[關(guān)鍵詞]Meta分析；活髓切斷術(shù)；生物陶瓷材料；iRootBPPlus；三氧礦物聚合物；蓋髓材料

牙髓組織具有感覺、營養(yǎng)、形成、防御等功能，當(dāng)發(fā)生牙髓組織病變時，應(yīng)首先考慮保髓治療[1]。對于齲源性、外傷性或機械性露髓的患牙，活髓切斷術(shù)可以在去除感染牙髓的基礎(chǔ)上，保留部分生活牙髓，在其上覆蓋蓋髓劑，能夠消除剩余牙髓的炎癥反應(yīng)，保持牙髓活力，對露髓患牙的保存及年輕恒牙牙根的繼續(xù)發(fā)育均具有積極意義[2]。

活髓切斷術(shù)治療中，蓋髓材料的選擇與患牙的預(yù)后密切相關(guān)。一般來說，蓋髓材料應(yīng)具備良好的生物相容性、抑菌性和邊緣封閉性[3-4]。目前臨床上常用于活髓切斷術(shù)的蓋髓劑主要為傳統(tǒng)蓋髓材料氫氧化鈣（calciumhydroxide，CH）和新型生物陶瓷材料三氧化礦物聚合物（mineraltrioxideaggregate，MTA）。CH的邊緣封閉性較MTA差，自身又具有弱堿性，與牙髓斷面間易形成凝固性壞死層，不利于牙髓活力的保存[5]。MTA具有吸濕膨脹的特性，邊緣封閉性較CH有較大提升，能夠明顯降低邊緣微滲漏[6]；MTA還可以促進人牙髓細胞增殖分化，誘導(dǎo)牙本質(zhì)基質(zhì)礦化，保存牙髓活力[7]。循證醫(yī)學(xué)研究[8]表明：MTA用于年輕恒牙活髓切斷術(shù)較CH更易形成牙本質(zhì)鈣化橋，臨床成功率更高。MTA的物理性能較好，但在臨床應(yīng)用中也存在一些局限性，如易引起牙齒變色、固化時間長、操作復(fù)雜等[9]。近年來，隨著材料學(xué)的發(fā)展，新型生物陶瓷成品膏劑iRootBPPlus因操作簡單、美觀性好、邊緣封閉好、生物相容性好[7，10-11]等特性引起了諸多臨床醫(yī)生的關(guān)注。目前已有多個臨床研究將iRootBPPlus用作活髓切斷術(shù)的蓋髓劑，并進行了療效觀察，但目前iRootBPPlus與MTA臨床效果的對比仍缺乏相關(guān)的循證醫(yī)學(xué)研究。

本文旨在對生物陶瓷材料iRootBPPlus和MTA用作活髓切斷術(shù)蓋髓劑時的療效進行Meta分析，為臨床醫(yī)生選擇合適的活髓切斷術(shù)蓋髓材料提供依據(jù)。

1 材料和方法

1.1 文獻檢索

檢索電子數(shù)據(jù)庫包括PubMed、WebofScience、CochraneLibrary、中文期刊網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫CNKI、萬方科技信息數(shù)據(jù)庫和維普科技期刊數(shù)據(jù)庫。檢索時間：數(shù)據(jù)庫建庫至2023年3月。

運用主題詞聯(lián)合自由詞進行檢索，并輔以進一步手工檢索，以保證檢索的全面性。英文檢索主題詞為“pulpotomy”，自由詞為“vitalpulptherapy”“pulpcapping”“iRootBPPlus”“iRootBP”“EndosequenceRootRepairMaterial（ERRM）”“MineralTrioxideAggregate（MTA）”“bioceramic”“MTAcement”“aggregateProRoot”“ProRootMTA”“randomizedcontrolledtrial”“randomizedcontrolledstudy”“clinicaltrial”“clinicalstudy”。中文檢索主題詞為“牙髓切斷術(shù)”，自由詞為“活髓切斷術(shù)”“活髓保存治療”“iRootBPPlus”“三氧化礦物聚合物（MTA）”“隨機對照試驗”“隨機對照研究”“RCT”“臨床研究”。

以PubMed檢索為例，具體檢索式見表1。

1.2 文獻納入和排除標準

文獻納入標準遵循PICOS原則，包括P：研究對象（population）；I：干預(yù)措施（intervention）；C：比較因素（comparison）；O：結(jié)局指標（outcome）；S：研究類型（studydesign）。

1）研究對象P：因齲源性、外傷性、機械性露髓有單顆或多顆牙被診斷為可復(fù)性牙髓炎或不可復(fù)性牙髓炎的患者。2）干預(yù)措施I：使用iRootBPPlus作為蓋髓材料對患牙行部分或完全活髓切斷術(shù)治療。3）比較因素C：蓋髓材料為MTA。4）結(jié)局指標O：主要結(jié)局指標為臨床成功率；次要結(jié)局指標為蓋髓操作時間、牙本質(zhì)鈣化橋形成率及牙變色率。Ⅰ期愈合指標：臨床成功，指臨床和影像學(xué)評估無陽性癥狀和體征，如自發(fā)性痛、叩診不適、觸診壓痛、腫脹或竇道，無影像學(xué)病理根尖透射影等；Ⅱ期愈合指標：影像學(xué)成功，指影像學(xué)資料顯示牙根繼續(xù)發(fā)育、牙本質(zhì)橋形成。本研究中臨床成功率為臨床成功（滿足Ⅰ期愈合指標）的病例數(shù)占該組全部病例數(shù)的百分比。蓋髓操作時間為iRootBPPlus與MTA從材料準備開始到該材料充填結(jié)束所用的時間。牙本質(zhì)鈣化橋形成定義為影像學(xué)檢查顯示患牙露髓處可見完整或部分牙本質(zhì)鈣化影像，牙本質(zhì)鈣化橋形成的患牙數(shù)與總患牙數(shù)的比值即為牙本質(zhì)鈣化橋形成率。牙變色率為術(shù)后發(fā)生變色的患牙數(shù)占總患牙數(shù)的百分比。5）研究類型S：國內(nèi)外公開發(fā)表的iRootBPPlus與MTA用作活髓切斷術(shù)蓋髓劑療效對比的隨機對照試驗（randomizedcontrolledtrial，RCT）。

排除標準如下：1）研究對象的患牙無法確定露髓原因，患牙牙髓已失活或伴有根尖周炎、牙周炎等其他口腔頜面部疾??；2）牙髓切斷術(shù)中，切髓后止血時間超過5min，無法完全去除炎癥牙髓；3）試驗組蓋髓材料非iRootBPPlus或?qū)φ战M蓋髓材料非MTA；4）結(jié)局指標的定義與納入標準不一致，或無法提取研究數(shù)據(jù)的文獻；5）RCT以外的臨床研究，如非隨機對照試驗、綜述、回顧性研究、病例報告、會議摘要等。

1.3 文獻的篩選

由2名研究人員根據(jù)納入和排除標準獨立進行篩選，完成后逐一核對，如有不一致時經(jīng)課題組成員討論決定是否納入。

1.4 質(zhì)量評價

使用2016年Cochrane發(fā)表的RoB2.0偏倚風(fēng)險評估工具[12]，從隨機化過程中的偏倚、偏離既定干預(yù)的偏倚（干預(yù)分配及干預(yù)依從）、結(jié)局數(shù)據(jù)缺失的偏倚、結(jié)局測量的偏倚、結(jié)果選擇性報告的偏倚6個方面進行評估，分為“高風(fēng)險”“有一定風(fēng)險”和“低風(fēng)險”3個等級。

1.5 數(shù)據(jù)提取與統(tǒng)計分析

資料提取的主要內(nèi)容包括：1）納入研究的基本信息；2）術(shù)后臨床成功的評價標準；3）結(jié)局指標包括臨床成功率、蓋髓操作時間、牙本質(zhì)鈣化橋形成率、牙變色率；4）4種可能對臨床成功率產(chǎn)生影響的因素，包括患牙種類、牙髓炎病因、牙髓切斷術(shù)式及操作過程中是否行橡皮障隔離術(shù)；5）偏倚風(fēng)險評價的相關(guān)因素。

采用Stata15.0軟件進行Meta分析。二分類變量采用比值比（ratioratio，OR）為效應(yīng)指標，連續(xù)性變量采用標準化均數(shù)差（standardizedmeandifference，SMD）為效應(yīng)指標，各效應(yīng)量均給出其點估計值和95%可信區(qū)間（confidenceinterval，CI）。采用卡方檢驗和I2對納入研究的異質(zhì)性進行分析。若Pgt;0.05且I2lt;50%認為沒有異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行分析；若Plt;0.05且I2gt;50%則認為存在統(tǒng)計學(xué)上的異質(zhì)性，進一步分析異質(zhì)性來源，在排除明顯臨床異質(zhì)性的影響后，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。明顯的臨床異質(zhì)性采用亞組分析、發(fā)表偏倚分析和敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。用Stata15.0軟件進行發(fā)表偏倚的檢測并繪制漏斗圖。設(shè)納入文獻篇數(shù)為m，當(dāng)8≤m≤20時，選擇Egger’s檢驗；當(dāng)mgt;20時，選擇Begg’s檢驗，當(dāng)mlt;8時則默認存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻概況及質(zhì)量評價

通過電子檢索并結(jié)合手工檢索發(fā)現(xiàn)相關(guān)文獻568篇，去除重復(fù)文獻后剩余405篇，通過瀏覽標題和摘要篩選后剩余92篇。由2位篩選者對92篇文章進行全文篩選和評定，最終納入18篇RCT[13-30]，共1486顆患牙，試驗組738顆，對照組748顆。具體文獻篩選流程見圖1，文獻基本特征見表2。

納入文獻偏倚風(fēng)險評估結(jié)果見表3：納入的18篇文獻中，有5篇研究[13-17]存在高偏倚風(fēng)險：有3篇研究[13-15]生成隨機序列的方式不恰當(dāng)，可能導(dǎo)致選擇性偏倚；有4篇研究[14-17]在干預(yù)分配方面存在高風(fēng)險；有2篇研究[14-15]的干預(yù)依從性具有高風(fēng)險。

2.2 iRootBPPlus和MTA用于活髓切斷術(shù)臨床成功率的對比分析

在納入的18篇RCT中，術(shù)后3個月隨訪的有11篇[13-14，17-25]，術(shù)后6個月隨訪的有13篇[13-14，17-27]，術(shù)后12個月隨訪的有14篇[13，15-16，19-26，28-30]。術(shù)后3個月隨訪，2組臨床成功率的分析共納入903顆患牙，其中實驗組451顆，對照組452顆。對各研究進行異質(zhì)性檢驗，納入的研究具有同質(zhì)性（P=0.838，I2=0.0%），合并效應(yīng)量OR采用固定效應(yīng)模型進行分析，結(jié)果顯示：2組術(shù)后3個月的臨床成功率差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=1.18，95%CI（0.62，2.26），P=0.857]（圖2A）。

術(shù)后6個月，2組臨床成功率的Meta分析共納入1061顆患牙，iRootBPPlus組524顆，MTA組537顆，各納入研究間異質(zhì)性無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.886，I2=0.0%）。

采用固定效應(yīng)模型分析術(shù)后6個月的臨床成功率，結(jié)果顯示：iRootBPPlus活髓切斷術(shù)后6個月的臨床成功率與MTA組的差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=1.42，95%CI（0.87，2.31），P=0.188]（圖2B）。隨訪12個月的研究中共納入1028顆患牙，其中iRootBPPlus組521顆，MTA組507顆，各納入研究間異質(zhì)性無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.852，I2=0.0%），采用固定效應(yīng)模型進行分析，結(jié)果顯示：iRootBPPlus組術(shù)后12個月臨床成功率與MTA組的差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=1.43，95%CI（0.93，2.19），P=0.121]（圖2C）。綜上，術(shù)后3、6、12個月2組臨床成功率的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，但術(shù)后隨訪3個月和12個月時，iRootBPPlus組的臨床成功率有大于MTA組的趨勢（ORgt;1）。繪制漏斗圖進行發(fā)表偏倚檢驗（圖3A、B、C），結(jié)果顯示：所有點均位于倒置漏斗范圍內(nèi)，且所有點基本對稱于基線兩側(cè)，Egger檢驗Pgt;0.05，不存在發(fā)表偏倚。

2.3 iRootBPPlus活髓切斷術(shù)后12個月臨床成功率影響因素的亞組分析

在上述iRootBPPlus組與MTA組活髓切斷術(shù)后12個月臨床成功率對比的Meta分析中，根據(jù)納入的信息將各研究按照患牙的類型（乳牙、年輕恒牙、成熟恒牙），病因（外傷、齲病），牙髓切斷術(shù)式（全部冠髓切斷術(shù)、部分冠髓切斷術(shù)）及操作過程中是否行橡皮障隔離術(shù)分組，分別進行亞組分析。結(jié)果顯示：4種因素均不影響iRootBPPlus與MTA活髓切斷術(shù)臨床成功率比較的結(jié)果（組間異質(zhì)性Pgt;0.05），各研究呈現(xiàn)較好的同質(zhì)性（圖4）。

2.4 蓋髓操作時間的對比分析

有5篇RCT[13，17，22，25，28]報道了活髓切斷術(shù)蓋髓操作時間。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示各研究間異質(zhì)性存在統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.000，I2=98.4%）。合并效應(yīng)量SMD，采用隨機效應(yīng)模型進行分析，結(jié)果顯示：iRootBPPlus蓋髓材料的操作時間顯著低于MTA[SMD=-6.42，95%CI（-9.72，-3.12），P=0.000]（圖5）。

2.5 牙本質(zhì)橋形成率的對比分析

有3篇文獻[16，18，28]報道了iRootBPPlus組和MTA組的牙本質(zhì)橋形成率，所有文獻的隨訪時間均為3個月和6個月。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示：隨訪3個月納入研究的異質(zhì)性無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.594，I2=0.0%）。Meta分析結(jié)果顯示：術(shù)后3個月時，iRootBPPlus組牙本質(zhì)橋形成率高于MTA組，兩組間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=1.89，95%CI（1.18，3.01），P=0.008]（圖6）。術(shù)后6個月隨訪的3篇文獻中有2篇試驗組與對照組的牙本質(zhì)橋形成率均為100%，組間無差異，故僅作描述性分析。剩余1篇研究中，活髓切斷術(shù)后6個月，iRootBPPlus組牙本質(zhì)橋形成率為95%，MTA組形成率為97.5%，兩組組間差異不明顯。牙本質(zhì)橋形成率的對比分析納入研究過少，結(jié)果存在較大偏倚，上述結(jié)果有待更多試驗數(shù)據(jù)予以驗證。

2.6 牙變色率的對比分析

有11篇文獻[13-14，18，21-22，24，26-30]報道了末次隨訪時間（6個月及以上）iRootBPPlus組及MTA組發(fā)生牙變色的患牙數(shù)量。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示：各研究之間異質(zhì)性有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.00，I2=80.0%）（圖7A）。漏斗圖檢驗發(fā)現(xiàn)有4篇文獻[15-17，28]可能存在發(fā)表偏倚（圖7B），排除后剩余7篇文獻間具有同質(zhì)性（P=0.871，I2=0.0%），采用固定效應(yīng)模型進行分析，結(jié)果顯示：iRootBPPlus組末次隨訪牙變色率顯著低于MTA組，組間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.11，95%CI（0.06，0.21），P=0.000]（圖7C）。

3 討論

iRootBPPlus與MTA是臨床常用的活髓切斷術(shù)蓋髓劑，二者同屬生物陶瓷材料，具有良好的生物相容性、抗菌性及邊緣封閉性。iRootBPPlus和MTA能夠有效地控制牙髓局部的炎癥反應(yīng)，保存生活牙髓，甚至恢復(fù)牙髓活力[7，9]。iRootBPPlus和MTA能促進露髓孔處牙本質(zhì)鈣化橋的形成，且二者形成的牙本質(zhì)橋結(jié)構(gòu)、完整度及類型相似[31]；但iRootBPPlus中，鉻、鉍、鎳、鋁等不利的金屬元素低于MTA，在模擬炎癥的酸性環(huán)境中，釋放硅和鈣的能力更強[32]。本文通過對患牙臨床成功率及牙本質(zhì)橋形成率的比較來分析2種材料的臨床療效，結(jié)果顯示：iRootBPPlus在不同隨訪時間的臨床成功率與MTA組的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但短期隨訪（3個月）的牙本質(zhì)橋形成率略高于MTA。

MTA在活髓保存治療中引起牙冠變色的問題一直受到臨床工作者的關(guān)注，本研究發(fā)現(xiàn)MTA活髓切斷術(shù)后患牙變色率顯著高于iRootBPPlus，2組牙變色率差距約為10倍[OR=0.11，95%CI（0.06，0.21），P=0.000]，其可能的機制是在光照條件下，MTA中含有的氧化鉍會與空氣中的二氧化碳或滲透入牙本質(zhì)中的沖洗劑次氯酸鈉反應(yīng)，生成黑色的碳酸鉍，影響牙齒的美觀[33]。此外，MTA通常分為粉劑和液劑，需要現(xiàn)場調(diào)拌后使用，導(dǎo)致在活髓切斷術(shù)中蓋髓操作的時間明顯高于iRootBPPlus[SMD=-6.42，95%CI（-9.72，-3.12），P=0.000]，人工調(diào)拌也可能導(dǎo)致材料均勻性及黏稠度難以保證。相比之下，iRootBPPlus作為一種成品膏劑在臨床中操作簡便，性狀均一，其主要成分為親水硅酸鈣，固化時會誘導(dǎo)羥磷灰石生成，不會引起術(shù)后牙變色[14]。結(jié)合上述分析，筆者認為：iRootBPPlus和MTA作為蓋髓劑在可復(fù)性牙髓炎及局限性不可復(fù)性牙髓炎活髓切斷術(shù)的應(yīng)用中性能相似，臨床成功率較高，能夠較好地保存活髓和促進牙本質(zhì)橋形成，但MTA蓋髓操作時間長，操作相對復(fù)雜，且易引起牙齒變色。因此，在牙齒活髓切斷術(shù)尤其是前牙活髓切斷術(shù)中，iRootBPPlus可被視為更優(yōu)的選擇。

在制定納入排除標準時，本研究并未要求研究患牙必須是乳牙或年輕恒牙，這是因為隨著活髓保存研究的深入，在嚴格把握適應(yīng)證的前提下，成熟恒牙牙髓炎可以完全切除感染牙髓且控制牙髓炎癥，仍能獲得較好的活髓保存效果[32，34]。此外，還有研究[35]發(fā)現(xiàn)：臨床診斷為深齲導(dǎo)致的不可復(fù)性牙髓炎，其診斷和組織病理表現(xiàn)并不完全一致，當(dāng)深齲恒牙臨床表現(xiàn)為不可復(fù)性牙髓炎時，組織學(xué)上牙髓的炎癥損傷不一定也處于無法修復(fù)的程度。由此可見，在適應(yīng)證選擇上，除外傷或機械性露髓導(dǎo)致的可復(fù)性牙髓炎外，也可將深齲導(dǎo)致的可復(fù)或不可復(fù)性牙髓炎納入研究中。在活髓切斷術(shù)影響因素的亞組分析中，實驗牙類型、牙髓炎病因、活髓切斷術(shù)式、操作過程是否行橡皮障隔離術(shù)這4種因素并未對iRootBPPlus與MTA組間臨床成功率的差異產(chǎn)生影響，推測其原因可能是各研究人員對活髓切斷術(shù)的適應(yīng)證把握較為準確，手術(shù)過程中能夠做到嚴格執(zhí)行無菌操作，無論是否使用橡皮障均可保證術(shù)區(qū)隔濕良好，且在切髓后采用了生理鹽水、次氯酸鈉等沖洗液輔助控制牙髓感染，從而降低了相關(guān)因素的潛在影響。

本研究也存在一定的局限性。本研究共納入18篇RCT，絕大多數(shù)為中文研究，符合納入條件的國外研究較少，可能存在一定的偏倚風(fēng)險。MTA材料分為白色MTA（whiteMTA）和灰色MTA（grayMTA），前者導(dǎo)致牙變色的風(fēng)險顯著低于后者[36]，但由于納入文獻中缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)，無法進行亞組分析，可能導(dǎo)致2種蓋髓材料牙變色率對比分析的可靠性降低。同時，牙髓損傷的類型和牙髓切斷術(shù)式也有可能影響活髓切斷術(shù)后的牙變色率，但本文中結(jié)局指標包含牙變色率的研究數(shù)量不足（排除發(fā)表偏倚后僅有7篇），亞組分析結(jié)果的可靠性不高，故未進行相應(yīng)的數(shù)據(jù)分析，有待更多臨床研究進一步探索各因素對不同蓋髓材料活髓切斷術(shù)后牙變色率的影響。

此外，本研究還發(fā)現(xiàn)各納入研究中活髓切斷術(shù)成功與否的判定標準不一致。在納入的18篇文獻中，僅有2篇文獻[25，30]明確地將臨床成功（無陽性體征、影像學(xué)檢查無根尖暗影、根內(nèi)外吸收等）與影像學(xué)成功（牙根繼續(xù)發(fā)育、牙本質(zhì)橋形成等）分別列為活髓切斷術(shù)后Ⅰ期、Ⅱ期愈合指標進行評估。有6篇文獻[19-23，27]將Ⅰ期愈合指標作為活髓切斷術(shù)成功的標準，有10篇文獻[13-18，24，26，28-29]要求患牙必須同時滿足Ⅰ、Ⅱ期愈合指標，達到理想的活髓保存效果才算成功?；钏枨袛嘈g(shù)后成功判斷標準的不一致是本研究及納入的各項研究共同存在的問題，有可能對本研究結(jié)果產(chǎn)生影響。除此之外，有3篇文獻[14，25，29]明確提出：當(dāng)出現(xiàn)牙髓或根管鈣化時，活髓保存治療即失敗；而Rao等[37]則認為：無陽性體征且發(fā)生根管鈣化的患牙屬于成功病例。根管鈣化是否意味著活髓切斷術(shù)失敗仍有待商榷，且判斷牙髓與根管是否鈣化通常都基于二維根尖片，可能會受蓋髓材料及主觀判斷的影響導(dǎo)致其準確性降低。另有7篇文獻[13-15，17，21，27，30]的成功標準里要求患牙的牙髓電活力測試結(jié)果須與正常牙一致，其中研究對象為成熟恒牙或根尖孔閉合的乳磨牙的文獻有4篇[15，21，27，30]，年輕恒牙的有3篇[13-14，17]。年輕恒牙牙根尚未發(fā)育完成，根尖孔未完全閉合，電活力測試的準確性較低，且活髓切斷術(shù)后根髓的牙髓電活力測試不可靠，冠髓切除、充填材料不同以及牙本質(zhì)橋的形成都可能使牙髓電活力測試結(jié)果呈現(xiàn)假陰性，有可能造成潛在的實驗異質(zhì)性[38]。結(jié)合上述納入研究中存在的問題，筆者建議：臨床研究在對活髓切斷術(shù)進行結(jié)局評價時，可將指標分為Ⅰ期臨床成功（患牙無陽性體征，包括無臨床自覺癥狀、無叩痛、無松動、無竇道及瘺管；影像學(xué)檢查無明顯病變，包括無根尖周病變、無根內(nèi)吸收及根外吸收）及Ⅱ期影像學(xué)成功（影像學(xué)檢查示牙髓斷面有牙本質(zhì)橋形成、牙根繼續(xù)發(fā)育、牙根延長、管壁增厚、根間孔縮小等），以提高病例研判的準確性。

4 結(jié)論

iRootBPPlus用于牙齒活髓切斷術(shù)的臨床成功率與MTA相近，但具有更低的牙變色率，美學(xué)性能更好。臨床上行活髓切斷術(shù)應(yīng)嚴格把握適應(yīng)證，徹底去除感染牙髓，根據(jù)實際需求選取性能良好的蓋髓材料，以提高活髓保存的成功率。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。