【關(guān)鍵詞】造血干細(xì)胞移植；移植相關(guān)血栓性微血管?。晃ｋU因素；療效

【中圖分類號】R457.7 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A 【收稿日期】2024-05-11

移植相關(guān)血栓性微血管病（transplantationassociatedthrombotic microangiopathy，TA-TMA）是造血干細(xì)胞移植（hematopoietic stem cell transplanta?tion，HSCT）術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥，通常發(fā)生在移植后20～100 d，也可在移植后早期（+4 d）或晚期（移植后2年）發(fā)生。臨床表現(xiàn)為血管內(nèi)皮損傷所致的微血管病性溶血、血栓形成以及相應(yīng)器官功能損害，后者主要包括腎功能損害及神經(jīng)系統(tǒng)損害[1]。本研究回顧性分析本中心2019年1月至2023年6月診斷TA-TMA患者相關(guān)臨床數(shù)據(jù)及治療方案，以期總結(jié)分析TA-TMA臨床特征、發(fā)病高危因素和可能最優(yōu)治療方案，從而降低TA-TMA發(fā)生率、提高其治療有效率，進(jìn)而為TA-TMA的防治提供可供借鑒的臨床經(jīng)驗。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2019 年1 月至2023 年6 月在本中心診斷的40 例TA-TMA患者，選取同一時間段在本中心行異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）未發(fā)生TA-TMA的患者120例作為對照組，對照組病例選取方法為：通過病例系統(tǒng)找出本移植中心研究組病例移植日期前后3個月內(nèi)所有移植病例，對所有選出病例進(jìn)行編號。在編號范圍內(nèi)選取3個隨機數(shù)字即為對照組病例編號，若對照病例移植供者信息等關(guān)鍵要素缺失則順延至下一隨機數(shù)字。

收集患者資料，包括年齡、性別、診斷、移植方式、診斷TA-TMA前是否并發(fā)移植物抗宿主?。╣raft-versus-host dis?ease，GVHD）、診斷時是否合并巨細(xì)胞病毒感染、高血壓、腎功能損害、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀以及診斷時的檢驗指標(biāo)（血紅蛋白、血小板、乳酸脫氫酶、外周血紅細(xì)胞碎片、肌酐、尿蛋白等）。

1.2 TA-TMA診斷標(biāo)準(zhǔn)

符合CTN（2005）、IWG（2007）、Cho 等（2010）、Jodele 等（2015）任一診斷標(biāo)準(zhǔn)即可診斷（表1）。

1.3 TA-TMA的治療方案

停用鈣調(diào)抑制劑及mTOR受體抑制劑，積極控制誘因，包括感染、移植物抗宿主病等，治療上首選血漿置換，如血漿置換治療無效，考慮難治性TA-TMA，則加用CD20單抗、去纖苷或依庫珠單抗治療。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn)

完全緩解（complete remission，CR）：同時滿足外周血破碎紅細(xì)胞消失、精神癥狀改善、乳酸脫氫酶正常；未緩解（noremission，NR）：實驗室指標(biāo)沒有改善，仍然依賴紅細(xì)胞和（或）血小板輸注支持，或死于TA-TMA；部分緩解（partial re?mission，PR）：既不滿足CR又不滿足NR則定義為PR[2]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

資料處理與統(tǒng)計分析統(tǒng)計軟件用SPSS 26 軟件進(jìn)行。符合正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）描述，組間比較采用t 檢驗，不符合正態(tài)計量資料用四分位數(shù)[Md（P25，P75）]描述，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗；計數(shù)資料用例（頻率）描述，組間比較采用卡方檢驗；采用二元logistic回歸分析影響TA-TMA發(fā)生的相關(guān)因素。檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 TA-TMA患者的一般資料分析

入組患者包括試驗組40 例（TA-TMA）和同期對照組120 例（未診斷TA-TMA）。40 例TA-TMA 患者中位年齡14.5（6，59）歲，其中男性25例（62.5%），女性15例（37.5%），中位發(fā)病時間為移植后62.5（9，515） d；惡性血液病30 例（75%），非惡性血液病10 例（25%）；單倍體移植23 例（57.5%）、無關(guān)供者移植14例（35.0%）、同胞間全相合移植3例（7.5%）。試驗組120例患者中位年齡18.5（3，58）歲，其中男性74 例（61.7%），女性46 例（38.3%）；惡性血液病104 例（86.7%），非惡性血液病16 例（13.3%）；單倍體移植60 例（50.0%）、無關(guān)供者移植32例（26.7%）、同胞間全相合移植28例（23.3%），見表2。

2.2 TA-TMA患者的臨床特征分析

本研究40例TA-TMA 患者在診斷前有21例并發(fā)急性GVHD，16例并發(fā)巨細(xì)胞病毒感染，21例患者鈣調(diào)抑制劑濃度過高；診斷后有18例出現(xiàn)高血壓，37例出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，36例出現(xiàn)腎功能異常，19例出現(xiàn)蛋白尿，40例患者均出現(xiàn)乳酸脫氫酶升高，24例患者尿常規(guī)查見紅細(xì)胞。

2.3 logistic回歸分析TA-TMA相關(guān)風(fēng)險因素

單因素logistic 回歸分析顯示，巨細(xì)胞病毒感染、鈣調(diào)抑制劑濃度是TA-TMA 發(fā)生的獨立危險因素（Plt;0.05）（表3）；多因素二元logistic回歸分析數(shù)據(jù)顯示單倍體移植、巨細(xì)胞病毒感染、aGVHD、鈣調(diào)抑制劑濃度增高是TA-TMA 發(fā)生的高危風(fēng)險因素（Plt;0.05）；性別與TA-TMA 發(fā)生無關(guān)（表4）。

2.4 生存及療效分析

40例患者診斷TA-TAM 后，首先停用鈣調(diào)抑制劑或mTOR受體抑制劑。之后，40名TA-TMA患者的治療方案分為2組，方案1為含血漿置換治療方案，方案2為不含血漿置換治療方案，對2組治療方案進(jìn)行卡方檢驗以及生存分析，結(jié)果顯示方案1存活人數(shù)8人，死亡人數(shù)18人，90d總生存率（overallsurvival，OS）為30.8%（95%CI=25.56%～53.97%），方案2 存活人數(shù)2 人，死亡人數(shù)12 人，90 d OS 為14.5%（95%CI=8.78%～38.64%），Pgt;0.05，提示2種治療方案療效率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（圖1）。

3討論

TA-TMA 是造血干細(xì)胞移植后少見嚴(yán)重并發(fā)癥，主要有以下四大臨床表現(xiàn)：微血管病性溶血（血紅蛋白下降、外周血紅細(xì)胞碎片gt;2%～5%、LDH 升高、網(wǎng)織紅細(xì)胞比例升高、膽紅素升高）、血小板減少（血小板聚集導(dǎo)致器官損害以及消耗性血小板降低）、器官功能損害（腎功能損害、神經(jīng)系統(tǒng)功能損害、消化系統(tǒng)損害、呼吸系統(tǒng)損害）、發(fā)熱（非感染性發(fā)熱）。其中，腎功損害表現(xiàn)為肌酐升高甚至急性腎功能衰竭，蛋白尿及頑固高血壓（需2種及以上降壓藥才能控制）往往早于肌酐水平的升高。神經(jīng)系統(tǒng)損害表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或精神癥狀，可表現(xiàn)為皮質(zhì)盲、癲癇，可間歇性發(fā)作。消化系統(tǒng)損害表現(xiàn)為腹痛、腹脹、腹瀉，甚至消化道出血，需和腸道移植物抗宿主病及感染鑒別，腸鏡病理發(fā)現(xiàn)毛細(xì)血管內(nèi)纖維素-血小板血栓形成有助于診斷。呼吸系統(tǒng)損害：低氧呼吸功能衰竭、肺動脈高壓、胸腔積液[3-4]。本研究50例患者有高血壓、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、腎功能異常、血尿/蛋白尿、乳酸脫氫酶升高等表現(xiàn)，與文獻(xiàn)報道一致。

TA-TMA 發(fā)生率報道差異性較大（0.5%～25%），allo-HSCT后發(fā)生率高于自體造血干細(xì)胞移植（auto-HSCT）[5-6]。其發(fā)病機制核心在于各種原因?qū)е碌难軆?nèi)皮損傷，目前認(rèn)為內(nèi)皮損傷源自“雙重打擊”。第1次打擊：預(yù)處理期間及移植早期各種危險因素引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，包括感染、放化療、移植物抗宿主病、PICC置管、生長因子等；第2次打擊：在血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷基礎(chǔ)上，補體系統(tǒng)激活、血小板聚集、微血管血栓形成，最終導(dǎo)致微血管病性溶血、血小板減少、器官損傷，包括嚴(yán)重感染、急性移植物抗宿主病、抗移植抗宿主病藥物、全身放療等[7]。

TA-TMA的早期診斷極為困難，待出現(xiàn)典型的臨床表現(xiàn)再明確診斷時，疾病的病理生理環(huán)節(jié)通常已經(jīng)很難阻斷，往往預(yù)后較差。頑固性高血壓、尿蛋白≥30 mg/dL及乳酸脫氫酶升高可早于TA-TMA典型表現(xiàn)10～14 d 出現(xiàn)，因此出現(xiàn)以上表現(xiàn)，應(yīng)高度警惕TA-TMA。目前國內(nèi)外對于TA-TMA 的治療首先是停用鈣調(diào)抑制劑及mTOR受體抑制劑，然后積極控制誘因，包括感染、移植物抗宿主病等，治療上首選血漿置換，如血漿置換治療無效，考慮難治性TA-TMA，則加用CD20單抗治療[8-10]。本研究中40例TA-TMA患者18例出現(xiàn)高血壓，19例出現(xiàn)蛋白尿，40例患者均出現(xiàn)乳酸脫氫酶升高，且出現(xiàn)時間均早于TA-TMA典型臨床表現(xiàn)（腎功異常、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等），與國內(nèi)外報道一致[11-13]。在2015年Jodele S 等[7]關(guān)于TA-TMA 診斷標(biāo)準(zhǔn)中提到sC5b-9升高是診斷TA-TMA的一個重要指標(biāo)，同時它也是TA-TMA 預(yù)后不良因素以及高危或重度TA-TMA診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。本研究由于檢查受限、患者因素等原因，大部分患者未進(jìn)行sC5b-9檢測，故未為對本研究患者sC5b-9檢測結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。

本研究通過二元logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)移植方式、巨細(xì)胞病毒感染、aGVHD以及鈣調(diào)抑制劑濃度增高是TA-TMA發(fā)生的高危風(fēng)險因素，與國內(nèi)外文獻(xiàn)報道結(jié)果相似[14]。也有文獻(xiàn)報道高齡、血肌酐升高、蛋白尿≥30 mg/dL或低蛋白血癥、破碎紅細(xì)胞細(xì)胞計數(shù)大于5～10/HPF、sC5b9升高、有合并癥（如感染、彌漫性肺泡出血、消化道出血）可能是TA-TMA預(yù)后不良的重要因素[15-17]。本研究尚并未發(fā)現(xiàn)上述因素與TA-TMA預(yù)后相關(guān)。TA-TMA的早期診斷及治療對于改善患者預(yù)后相當(dāng)重要，如患者具有TATMA危險因素，出現(xiàn)頑固性高血壓、尿蛋白≥30 mg/dL及乳酸脫氫酶升高，應(yīng)高度懷疑是否并發(fā)TATMA，早期對這一部分患者進(jìn)行干預(yù)治療，這樣才可能進(jìn)一步改善TA-TMA患者預(yù)后。本研究將治療方案分為2組（血漿置換組、不含血漿置換組），卡方檢驗結(jié)果以及生存分析顯示，2種治療方案療效率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能與本研究樣本量較小有關(guān)。

TA-TMA 的治療首先強調(diào)停用鈣調(diào)抑制劑和mTOR抑制劑，祛除誘發(fā)因素。在此基礎(chǔ)上行血漿置換治療及藥物治療。本研究40例患者分析發(fā)現(xiàn)血漿質(zhì)量對患者預(yù)后沒有明顯影響。此外，在二線治療方面，國內(nèi)外研究推薦還可以使用去纖苷、依庫珠單抗進(jìn)行治療。Jodele S等[18]的1項關(guān)于依庫珠單抗治療高危TA-TMA前瞻性臨床研究中，入組高危TA-TMA 患者21 例，診斷后6 個月生存率為71%，1年生存率為62%，15例存活患者中，有11例患者器官功能完全恢復(fù)。本研究中僅1例患者使用去纖苷治療，無患者使用依庫珠單抗，故未將此2種藥物納入療效分析統(tǒng)計。

針對TA-TMA，發(fā)現(xiàn)高危因素、篩選早期診斷標(biāo)準(zhǔn)、探索新型治療藥物組合將是未來重點研究的方向。上述診治措施的綜合應(yīng)用，必將改善患者預(yù)后，提高患者生存率和生活質(zhì)量。

（責(zé)任編輯：李青穎）