[關(guān)鍵詞]口腔鱗狀細(xì)胞癌；晚期糖基化終產(chǎn)物；晚期糖基化終末產(chǎn)物受體

在全球范圍內(nèi)，口腔鱗狀細(xì)胞癌（oralsquamouscellcarcinoma，OSCC）是最常見的癌癥之一，給人類的健康造成了嚴(yán)重的威脅，盡管已經(jīng)在手術(shù)治療、放射治療、化學(xué)治療及生物治療方面取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步，但目前OSCC患者5年生存率仍低于60%[1]。因此，了解OSCC惡性演進(jìn)的分子機(jī)制十分重要，將有助于改善其預(yù)后和開發(fā)新的治療方式。

近年來，大量的研究表明糖尿病與腫瘤發(fā)生發(fā)展之間存在密切的關(guān)系。例如一項(xiàng)來自美國(guó)的前瞻性隊(duì)列研究[2]顯示：二型糖尿病會(huì)增加包括結(jié)直腸癌、肺癌、胰腺癌、食管癌、肝癌等多種癌癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，這種關(guān)聯(lián)性在糖尿病確診后第8年達(dá)到頂峰。而在另一項(xiàng)納入了659名OSCC患者的回顧性隊(duì)列研究[3]中，糖尿病患者表現(xiàn)出較高的腫瘤復(fù)發(fā)率和較低的癌癥相關(guān)生存率。糖尿病患者伴隨的高血糖癥會(huì)通過觸發(fā)脂質(zhì)過氧化、慢性炎癥、DNA氧化修飾和蛋白質(zhì)功能的損失/增加，誘導(dǎo)羰基化合物和活性氧的釋放，從而促進(jìn)糖基化過程，即晚期糖基化終產(chǎn)物（advancedglycationendproduct，AGE）的形成[4-5]。目前，越來越多的研究[6-9]顯示：AGE、AGE受體（receptorofadvancedglycationend-product，RAGE）可通過激活相關(guān)信號(hào)通路，促進(jìn)OSCC的惡性發(fā)展。因此，本文對(duì)AGE/RAGE與OSCC惡性之間的關(guān)系進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述。

1 AGE、RAGE及其相關(guān)信號(hào)通路

1.1 AGE的來源與生物學(xué)作用

AGE是由一系列糖基化反應(yīng)產(chǎn)生的一類化合物。糖基化是蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、核酸與還原糖或羰基化合物之間發(fā)生的一系列非酶促反應(yīng)，包括脫水、氧化、縮合、異構(gòu)化、環(huán)化等多個(gè)過程，最終形成AGE。

由于體內(nèi)幾乎沒有酶能催化分解糖基化衍生化合物，因此其從血液中消除過程非常緩慢，導(dǎo)致AGE不斷積累，進(jìn)而與RAGE之間相互作用。AGE-RAGE軸能夠促進(jìn)還原型輔酶Ⅱ（nicotinamideadeninedinucleotidephosphate，NADPH）氧化酶系統(tǒng)激活，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）水平升高，從而進(jìn)一步激活轉(zhuǎn)錄因子、核因子（nuclearfactor，NF）-κβ，誘導(dǎo)氧化促進(jìn)整個(gè)信號(hào)通路的修飾[10]。糖基化雖然是衰老過程中自然的生理變化，但在慢性高血糖等代謝紊亂狀態(tài)下，糖基化過程會(huì)加劇[11-12]。癌癥、神經(jīng)退行性疾病、中風(fēng)、風(fēng)濕病、心血管疾病等許多慢性疾病都可借由AGE誘導(dǎo)的細(xì)胞功能障礙和炎癥而發(fā)生[13]（圖1）。

1.2 RAGE相關(guān)信號(hào)通路

RAGE位于細(xì)胞膜表面，參與AGE相關(guān)的內(nèi)穩(wěn)態(tài)，不僅可以激活下游信號(hào)通路，加劇炎癥和氧化應(yīng)激，還可通過負(fù)反饋?zhàn)饔每刂艫GE的數(shù)量，防止AGE在體內(nèi)過多積累。目前，研究較多的RAGE包括RAGE、AGE-R1、AGE-R2、AGER3、巨噬細(xì)胞清道夫受體A（scavengerreceptor-A，SRA）、清道夫受體B（SR-BⅠ、SR-BⅡ）[14]、ERM蛋白家族[ezrin/radixin/moesin（ERM）protein]：埃茲蛋白（ezrin）、根連蛋白（radixin）、膜突蛋白（moesin）[15]、凝集素樣氧化低密度脂蛋白受體（lectin-likeoxidizedlow-densitylipoproteinreceptor-1，LOX-1）和可溶性RAGE（solubleRAGE，sRAGE）[16]。

RAGE是AGE在人體內(nèi)的主要受體，也是目前研究最多的AGE受體，屬于免疫球蛋白超家族。RAGE存在于各種細(xì)胞和組織的表面，包括：肺泡[17]、單核/巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞[18]，與機(jī)體的多種炎癥和免疫反應(yīng)相關(guān)[19]。RAGE在牛肺內(nèi)皮細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)，相對(duì)分子質(zhì)量為42.8，與人類RAGE的蛋白序列一致[10]。RAGE除了與AGE結(jié)合外，還與其他幾種配體結(jié)合，如高遷移率族蛋白B1（highmobilitygroupbox1，HMGB1）、巨噬細(xì)胞相關(guān)抗原1（macrophage-1antigen，Mac-1）、S-100蛋白、β白淀粉樣蛋白（betaamyloidpeptide，β-AP）以及脂多糖[20]，從而引起持續(xù)而強(qiáng)烈的細(xì)胞反應(yīng)，活化激活蛋白1[21]以及多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（signaltransducerandactivatoroftranscription，STAT）[22]，釋放各種細(xì)胞信號(hào)通路中間體，如ROS、p21ras、ERK1/2（p44/p42）、p38、SAPK/JNK、促分裂素原活化蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinase，MAPK）、rhoGTPases、磷酸肌醇-3激酶和JAK（Januskinase）/STAT[23]，激活細(xì)胞內(nèi)級(jí)聯(lián)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子的釋放[24]、加劇氧化應(yīng)激、增加凝血障礙風(fēng)險(xiǎn)、細(xì)胞外基質(zhì)蛋白（如膠原蛋白或?qū)诱尺B蛋白）的過度表達(dá)[25]以及激酶C等次級(jí)信號(hào)傳導(dǎo)物的激活。這些過程促進(jìn)細(xì)胞遷移和增殖，導(dǎo)致病理狀況發(fā)生，如糖尿病并發(fā)癥、硬化癥、阿爾茨海默病、炎癥和腫瘤進(jìn)展[26]（圖2）。

2 AGE/RAGE與腫瘤之間的關(guān)系

2.1 AGE/RAGE促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展

糖基化過程中DNA被還原糖或羰基糖基化，導(dǎo)致DNA碎片化或部分損傷[27]。當(dāng)腫瘤抑制基因遭到破壞時(shí)，就可能引發(fā)癌癥。Ashraf等[27]發(fā)現(xiàn)：DNA與活性羰基化合物3-脫氧葡萄糖苷（3-deoxyglucosone，3-DG）發(fā)生糖基化反應(yīng)后產(chǎn)生的晚期糖基化產(chǎn)物在癌癥發(fā)展中發(fā)揮著潛在的作用，一些癌癥患者血清中還發(fā)現(xiàn)有針對(duì)3-DG與DNA糖基化產(chǎn)物的自身抗體。此外，DNA損傷還會(huì)導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定，而基因組不穩(wěn)定與腫瘤發(fā)生有關(guān)。

當(dāng)RAGE與配體結(jié)合后，會(huì)活化多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子，其中最重要的是NF-κB，它是RAGE信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵靶點(diǎn)之一[28]。與NF-κβ相關(guān)的細(xì)胞黏附分子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforminggrowthfactor-β，TGF-β）和促炎細(xì)胞因子[白細(xì)胞介素（interlenkin，IL）-6和腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactor，TNF）α]表達(dá)上調(diào)，進(jìn)而促進(jìn)ROS和活性氮自由基（reactivenitrogenspecies，RNS）累積[29-30]，最終導(dǎo)致慢性炎性狀態(tài)。而現(xiàn)有的研究[31]表明，腫瘤發(fā)生和慢性炎癥之間存在密切的關(guān)系。多個(gè)研究[32-35]通過阻止AGE的積累和/或RAGE的激活或活化，抑制多種腫瘤的轉(zhuǎn)移，包括肺癌、乳腺癌、喉癌、前列腺癌、肝癌和黑色素瘤等。通過RNAi沉默RAGE表達(dá)或通過拮抗配體靶向RAGE可抑制腫瘤生長(zhǎng)和侵襲[36-37]。在體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，通過抑制RAGE激活產(chǎn)生的相關(guān)信號(hào)，可以降低血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）等因子的表達(dá)，進(jìn)而抑制結(jié)直腸癌誘導(dǎo)的血管生成[28，38]。

2.2 sRAGE通過拮抗AGE/RAGE抑制腫瘤生長(zhǎng)

AGE能夠通過與RAGE結(jié)合引起氧化應(yīng)激和炎癥，而sRAGE能夠通過與AGE結(jié)合來拮抗這一過程。從結(jié)構(gòu)上來說，RAGE包含有1個(gè)V型和2個(gè)C型的胞外結(jié)構(gòu)域、一段跨膜結(jié)構(gòu)域以及由43個(gè)氨基酸組成的胞內(nèi)尾巴。RAGE的V型區(qū)域與配體結(jié)合密切相關(guān)，而胞內(nèi)的尾巴則參與調(diào)控胞內(nèi)的信號(hào)傳導(dǎo)。sRAGE是RAGE的一種可溶性變體，僅含有胞外部分的3個(gè)結(jié)構(gòu)域，但沒有跨膜部分和胞內(nèi)的尾巴。sRAGE由細(xì)胞釋放到胞外，能夠與RAGE的配體結(jié)合，從而對(duì)AGE-RAGE軸進(jìn)行負(fù)調(diào)控[39]。在乳腺癌中，研究[40]發(fā)現(xiàn)：相比健康對(duì)照組，乳腺癌患者血清中sRAGE濃度更低，并且在預(yù)后較好的患者（低級(jí)別或者雌激素陽(yáng)性）中，sRAGE濃度明顯高于晚期乳腺癌患者，隨著癌癥進(jìn)展，sRAGE濃度也會(huì)逐漸降低。而在一項(xiàng)針對(duì)芬蘭男性吸煙者的人體研究[41]中，血清中sRAGE水平與胰腺癌發(fā)病率呈負(fù)相關(guān)。升高的sRAGE還能夠與多種RAGE的配體相互作用，從而削弱RAGE介導(dǎo)的促腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和侵襲作用[42]。

3 AGE/RAGE與OSCC之間的關(guān)系

3.1 AGE/RAGE與OSCC的發(fā)生、發(fā)展

RAGE表達(dá)量受環(huán)境因素影響，并參與OSCC的發(fā)生。OSCC是由多種環(huán)境因素相互作用促成的，如吸煙和飲酒[43]。吸煙目前被公認(rèn)為是發(fā)展OSCC的主要原因之一[44-45]。根據(jù)現(xiàn)有研究[45]數(shù)據(jù)，吸煙者發(fā)展為OSCC的概率比不吸煙者高7～10倍。在二手煙環(huán)境暴露下，細(xì)胞表面的RAGE受體表達(dá)量會(huì)顯著增加，RAGE受體在吸煙相關(guān)的OSCC發(fā)生發(fā)展中扮演著重要的角色[46-47]。當(dāng)正?？谇火つぐl(fā)生癌變及OSCC進(jìn)展過程中，RAGE的表達(dá)量會(huì)隨之改變。Bhawal等[48]通過反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（reversetranscription-polymerasechainreaction，RT-PCR）、WesternBlot檢測(cè)10種不同類型的OSCC細(xì)胞系以及正?？谇火つぜ?xì)胞中的RAGEmRNA水平和RAGE蛋白表達(dá)量，結(jié)果顯示正?？谇火つぜ?xì)胞中幾乎不能檢測(cè)出RAGE蛋白，RAGEmRNA的表達(dá)水平也很低，而在OSCC細(xì)胞系中，均能檢測(cè)出RAGE蛋白，RAGEmRNA表達(dá)量也相對(duì)較高，并且轉(zhuǎn)移性O(shè)SCC中的RAGEmRNA表達(dá)量也比原發(fā)性O(shè)SCC更高。

RAGE受體及其配體相關(guān)的基因多態(tài)性影響OSCC的發(fā)生發(fā)展。目前，已有多個(gè)證據(jù)發(fā)現(xiàn)RAGE受體及其配體基因的單核苷酸多態(tài)性（single-nucleotidepolymorphism，SNP）與OSCC之間的關(guān)系。Lin等[49]分析了772名OSCC患者以及1200名正常對(duì)照人群的HMGB1基因SNP后發(fā)現(xiàn)：HMGB1基因中的rs1045411SNP與OSCC風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，相比野生型，rs1045411SNP位點(diǎn)的C等位基因會(huì)增加OSCC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。事實(shí)上，該位點(diǎn)的C等位基因會(huì)導(dǎo)致HMGB1mRNA結(jié)構(gòu)產(chǎn)生輕微的扭曲，使mRNA穩(wěn)定性下降，而rs1045411SNP位點(diǎn)同時(shí)也是miRNAhsa-miR-5055p的易結(jié)合位點(diǎn)，這種結(jié)構(gòu)變化會(huì)影響mRNA與miRNA的結(jié)合強(qiáng)度，影響HMGB1基因轉(zhuǎn)錄過程。同樣的，Supic等[50]在分析了193個(gè)基因樣本后發(fā)現(xiàn)：HMGB1基因的rs3742305SNP中，GG基因型與OSCC的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腫瘤分期顯著相關(guān)，并且rs3742305SNP的GG基因型患者表現(xiàn)出更低的無復(fù)發(fā)生存率。而在另一項(xiàng)包含了618名OSCC患者和作為對(duì)照的592名正常人群的實(shí)驗(yàn)[51]中，RAGE基因的rs1800625SNP與OSCC發(fā)病率有著明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)系，且該SNP突變型與晚期腫瘤（Ⅲ/Ⅳ期），大型腫瘤（最大直徑gt;2cm）也有著明確的統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性。

RAGE受體及其配體表達(dá)量影響腫瘤的增殖、侵襲和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。Bhawal等[48]將RAGE基因沉默后，腫瘤細(xì)胞穿過transwell膜的細(xì)胞數(shù)減少為原有的1/4。劃痕實(shí)驗(yàn)中腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞遷移率明顯下降。而另一位研究者[7]在沉默OSCC細(xì)胞RAGE基因，也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果，表現(xiàn)為OSCC細(xì)胞的增殖和侵襲能力受到顯著抑制。在Chapman的實(shí)驗(yàn)中，Ca9-22OSCC細(xì)胞經(jīng)0.05%的香煙提取物暴露后，RAGE受體表達(dá)量增加了1.3倍，腫瘤細(xì)胞侵襲能力增加了1.8倍，進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：香煙提取物暴露下腫瘤細(xì)胞中RAGE相關(guān)的Ras活化，ERK、蛋白激酶B（proteinkinaseB，AKT）和NF-κB信號(hào)通路激活，基質(zhì)金屬蛋白酶基（matrixmetalloproteinase，MMP）-2、9、14表達(dá)量增加，進(jìn)而促進(jìn)OSCC細(xì)胞侵襲[9]。Ko等[52]加入體外生成的AGE處理SASOSCC細(xì)胞后，腫瘤細(xì)胞遷移能力得到了提升，不過與之前的實(shí)驗(yàn)不同的是，AGE處理后的腫瘤細(xì)胞數(shù)量明顯減少，細(xì)胞增殖率下降，AGE對(duì)于OSCC細(xì)胞增殖似乎起到了抑制的作用。

AGE/RAGE促進(jìn)OSCC血管生成。RAGE與AGE結(jié)合后，通過細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路增加NF-kB和激活蛋白1（activatorprotein1，AP-1）的轉(zhuǎn)錄活性，進(jìn)而上調(diào)VEGF和血管生成素2（angiopoietin-2，Ang-2）的表達(dá)量，促進(jìn)血管生成[53]。而血管生成是OSCC進(jìn)展的主要原因之一[54-55]。Sasahira等[56]從20名OSCC患者中分別獲取OSCC細(xì)胞樣本，通過酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定（enzyme-linkedimmunosorbentassay，ELISA）測(cè)定RAGE、VEGF和VEGF-C的濃度，免疫熒光測(cè)定微血管密度（microvesseldensity，MVD）和淋巴管密度（lymphaticvesseldensity，LVD），結(jié)果顯示：MVD與腫瘤的RAGE濃度之間呈明顯的正向相關(guān)，腫瘤細(xì)胞中的VEGF濃度也隨RAGE濃度增加而增加。將人重組HMGB1（humanrecombinantHMGB1，hrHMGB1）作為RAGE配體處理OSCC細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)：這些細(xì)胞分泌的VEGF會(huì)隨著hrHMGB1的添加呈劑量相關(guān)性增加。RAGE與配體結(jié)合后通過激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路可引起VEGF表達(dá)增加，進(jìn)而促進(jìn)OSCC血管生成。

3.2 AGE/RAGE與OSCC預(yù)后

AGE/RAGE與OSCC復(fù)發(fā)和預(yù)后不良密切相關(guān)。Sasahira等[57]收集了74個(gè)OSCC患者的腫瘤標(biāo)本，通過免疫組織化學(xué)對(duì)腫瘤細(xì)胞的RAGE表達(dá)量進(jìn)行評(píng)估，并按照奧爾雷德分?jǐn)?shù)（Allred’sscore）對(duì)RAGE表達(dá)量進(jìn)行定量分級(jí)，在這74名患者中，30名患者出現(xiàn)了局部復(fù)發(fā)，其中22（73%）名患者表現(xiàn)出高RAGE表達(dá)，而在另外40名無復(fù)發(fā)的患者中，僅有18%高表達(dá)RAGE蛋白，RAGE的高表達(dá)與腫瘤局部復(fù)發(fā)呈顯著相關(guān)。

晚期OSCC經(jīng)常侵犯和破壞頜骨，是導(dǎo)致OSCC患者臨床預(yù)后不良的重要因素[58]。目前，廣泛骨切除術(shù)是治療OSCC相關(guān)骨破壞的一線手術(shù)治療方法，但這種方法會(huì)嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[59]。而RAGE及其配體可能在晚期患者溶骨破壞中扮演著重要的作用。在骨組織中，AGE累積會(huì)刺激破骨細(xì)胞的活性，加速骨吸收，并且隨著年齡增加，這種刺激作用會(huì)更加顯著[60]。Kim等[61]發(fā)現(xiàn)：發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的乳腺癌細(xì)胞系MDA-MB-231中S100A4表達(dá)量顯著升高，當(dāng)使用質(zhì)粒轉(zhuǎn)染沉默S100A4表達(dá)后，乳腺癌細(xì)胞的條件培養(yǎng)基的促破骨細(xì)胞生成作用降低，進(jìn)一步的分子實(shí)驗(yàn)闡明了乳腺癌細(xì)胞分泌的S100A4通過與RAGE受體結(jié)合激活NF-κB通路促進(jìn)破骨細(xì)胞生成，從而在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移中發(fā)揮溶骨作用。Sakamoto等[6]使用OSCC細(xì)胞系SAS細(xì)胞的條件培養(yǎng)基培養(yǎng)小鼠骨髓細(xì)胞，并加入破骨細(xì)胞分化因子（receptoractivatorofnuclearfactorkappa-Βligand，RANKL）和巨噬細(xì)胞集落刺激因子（macrophagecolony-stimulatingfactor，M-CSF），結(jié)果發(fā)現(xiàn)：SAS條件培養(yǎng)基的加入使TRAP陽(yáng)性多核破骨細(xì)胞樣細(xì)胞和骨吸收陷窩的形成顯著增加，而在加入HMGB1中和抗體或者RAGE拮抗劑FPS-ZM1后，SAS條件培養(yǎng)基促進(jìn)TRAP陽(yáng)性多核破骨細(xì)胞樣細(xì)胞和骨吸收陷窩形成的效果減弱，這表明SAS細(xì)胞分泌的HMGB1可通過RAGE受體促進(jìn)破骨細(xì)胞形成和骨吸收。隨后，研究者將SAS細(xì)胞接種至小鼠脛骨處建立OSCC骨破壞小鼠模型，X線和micro-CT檢測(cè)結(jié)果顯示：SAS細(xì)胞接種3周后脛骨內(nèi)出現(xiàn)明顯溶骨病變，對(duì)小鼠注入HMBG1中和抗體或RAGE拮抗劑FPS-ZM1后，小鼠的溶骨破壞程度明顯減弱。這些結(jié)果均表明：OSCC細(xì)胞分泌的HMBG1以及RAGE受體相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑在晚期OSCC相關(guān)的骨破壞中扮演了重要的角色，AGE或其他RAGE配體的累積可能會(huì)加速晚期OSCC患者的溶骨破壞。

3.3 AGE/RAGE與OSCC治療

RAGE受體及其相關(guān)配體是OSCC治療的潛在靶點(diǎn)。蕓香科植物吳茱萸中提取的活性物質(zhì)吳茱萸堿（evodiamine，EVO）可以與HMGB1結(jié)合，抑制各種腫瘤的增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡[62-65]。Ren等[7]在體外實(shí)驗(yàn)中，使用4μmol/L的EVO處理OSCC細(xì)胞，結(jié)果顯示：加入EVO處理后，OSCC細(xì)胞的增殖和侵襲顯著受到抑制，口腔細(xì)胞的RAGEmRNA表達(dá)下調(diào)，HMGB1和RAGE蛋白表達(dá)下調(diào)，RAGE信號(hào)通路相關(guān)的信號(hào)分子NF-κB/MMP-2也顯著降低。通過質(zhì)粒轉(zhuǎn)染過表達(dá)RAGE后，EVO對(duì)于OSCC細(xì)胞增殖和侵襲的抑制作用受到明顯減弱。因此，研究者認(rèn)為EVO通過與HMGB1結(jié)合后，誘導(dǎo)HMGB1水解，干擾HMGB1與RAGE結(jié)合，從而影響RAGE相關(guān)的NF-κB信號(hào)通路激活，抑制OSCC細(xì)胞的增殖和侵襲。

EPH受體是目前已知的最大的酪氨酸蛋白激酶受體家族，在正常人體生理和病理過程發(fā)揮廣泛的作用[66]。EPHB4作為EPH受體家族的典型成員，可通過雙向信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的方式調(diào)控腫瘤發(fā)生、腫瘤細(xì)胞附著、血管生成、遷移和侵襲等一系列腫瘤細(xì)胞的行為和功能[67]。Yi等[68]使用質(zhì)譜分析技術(shù)發(fā)現(xiàn)：EPHB4與HMGB1有著較高的親和性，在免疫沉淀法中EPHB4也能與HMGB1共沉淀。使用siRNA抑制OSCC細(xì)胞EPHB4表達(dá)后，WesternBlot結(jié)果表明：腫瘤細(xì)胞中HMGB1表達(dá)下調(diào)，NF-κB信號(hào)通路成員P-P65和P-IκBα的磷酸化過程明顯下調(diào)；蛋白半衰期實(shí)驗(yàn)表明：EPHB4抑制后HMGB1蛋白的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性下降。而在加入siRNA抑制OSCC細(xì)胞的HMGB1表達(dá)后，EBPH4對(duì)于OSCC細(xì)胞增殖、侵襲和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的影響也受到明顯抑制，研究者根據(jù)其一系列的實(shí)驗(yàn)結(jié)果認(rèn)為：高表達(dá)的EPHB4能夠與RAGE的其中一個(gè)配體HMGB1結(jié)合，使HMGB1的蛋白結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，進(jìn)而通過激活NF-κB信號(hào)通路促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。由此看來，通過調(diào)節(jié)HMGB1或其他RAGE配體的蛋白結(jié)構(gòu)，干擾RAGE與配體結(jié)合和RAGE相關(guān)通路激活，可能是一種潛在的抑制OSCC進(jìn)展的治療方向。

此外，一些廣泛應(yīng)用的藥物也會(huì)影響RAGE的激活，如他汀類藥物就被證明可以下調(diào)RAGE表達(dá)，導(dǎo)致VEGF表達(dá)減少，影響血管生成[69]。不過目前尚未有相關(guān)證據(jù)證實(shí)這類藥物在OSCC治療中的抗血管生成作用。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，AGE與RAGE相互作用，激活A(yù)P-1、NF-κβ、STAT等多種轉(zhuǎn)錄因子，通過多個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，影響OSCC的發(fā)生、增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移和血管生成。然而AGE/RAGE與OSCC之間的關(guān)系仍然有許多問題亟待解決：1）AGE/RAGE與OSCC之間的分子通路尚未明晰；2）缺少足夠的高證據(jù)等級(jí)臨床試驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，未來需要更多研究的投入。但目前的研究結(jié)果仍為理解OSCC的發(fā)生、發(fā)展、侵襲和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移提供了新的角度，將AGE/RAGE作為靶點(diǎn)進(jìn)行調(diào)控，會(huì)是未來治療OSCC的潛在方向之一。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。