［摘要］ 腸道菌群是一個(gè)巨大的微生物生態(tài)系統(tǒng)，特異性地存在于機(jī)體，并與其代謝產(chǎn)物共同對機(jī)體的健康或疾病狀態(tài)起重要調(diào)節(jié)作用。脊髓損傷后，創(chuàng)傷局部復(fù)雜的病理生理導(dǎo)致軸突再生困難，脊髓損傷誘導(dǎo)的自主神經(jīng)運(yùn)動功能障礙破壞胃腸道功能并引起腸道菌群紊亂。既往脊髓損傷后神經(jīng)修復(fù)策略的臨床療效并不理想。紊亂的腸道菌群和脊髓損傷后神經(jīng)炎癥與患者預(yù)后有密切關(guān)聯(lián)。腸道菌群對脊髓損傷后神經(jīng)炎癥的潛在作用機(jī)制可能包括失衡菌群激活腸道相關(guān)淋巴組織并破壞腸道屏障，腸道菌群及其代謝產(chǎn)物脂多糖（LPS）、短鏈脂肪酸（SCFAs）、5-羥色胺（5-HT） 和色氨酸等及免疫細(xì)胞、炎癥因子和神經(jīng)遞質(zhì)通過循環(huán)系統(tǒng)影響脊髓局部炎癥反應(yīng)?，F(xiàn)對脊髓損傷后腸道菌群變化及其對脊髓神經(jīng)炎癥影響的研究進(jìn)行綜述，為探索脊髓損傷后神經(jīng)炎癥改善提供新靶點(diǎn)和新思路。

［關(guān)鍵詞］ 脊髓損傷； 神經(jīng)炎癥； 腸道菌群； 代謝

［中圖分類號］ R744 ［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］ A

創(chuàng)傷性脊髓損傷（spinal cord injury ，SCI） 是一種具有高致殘率的中樞神經(jīng)損傷疾病，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量?，F(xiàn)有研究［1］ 主要聚焦于SCI 后神經(jīng)保護(hù)和再生策略，如類固醇、干細(xì)胞移植、生物材料和功能性電刺激和機(jī)械輔助裝置等，但部分治療方法臨床療效并不理想。AGIRMAN 等［2］ 系統(tǒng)總結(jié)了腦-腸-軸雙向交流在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用，發(fā)現(xiàn)腸道菌群不僅參與機(jī)體新陳代謝，也能夠調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)炎癥。研究［3］ 顯示：SCI 后伴隨腸道菌群改變，調(diào)節(jié)紊亂的腸道菌群能夠改善SCI 后神經(jīng)炎癥和運(yùn)動功能障礙。與針對SCI 后涉及細(xì)胞和分子水平的神經(jīng)保護(hù)及神經(jīng)再生技術(shù)比較，重塑腸道菌群系統(tǒng)平衡具有維持胃腸道穩(wěn)態(tài)并通過免疫和代謝等途徑整體改善神經(jīng)炎癥及運(yùn)動功能的潛在作用，為脊髓損傷性疾病提供了新的治療思路。

1 SCI 的病理生理學(xué)

原發(fā)性損傷導(dǎo)致脊柱機(jī)械斷裂和脫位及脊髓受壓或橫斷，這些嚴(yán)重的傷害引起神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞周期性死亡、血管破裂和血脊髓屏障（bloodspinalcord barrier，BSCB） 破壞［4］。缺血、炎癥和興奮性毒性等多重因素持續(xù)傳播，加劇繼發(fā)性損傷從而造成SCI 瀑布式級聯(lián)反應(yīng)。囊腔空洞、膠質(zhì)瘢痕、軸突受損和大量沉積的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白等障礙物進(jìn)一步限制了軸突的再生。神經(jīng)突起生長抑制因子A、少突膠質(zhì)細(xì)胞髓磷脂糖蛋白和髓鞘相關(guān)糖蛋白與抑制神經(jīng)突起相關(guān)受體結(jié)合，經(jīng)過一系列激活路徑，最終導(dǎo)致生長錐塌陷、突起回縮和凋亡［4-5］。同時(shí)，髓鞘重新形成需要免疫細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞協(xié)同炎癥反應(yīng)，過程復(fù)雜且被髓鞘碎片及膠質(zhì)細(xì)胞瘢痕抑制［5］。盡管損傷脊髓存在部分再生的內(nèi)源性機(jī)制，但由于內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞的數(shù)量稀少使得其臨床療效不佳。

2 SCI 導(dǎo)致胃腸功能障礙和腸道菌群紊亂

腸道菌群是一類廣泛定植于胃、空腸、回腸和結(jié)腸等消化器官的復(fù)雜微生物種群，與病毒、原蟲和噬菌體共同構(gòu)成腸道微生態(tài)系統(tǒng)。腸道菌群通過消化食物中碳水化合物和蛋白質(zhì)維持腸道生態(tài)系統(tǒng)的平衡。胃腸道功能障礙是SCI 后常見的并發(fā)癥，包括便秘、腸易激綜合征、神經(jīng)源性腸功能障礙（neurogenic bowel dysfuction， NBD）、胃排空延遲、腹痛和胃腸道運(yùn)輸減緩等。研究［6］ 顯示：SCI患者中，約70% 的患者患有便秘，約9. 8% 的患者患有NBD 和胃潰瘍。其中NBD 是SCI 患者最嚴(yán)重的并發(fā)癥，嚴(yán)重影響了患者的生理和心理健康［7］。

研究［2］ 顯示：SCI 能夠誘導(dǎo)腸道菌群紊亂，腸道功能障礙與菌群紊亂密切相關(guān)。研究［7］ 顯示：與健康者比較，SCI 患者腸道菌群多樣性降低、腸道微生物群結(jié)構(gòu)和群落組成改變，擬桿菌科和擬桿菌屬等對機(jī)體有益的菌群減少，韋氏菌科和普氏菌科等有害菌群增加。SCI 患者NBD 癥狀與腸道微生物群落組成改變存在相關(guān)性，如存在便秘癥狀的SCI 患者糞便中含有更多的雙歧桿菌屬，而患有腹脹癥狀者巨單胞菌屬明顯增加，無腹脹患者另枝菌屬明顯增加［7］。嚙齒動物相關(guān)研究［8］ 發(fā)現(xiàn)：SCI 后動物糞便中厚壁菌門和丁酸梭菌屬相對豐度降低，嗜膽菌屬的相對豐度升高，腸道菌群多樣性和豐度降低，隨著SCI 小鼠腸道菌群恢復(fù)平衡，腸道轉(zhuǎn)運(yùn)功能和腸道通透性均被改善。

此外， 研究［7］ 發(fā)現(xiàn)： 腸道菌群與SCI 程度和損傷節(jié)段呈現(xiàn)出一定的相關(guān)性，與截癱患者比較，四肢癱瘓的SCI 患者顯示出更嚴(yán)重的腸道微生物群紊亂特征。隨著SCI 程度的增加，SCI 患者腸道菌群α 多樣性逐漸降低［9］。頸部SCI 患者腸道菌群與胸部SCI 患者腸道菌群存在顯著差異［7］。GUNGOR 等［10］ 發(fā)現(xiàn)：SCI 患者上運(yùn)動神經(jīng)元腸功能障礙患者與下運(yùn)動神經(jīng)元腸功能障礙患者的腸道菌群組成也存在顯著差異。因此，SCI 擾亂了機(jī)體對自主神經(jīng)系統(tǒng)的支配，神經(jīng)損傷直接或間接導(dǎo)致腸道功能障礙及腸道微生態(tài)系統(tǒng)失衡。提示SCI后，紊亂的微生物布局可能會造成腸道通透性和機(jī)體炎癥不同程度增加，并誘發(fā)SCI 患者出現(xiàn)一系列嚴(yán)重并發(fā)癥。

3 SCI 的神經(jīng)修復(fù)策略

針對SCI 后的神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)再生技術(shù)大部分涉及細(xì)胞和分子水平的治療策略，包括神經(jīng)再生、細(xì)胞移植、抗神經(jīng)軸突生長抑制劑、生物材料、功能性電刺激、類固醇、抗生素、鈉通道阻滯劑和堿性成纖維細(xì)胞生長因子等。但由于SCI 后脊髓神經(jīng)細(xì)胞和髓鞘的生理病理改變，神經(jīng)再生障礙一直是無法解決的難題。由于損傷程度不同，部分實(shí)驗(yàn)結(jié)果存在相互矛盾的結(jié)論，部分治療方法從動物模型轉(zhuǎn)化到臨床應(yīng)用時(shí)效果并不理想［11］。研究［12］ 發(fā)現(xiàn)：重塑腸道菌群對于SCI 后患者運(yùn)動功能恢復(fù)和神經(jīng)病理損傷的預(yù)后有較好的效果。

4 SCI 后紊亂的腸道菌群影響脊髓神經(jīng)修復(fù)的途徑

4. 1 腸道失衡菌群及其代謝產(chǎn)物影響脊髓神經(jīng)修復(fù) 研究［3，12］ 顯示：SCI 后腸道通透性明顯增加。由于SCI 造成了BSCB 和腸屏障通透性被破壞，為腸道菌群及其代謝產(chǎn)物進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)提供了可能。KIGERL 等［3］ 發(fā)現(xiàn)：SCI 后小鼠腸道通透性增加20%， 從腸道泄漏的細(xì)菌不同程度地定植于腸外無菌組織，證實(shí)腸道菌群紊亂加重了脊髓病變部位的病理改變和脊柱炎癥，表現(xiàn)為脊髓局部炎性細(xì)胞浸潤和運(yùn)動功能損害，給予SCI 小鼠商業(yè)級益生菌后發(fā)現(xiàn)，腸道生態(tài)恢復(fù)平衡能夠縮小脊髓組織病變體積并改善運(yùn)動功能。JING 等［12］ 發(fā)現(xiàn)：SCI 小鼠結(jié)腸組織中胞質(zhì)緊密黏連蛋白1 （zonulaoccludens-1，ZO-1）、密封蛋白（occludin，OCLN）、Claudin-3 蛋白（CLDN3） 和Claudin-5 蛋白（CLDN5） 的基因表達(dá)水平降低， 腸道通透性增加。以調(diào)節(jié)腸道菌群為特征的褪黑素改善了SCI 小鼠運(yùn)動皮層到后肢運(yùn)動神經(jīng)元下降通路的恢復(fù)，促進(jìn)SCI 后神經(jīng)元的存活和軸突再生［8］。因此，腸道菌群可能透過破壞的屏障系統(tǒng)影響脊髓神經(jīng)病理，神經(jīng)系統(tǒng)反過來又調(diào)節(jié)胃腸道功能，對腸道菌群產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用，形成循環(huán)圈。了解脊髓損傷后腸道菌群對脊髓神經(jīng)功能的影響及其可能的病理機(jī)制，可以進(jìn)一步指導(dǎo)SCI 臨床治療。一些腸道菌群及其代謝產(chǎn)物也可以通過破壞的屏障系統(tǒng)直接到達(dá)中樞，脂多糖（lipopolysaccharide， LPS）、短鏈脂肪酸（short chain fatty acid， SCFAs） 和以5- 羥色胺（5-hydroxytryptamine， 5-HT） 為代表的腸神經(jīng)遞質(zhì)可能是調(diào)控CNS 免疫反應(yīng)的重要物質(zhì)。

4. 1. 1 LPS LPS 是革蘭陰性菌細(xì)胞壁的主要成分，LPS 水平升高與小膠質(zhì)細(xì)胞活化、星形膠質(zhì)細(xì)胞增生、神經(jīng)元死亡、認(rèn)知障礙及細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病行為有關(guān)［13］。研究［14］ 發(fā)現(xiàn)：在神經(jīng)變性疾病的發(fā)展過程中，LPS 主要與膠質(zhì)細(xì)胞中Toll 樣受體（Toll-like receptor， TLR） 4 結(jié)合促進(jìn)神經(jīng)炎癥。TLR 家族成員在星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞和施萬細(xì)胞等不同神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞及神經(jīng)元中表達(dá)，發(fā)揮模式識別受體的作用，能夠識別包括LPS 在內(nèi)的微生物特定分子模式［15-16］。MYERS 等［17］發(fā)現(xiàn)：SCI 后，由革蘭陰性菌組成的變形桿菌門增多，同時(shí)伴隨全身內(nèi)毒素血癥及損傷脊髓區(qū)域內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)，表明腸道菌群產(chǎn)生的內(nèi)毒素能夠影響SCI 后外周和脊髓局部的炎癥反應(yīng)。ZHAO 等［13］發(fā)現(xiàn)： LPS 通過特異性結(jié)合小膠質(zhì)細(xì)胞膜表面的TLR4 進(jìn)一步激活核因子κB （nuclear factor kappa-B，NF-κB） 信號通路，誘導(dǎo)神經(jīng)炎癥和神經(jīng)元凋亡，最終導(dǎo)致SCI 后患者病理反應(yīng)加重。研究［18］ 顯示：LPS 促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞中TLR4/髓樣分化因子88（myeloid differentiation primary response protein 88，MyD88） 信號通路的激活，可能與SCI 后腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致的脊髓神經(jīng)炎癥加重有關(guān)。除SCI 外，阿爾茨海默病患者腸道和血腦屏障通透性改變，紊亂的腸道菌群可能會產(chǎn)生更多的LPS 進(jìn)入循環(huán)， 從而激活小膠質(zhì)細(xì)胞并加速神經(jīng)炎癥的進(jìn)程。

4. 1. 2 SCFAs SCFAs 是腸道菌群的代謝產(chǎn)物，主要由腸道菌群介導(dǎo)膳食纖維和復(fù)雜的植物多糖在結(jié)腸發(fā)酵產(chǎn)生，包括乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽等［19］。生理濃度的SCFAs 能調(diào)節(jié)腸屏障和血腦屏障的完整性及中驅(qū)神經(jīng)系統(tǒng)（centrol nervous system，CNS）發(fā)育［20］。研究［21］ 顯示：SCFA 水平降低能夠加重腸道炎癥及神經(jīng)系統(tǒng)疾病進(jìn)程。O’CONNOR 等［22］發(fā)現(xiàn)： SCI 后， 參與丁酸鹽產(chǎn)生的細(xì)菌分類群相對豐度降低，同時(shí)致炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素（interleukin， IL）-1β 水平升高。JING 等［8］ 發(fā)現(xiàn)：SCI 后，糞便厚壁菌門和丁酸梭菌相對豐度降低且與神經(jīng)炎癥有關(guān)，這些菌群是SCFAs 的主要來源。將健康小鼠的糞便移植至SCI 小鼠后， SCI 小鼠SCFAs 水平升高，SCFAs 可能通過下調(diào)脊髓組織中IL-1β/NF-κB 信號傳導(dǎo)發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)功能［8］。研究［23］ 顯示： 丁酸鈉能夠以劑量依賴的方式抑制SCI 患者脊髓組織NF-κB 信號通路表達(dá)，降低腫瘤壞死因子α （tumor necrosis factor-α，TNF-α）、IL-1β、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶和前列環(huán)素2 水平，其具體機(jī)制可能通過轉(zhuǎn)錄因子NF-E2 相關(guān)因子2 抗氧化途徑發(fā)揮丁酸鈉神經(jīng)保護(hù)作用。SCFAs 在其他CNS 疾病中的神經(jīng)保護(hù)作用亦被證實(shí)，CHEN等［24］發(fā)現(xiàn)： 隨著帕金森?。≒arkinson’s disease， PD）患者腸道促炎微生物豐度升高，糞便中SCFAs 水平降低，血漿丙酸水平明顯升高，與PD 患者運(yùn)動功能損害和認(rèn)知功能降低有密切關(guān)聯(lián)， 提示SCFAs 在調(diào)控神經(jīng)功能及炎癥方面具有積極作用，但目前對于SCFAs 在神經(jīng)保護(hù)方面的具體作用機(jī)制尚未完全闡明。

4. 1. 3 以5-HT 為代表的其他神經(jīng)遞質(zhì) 5-HT 是胃腸道中一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)和旁分泌信使，其對CNS 發(fā)育發(fā)揮關(guān)鍵性作用。人體90% 以上的5-HT為在某些特定的腸道微生物群的調(diào)節(jié)下由腸嗜鉻細(xì)胞通過色氨酸羥化酶1 進(jìn)一步代謝產(chǎn)生［25］。盡管微生物調(diào)節(jié)5-HT 產(chǎn)生的機(jī)制尚不明確，但有研究［26］發(fā)現(xiàn)：腸道菌群代謝產(chǎn)物SCFAs 和次級膽汁酸參與刺激5-HT 合成。CHENG 等［27］ 將電針治療后的糞便移植至SCI 大鼠，發(fā)現(xiàn)糞便移植明顯恢復(fù)SCI大鼠5-HT 3A 型受體和5-HT 受體4 的表達(dá)，提示電針腸道菌群移植可能通過調(diào)節(jié)腸道菌群及其代謝產(chǎn)物與結(jié)腸5-HT 系統(tǒng)的交流促進(jìn)腸道功能的恢復(fù)和SCI 的治療。除色氨酸和5-HT 外， 兒茶素和γ-氨基丁酸等也能夠發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用［28-29］。腸道菌群來源的神經(jīng)遞質(zhì)也可能是腸道菌群與SCI 產(chǎn)生聯(lián)系的重要介質(zhì)之一。因此，不同腸道菌群代謝產(chǎn)物可能通過調(diào)控CNS 免疫反應(yīng)參與SCI 后一系列病理過程，因此調(diào)控相關(guān)代謝產(chǎn)物可能對SCI 后的神經(jīng)炎癥發(fā)揮潛在的修復(fù)作用。

4. 2 腸道菌群紊亂導(dǎo)致免疫細(xì)胞和炎癥因子誘發(fā)或加重中樞炎癥

人體中 70%～80% 的免疫細(xì)胞存在于腸相關(guān)的淋巴組織（gut-associated lymphoid tissue，GALT） 中，受脊髓交感神經(jīng)支配。GALT 發(fā)揮腸道抗原檢測和防止細(xì)菌及有害產(chǎn)物進(jìn)入循環(huán)的“防火墻”作用［30］。SCI破壞了交感神經(jīng)對GALT的支配，打亂了GALT 的免疫穩(wěn)態(tài)［30］。KIGERL 等［3］ 發(fā)現(xiàn)：SCI 誘導(dǎo)的腸道菌群紊亂能夠激活GALT 中的免疫細(xì)胞和炎癥因子，如TNF-α 和IL-1β 水平升高，加重SCI小鼠脊髓椎管內(nèi)炎癥反應(yīng)。O’CONNOR等［22］發(fā)現(xiàn)： SCI 誘導(dǎo)特定類型的腸道菌群失衡與IL-1β和IL-12 水平升高有關(guān)。由于SCI 導(dǎo)致腸屏障和BSCB 被破壞，腸道菌群激活的免疫細(xì)胞和炎癥因子可能通過循環(huán)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移到外周組織，炎癥因子如單核細(xì)胞趨化蛋白1，能夠介導(dǎo)外周免疫細(xì)胞浸潤至CNS，加劇外周和椎管內(nèi)炎癥［3，22］。SCI 后常伴隨焦慮和抑郁等精神異常行為。研究［31-32］ 發(fā)現(xiàn)：與血清致炎因子水平密切相關(guān)的疾病能夠通過調(diào)節(jié)SCI 患者腸道菌群而改善， 表明腸道菌群能夠調(diào)節(jié)SCI 后的外周及中樞炎癥。研究［2］ 顯示： 在多發(fā)側(cè)索硬化癥患者的大腦和脊髓區(qū)域發(fā)現(xiàn)了腸道來源的免疫球蛋白A 及漿細(xì)胞， 可抑制多發(fā)側(cè)索硬化癥患者CNS 炎癥。卒中后腸道微生物群失調(diào)誘導(dǎo)腸內(nèi)輔助T 淋巴細(xì)胞1 型和輔助T 淋巴細(xì)胞17 型增殖， 腸源性T 淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞向腦缺血部位遷移，進(jìn)一步加重了神經(jīng)炎癥［33］。除免疫細(xì)胞和致炎因子遷移至CNS 直接誘發(fā)或加重神經(jīng)炎癥外， 腸道細(xì)菌還可能通過促進(jìn)造血干細(xì)胞分化影響先天免疫細(xì)胞的發(fā)育， 維持機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)［34］。因此， 調(diào)節(jié)腸道菌群或許能夠抑制外周和CNS 炎癥反應(yīng)。

5 總結(jié)與展望

腸道菌群與SCI 后脊髓神經(jīng)炎癥的發(fā)展有密切關(guān)聯(lián)，腸道菌群紊亂對SCI 預(yù)后有明顯影響。重塑健康的腸道菌群內(nèi)穩(wěn)態(tài)或鑒定腸道菌群對SCI 有保護(hù)作用的微生物及其代謝物可能有助于SCI 患者神經(jīng)和運(yùn)動功能的恢復(fù)。利用微生物區(qū)系影響CNS修復(fù)和重塑的能力，基于胃腸菌群和（或） 其代謝產(chǎn)物開發(fā)個(gè)性化的靶向微生物區(qū)系療法和藥物，以減少患者痛苦，并通過多種療法聯(lián)合應(yīng)用以改善患者日常生活質(zhì)量將是治療SCI 的未來發(fā)展方向之一。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：陳海霞、李泓儒和劉婧怡參與論文撰寫，駱雨和陳陽參與論文大綱擬定，楊媛和劉淑文參與文獻(xiàn)檢索，崔銀潔和徐枝芳參與論文審校。

[參考文獻(xiàn)]

［1］ IZZY S. Traumatic spinal cord injury［J］. Continuum，

2024， 30（1）： 53-72.

［2］ AGIRMAN G， YU K B， HSIAO E Y. Signaling

inflammation across the gut-brain axis［J］. Science，

2021， 374（6571）： 1087-1092.

［3］ KIGERL K A， HALL J C E， WANG L L， et al. Gut

dysbiosis impairs recovery after spinal cord injury［J］.

J Exp Med， 2016， 213（12）： 2603-2620.

［4］ AHUJA C S， NORI S， TETREAULT L， et al.

Traumatic spinal cord injury-repair and regeneration［J］.

Neurosurgery， 2017， 80（3S）： S9-S22.

［5］ FILBIN M T. Myelin-associated inhibitors of axonal

regeneration in the adult mammalian CNS［J］. Nat Rev

Neurosci， 2003， 4： 703-713.

［6］ SQUAIR J W， DHALIWAL R， CRAGG J J， et al.

National survey of bladder and gastrointestinal

dysfunction in people with spinal cord injury［J］.

J Neurotrauma， 2019， 36（12）： 2011-2019.

［7］ ZHANG C， ZHANG W， ZHANG J， et al. Gut

microbiota dysbiosis in male patients with chronic

traumatic complete spinal cord injury［J］. J Transl Med，

2018， 16（1）： 353.

［8］ JING Y L， YU Y， BAI F， et al. Effect of fecal

microbiota transplantation on neurological restoration

in a spinal cord injury mouse model： involvement of

brain-gut axis［J］. Microbiome， 2021， 9（1）： 59.

［9］ YU B B， QIU H D， CHENG S P， et al. Profile of gut

microbiota in patients with traumatic thoracic spinal cord

injury and its clinical implications： a case-control study in

a rehabilitation setting［J］. Bioengineered， 2021， 12（1）：

4489-4499.

［10］GUNGOR B， ADIGUZEL E， GURSEL I， et al.

Intestinal microbiota in patients with spinal cord

injury［J］. PLoS One， 2016， 11（1）： e0145878.

［11］RICHARDSON P M， MCGUINNESS U M，

AGUAYO A J. Axons from CNS neurons regenerate

into PNS grafts［J］. Nature， 1980， 284（5753）： 264-265.

［12］JING Y L， YANG D G， BAI F， et al. Melatonin

treatment alleviates spinal cord injury-induced gut

dysbiosis in mice［J］. J Neurotrauma， 2019， 36（18）：

2646-2664.

［13］ZHAO J Y， BI W， XIAO S， et al. Neuroinflammation

induced by lipopolysaccharide causes cognitive

impairment in mice［J］. Sci Rep， 2019， 9（1）： 5790.

［14］SINGH S， SAHU K， SINGH C， et al.

Lipopolysaccharide induced altered signaling pathways

in various neurological disorders ［J］. Naunyn

Schmiedebergs Arch Pharmacol， 2022， 395（3）： 285-294.

［15］LEITNER G R， WENZEL T J， MARSHALL N，

et al. Targeting toll-like receptor 4 to modulate

neuroinflammation in central nervous system

disorders［J］. Expert Opin Ther Targets， 2019， 23（10）：

865-882.

［16］MAZGAEEN L， GURUNG P. Recent advances in

lipopolysaccharide recognition systems［J］. Int J Mol

Sci， 2020， 21（2）： 379.

［17］MYERS S A， GOBEJISHVILI L， SARASWAT

OHRI S， et al. Following spinal cord injury， PDE4B

drives an acute， local inflammatory response and

a chronic， systemic response exacerbated by gut

dysbiosis and endotoxemia［J］. Neurobiol Dis， 2019，

124： 353-363.

［18］RONG Z J， HUANG Y L， CAI H H， et al.

Gut microbiota disorders promote inflammation and

aggravate spinal cord injury through the TLR4/MyD88

signaling pathway［J］. Front Nutr， 2021， 8： 702659.

［19］REICHARDT N， DUNCAN S H， YOUNG P， et al.

Phylogenetic distribution of three pathways for

propionate production within the human gut

microbiota［J］. ISME J， 2014， 8（6）： 1323-1335.

［20］HOLOTA Y， DOVBYNCHUK T， KAJI I， et al. The

long-term consequences of antibiotic therapy： role of

colonic short-chain fatty acids （SCFA） system and

intestinal barrier integrity［J］. PLoS One， 2019， 14（8）：

e0220642.

［21］DONG Y， CUI C. The role of short-chain fatty acids in

central nervous system diseases［J］. Mol Cell Biochem，

2022， 477（11）： 2595-2607.

［22］O’CONNOR G， JEFFREY E， MADORMA D， et al.

Investigation of microbiota alterations and intestinal

inflammation post-spinal cord injury in rat model［J］.

J Neurotrauma， 2018， 35（18）： 2159-2166.

［23］LANZA M， CAMPOLO M， CASILI G， et al. Sodium

butyrate exerts neuroprotective effects in spinal cord

injury［J］. Mol Neurobiol， 2019， 56（6）： 3937-3947.

［24］CHEN S J， CHEN C C， LIAO H Y， et al. Association

of fecal and plasma levels of short-chain fatty acids with

gut microbiota and clinical severity in patients with

parkinson disease［J］. Neurology， 2022， 98（8）： e848-

e858.

［25］YANO J M， YU K， DONALDSON G P， et al.

Indigenous bacteria from the gut microbiota regulate host

serotonin biosynthesis［J］. Cell， 2015， 161（2）： 264-276.

［26］REIGSTAD C S， SALMONSON C E， RAINEY J F，

et al. Gut microbes promote colonic serotonin production

through an effect of short-chain fatty acids on

enterochromaffin cells［J］. FASEB J， 2015， 29（4）：

1395-1403.

［27］CHENG J， LI W M， WANG Y， et al.

Electroacupuncture modulates the intestinal

microecology to improve intestinal motility in spinal cord

injury rats［J］. Microb Biotechnol， 2022， 15（3）：

862-873.

［28］PARK D H， PARK J Y， KANG K S， et al.

Neuroprotective effect of gallocatechin gallate on

glutamate-induced oxidative stress in hippocampal

HT22 cells［J］. Molecules， 2021， 26（5）： 1387.

［29］STRANDWITZ P. Neurotransmitter modulation by the

gut microbiota［J］. Brain Res， 2018， 1693（Pt B）：

128-133.

［30］DIEHL G E， LONGMAN R S， ZHANG J X， et al.

Microbiota restricts trafficking of bacteria to mesenteric

lymph nodes by CX（3）CR1（hi） cells［J］. Nature， 2013，

494（7435）： 116-120.

［31］ESPíRITO SANTO C CDO， SILVA FIORIN FDA，

ILHA J， et al. Spinal cord injury by clip-compression

induces anxiety and depression-like behaviours in female

rats： the role of the inflammatory response［J］. Brain

Behav Immun， 2019， 78： 91-104.

［32］JING Y L， BAI F， YU Y. Spinal cord injury and gut

microbiota： a review［J］. Life Sci， 2021， 266： 118865.

［33］SINGH V， ROTH S， LLOVERA G， et al. Microbiota

dysbiosis controls the neuroinflammatory response after

stroke［J］. J Neurosci， 2016， 36（28）： 7428-7440.

［34］ESPINOSA-MEDINA I， SAHA O， BOISMOREAU F，

et al. The sacral autonomic outflow is sympathetic［J］.

Science， 2016， 354（6314）： 893-897.