nèi)體分選復(fù)合體（endosomal sorting complex required for transport， ESCRT）依賴(lài)性和非ESCRT依賴(lài)性^[14]。ESCRT是由E類(lèi)液泡蛋白分選（vacuolar protein sorting，Vps）蛋白組裝而成的一類(lèi)復(fù)合物，其包括：ESCRT 0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ，主要通過(guò)自身的多蛋白機(jī)制來(lái)影響外泌體的生物發(fā)生^[15]。其中，磷脂酰肌醇3-磷酸可結(jié)合ESCRT-0的FYVE結(jié)構(gòu)域協(xié)助早期ESCRT蛋白Vps27/Hrs的募集，以達(dá)到促進(jìn)外泌體形成的目的。除此之外，ESCRT相關(guān)蛋白ALIX也在ESCRT依賴(lài)性途徑內(nèi)的外泌體生成中起著重要作用。研究^[16]表明，ESCRT Ⅲ可以通過(guò)ESCRT 0-Bro1/ALIX-SNF7/CHMP4的替代途徑，在溶血雙磷脂酸存在的條件下將包括CD9、CD63和CD81在內(nèi)的四蛋白遞送至外泌體，從而影響外泌體的形成。

越來(lái)越多的證據(jù)^[17]表明，外泌體的生物發(fā)生深受富含膽固醇的脂筏樣結(jié)構(gòu)域影響。其主要成分除膽固醇外，還囊括鞘脂、磷脂酰絲氨酸和神經(jīng)酰胺等物質(zhì)^[9]，并在ESCRT非依賴(lài)性外泌體的形成中發(fā)揮重要作用。其中，中性鞘磷脂酶2-神經(jīng)酰胺是ESCRT非依賴(lài)性機(jī)制研究中最受歡迎的作用途徑^[18]。膜的內(nèi)層通常富含神經(jīng)酰胺，神經(jīng)酰胺分子通過(guò)觸發(fā)膜內(nèi)陷和出芽，從而有助于外泌體的形成。除神經(jīng)酰胺外，外泌體膜上所富集的膽固醇也可促進(jìn)細(xì)胞對(duì)外泌體的攝取^[11]。

2.2""外泌體調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝

外泌體通過(guò)轉(zhuǎn)移脂肪酸、膽固醇、神經(jīng)酰胺、遺傳物質(zhì)以及酶等物質(zhì)參與脂質(zhì)的合成、運(yùn)輸和降解過(guò)程^[19]。據(jù)相關(guān)研究報(bào)道，外泌體可能含有幾種脂質(zhì)合成酶，通過(guò)調(diào)節(jié)脂質(zhì)和脂質(zhì)代謝酶在細(xì)胞間的轉(zhuǎn)移，從而影響受體細(xì)胞行為。由此可見(jiàn)，外泌體既可以誘導(dǎo)受體細(xì)胞中脂質(zhì)的合成，也可以作為載體釋放細(xì)胞中合成的脂質(zhì)^[20]。研究^[21]表明，外泌體miRNA-320通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激信號(hào)以及胰島素-磷脂酰肌醇3激酶通路促進(jìn)脂肪分解，并且miRNA-320在脂肪細(xì)胞中的過(guò)度表達(dá)可以抑制脂肪生成。類(lèi)似的是，外泌體核仁蛋白16通過(guò)ATP-檸檬酸裂解酶的磷酸化上調(diào)乙酰輔酶A水平并影響腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞中的脂質(zhì)代謝，從而表明來(lái)源于癌細(xì)胞的外泌體與脂肪生成顯著相關(guān)^[22]。

3""外泌體與脂質(zhì)代謝相關(guān)的心血管疾病

3.1""肥胖

哺乳動(dòng)物的脂肪組織主要包括白色脂肪組織（white"adipose"tissue， WAT）和棕色脂肪組織（brown"adipose"tissue， BAT）。其中，WAT的異常沉積是導(dǎo)致肥胖的主要原因，而肥胖可以促進(jìn)多種代謝性疾病的發(fā)生發(fā)展，包括高血壓、糖尿病、高脂血癥、心腦血管疾病、癌癥等^[23]。Zhao等^[24]研究表明，肝細(xì)胞來(lái)源的外泌體miRNA let-7b-5p在肝臟和WAT之間的TGF信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中起著關(guān)鍵作用，并可以通過(guò)介導(dǎo)Adrb3基因的表達(dá)調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞的功能。除此之外，外泌體let-7b-5p還可以通過(guò)抑制能量消耗來(lái)影響脂肪細(xì)胞的能量平衡，從而促進(jìn)肥胖的發(fā)展。肝外泌體衍生的miRNA-130a通過(guò)介導(dǎo)肝臟和脂肪組織之間的相互作用，調(diào)節(jié)脂肪組織中的能量代謝，進(jìn)而影響肥胖的發(fā)生發(fā)展^[25]。此外，脂肪干細(xì)胞來(lái)源的外泌體可以顯著減少高脂飲食喂養(yǎng)小鼠中肥胖誘導(dǎo)的WAT炎癥、全身胰島素抵抗、血脂異常和肝脂肪變性；同時(shí)通過(guò)增加BAT中過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活子1α和肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1β的表達(dá)，促進(jìn)能量消耗和抵抗肥胖進(jìn)展，并進(jìn)一步改善全身代謝^[26]。

3.2""動(dòng)脈粥樣硬化

動(dòng)脈粥樣硬化是一種包含多種細(xì)胞類(lèi)型和機(jī)制間相互作用而形成的進(jìn)行性病變。外泌體不僅可以通過(guò)影響脂質(zhì)沉積、炎癥反應(yīng)、血管功能以及斑塊形成與破裂等過(guò)程，調(diào)節(jié)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展^[27]；還可以通過(guò)影響動(dòng)脈粥樣硬化中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、促進(jìn)巨噬細(xì)胞極化等，調(diào)節(jié)動(dòng)脈粥樣硬化中的炎癥浸潤(rùn)^[28]。同時(shí)，來(lái)源于巨噬細(xì)胞的外泌體也可通過(guò)其相應(yīng)代謝產(chǎn)物來(lái)促進(jìn)或抑制動(dòng)脈粥樣硬化的形成。Bouchareychas等^[29]研究表明，巨噬細(xì)胞衍生外泌體通過(guò)影響細(xì)胞的病理過(guò)程、調(diào)節(jié)細(xì)胞間通訊從而作用于動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。其證明，骨髓衍生巨噬細(xì)胞外泌體可通過(guò)抑制膽固醇的外排，影響動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的脂質(zhì)沉積。此外，Zhang等^[30]研究證明了間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源的外泌體miRNA，通過(guò)促進(jìn)或抑制動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成來(lái)調(diào)節(jié)動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。

3.3""冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病

隨著動(dòng)脈粥樣硬化的逐步進(jìn)展，斑塊積聚致冠狀動(dòng)脈狹窄或閉塞，則進(jìn)一步導(dǎo)致冠心病的發(fā)生。如前所述，外泌體在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中占據(jù)著重要作用^[27-28]。除此之外，外泌體也廣泛參與于心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展^[31]。氧化型低密度脂蛋白誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞釋放外泌體miRNA-106a-3p，并通過(guò)促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖和抑制細(xì)胞凋亡，阻礙冠心病發(fā)展^[32]。與常氧狀態(tài)下生長(zhǎng)的心臟祖細(xì)胞泌體相比，缺氧心臟祖細(xì)胞來(lái)源外泌體中miRNA-17以及miRNA-199a等顯著表達(dá)，并通過(guò)降低結(jié)締組織生長(zhǎng)因子、波形絲蛋白、Ⅰ型膠原和Ⅲ型膠原水平，參與抗心肌纖維化的過(guò)程，從而減輕冠心病后的心肌損傷^[33]，如圖1。此外，血管平滑肌細(xì)胞來(lái)源的外泌體通過(guò)參與血管平滑肌細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞之間的信號(hào)傳遞，來(lái)維持血管穩(wěn)態(tài)，干擾外泌體分泌則影響血管穩(wěn)態(tài)的維持，從而導(dǎo)致冠心病發(fā)生發(fā)展^[34]。

3.4""心房顫動(dòng)

心房顫動(dòng)（atrial fibrillation， AF）作為最常見(jiàn)的持續(xù)性心律失常，可致血栓栓塞以及卒中等一系列相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加^[35]。而許多研究^[36]表明，脂肪組織與AF發(fā)生的病理生理過(guò)程息息相關(guān)。Xie等^[37]研究發(fā)現(xiàn)，肥胖個(gè)體的內(nèi)臟脂肪組織所釋放的外泌體通過(guò)調(diào)節(jié)核因子κB活性，在M1巨噬細(xì)胞極化中發(fā)揮重要作用。而研究證實(shí)，炎癥和巨噬細(xì)胞均可影響AF的發(fā)生。其中，促炎性巨噬細(xì)胞通過(guò)分泌白介素-1β和腫瘤壞死因子-α進(jìn)一步加劇心房電重構(gòu)^[38]。此外，脂肪細(xì)胞衍生的外泌體miRNA-1224通過(guò)旁分泌作用抑制M2巨噬細(xì)胞極化，促進(jìn)心房纖維化的形成^[39]。Auriane等^[40]研究發(fā)現(xiàn)，與皮下脂肪組織相比，心外膜脂肪組織中外泌體含量較高；并且心外膜脂肪組織來(lái)源的外泌體miRNA-1-3p和miRNA-133a-3p可通過(guò)過(guò)表達(dá)降低傳導(dǎo)速度，從而誘發(fā)心肌細(xì)胞持續(xù)折返性心律失常的形成。因此，AF患者心外膜脂肪組織來(lái)源的外泌體所具有的獨(dú)特致心律失常特征，可能為AF治療提供新的作用靶點(diǎn)。

4 "展望

盡管外泌體已從多種方面展現(xiàn)其在疾病診療中的潛在臨床價(jià)值及靶向藥物輸送的優(yōu)越性，但在臨床中的實(shí)際應(yīng)用仍面臨著不可小覷的問(wèn)題。主要體現(xiàn)在外泌體作用機(jī)制的復(fù)雜性與不確定性，以及其高度異質(zhì)性，為獲取與存儲(chǔ)帶來(lái)了別樣的挑戰(zhàn)。包括合適的給藥劑量、途徑與時(shí)機(jī)仍是未來(lái)需要研究的方向^[4]。

5 "小結(jié)

本綜述主要討論了外泌體與脂質(zhì)間的相互作用，涵蓋了脂質(zhì)對(duì)外泌體生物合成等方面的影響，以及外泌體對(duì)脂質(zhì)代謝與脂代謝相關(guān)疾病的調(diào)控與作用，體現(xiàn)了在脂質(zhì)代謝相關(guān)疾病中，外泌體作為生物標(biāo)志物及潛在治療靶點(diǎn)應(yīng)用于疾病診斷、治療及預(yù)后的重要價(jià)值。

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收稿日期：2024-01-04