Periprostatic adipose tissue promotes prostate cancer development

WANG Gang，BAI Zhiming

（Department of Urology，Affiliated Haikou Hospital，Xiangya School of Medicine，Central South University，Haikou People’s Hospital，

Haikou 570208，China）

ABSTRACT：

The prostate is surrounded by adipose tissue called periprostatic adipose tissue （PPAT）.This article reviews the correlation between PPAT and prostate cancer，the boundaries and methods of PPAT measurement，and the role of PPAT in prostate tumor microenvironment，so as to provide new treatment strategies and risk stratification factors for prostate cancer.

KEY WORDS：periprostatic adipose tissue；prostate cancer；tumor microenvironment；adipose tissue

摘要：前列腺被其周?chē)闹窘M織所包裹，這些脂肪稱(chēng)之為前列腺周?chē)窘M織（PPAT）。本文從PPAT與前列腺癌的相關(guān)性、PPAT測(cè)量的界限與方法，及其在前列腺腫瘤微環(huán)境的作用等方面進(jìn)行綜述，以期能為前列腺癌提供新的治療策略和風(fēng)險(xiǎn)分層因素。

關(guān)鍵詞：前列腺周?chē)窘M織；前列腺癌；腫瘤微環(huán)境；脂肪組織

中圖分類(lèi)號(hào)：R737.25 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：ADOI：10.3969/j.issn.1009-8291.2024.01.017

收稿日期：2022-08-21 """修回日期：2022-12-03

基金項(xiàng)目：海南省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目（No.ZDYF2017084）

通信作者：

白志明，博士生導(dǎo)師，主任醫(yī)師。E-mail：hkbzm59@aliyun.com

作者簡(jiǎn)介：

王剛，醫(yī)學(xué)博士，副主任醫(yī)師。研究方向：泌尿系腫瘤，前列腺癌影像融合及智能化穿刺等。E-mail：wanggang_doctor@126.com

前列腺癌（prostate cancer，PCa）是男性泌尿系統(tǒng)最常見(jiàn)的癌癥，目前仍然是全球男性癌癥發(fā)病的主要類(lèi)型和死亡的重要原因，每年有160萬(wàn)新發(fā)病例和36.6萬(wàn)死亡病例[11]。中國(guó)癌癥中心發(fā)布的2016年全國(guó)癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，PCa是中國(guó)男性癌癥相關(guān)死亡的第6大原因[12]，其發(fā)病率在男性癌癥中增長(zhǎng)率最高。前列腺周?chē)窘M織（periprostatic adipose tissue，PPAT）是指包裹前列腺的脂肪組織。PPAT被發(fā)現(xiàn)在PCa進(jìn)展及侵襲性方面具有重要作用[13-6]。PPAT分泌的脂肪因子可能會(huì)促進(jìn)PCa的侵襲性和局部擴(kuò)散[17-8]。脂肪組織釋放的游離脂肪酸（free fatty acids，F(xiàn)FAs）是PCa細(xì)胞能量的主要來(lái)源[19]，提示PPAT是前列腺腫瘤微環(huán)境的重要組成部分及發(fā)展的關(guān)鍵因素之一。本文對(duì)PPAT研究相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行綜述，希望為前列腺癌提供新的治療策略和風(fēng)險(xiǎn)分層因素。

1 脂肪組織的構(gòu)成、來(lái)源及功能

過(guò)多脂肪的累積是許多疾病的危險(xiǎn)因素。脂肪組織曾被認(rèn)為僅是儲(chǔ)存能量的部位，但自從發(fā)現(xiàn)脂肪細(xì)胞分泌瘦素以來(lái)，脂肪組織越來(lái)越被認(rèn)為是一個(gè)重要的、復(fù)雜的內(nèi)分泌器官，其具有分泌激素、生長(zhǎng)因子、趨化因子或促炎分子和脂肪因子作用[110-11]。

脂肪組織是一種松散結(jié)締組織，脂肪細(xì)胞幾乎占脂肪組織體積的90%，同時(shí)還包括成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、干細(xì)胞和祖細(xì)胞、免疫細(xì)胞等成分[112]，被豐富的細(xì)胞外基質(zhì)成分和信號(hào)分子包圍，構(gòu)成復(fù)雜的微環(huán)境。脂肪細(xì)胞按照位置可分為內(nèi)臟脂肪床和皮下脂肪床，與皮下脂肪組織相比，內(nèi)臟脂肪組織釋放更多的炎癥因子和生長(zhǎng)因子。

脂肪細(xì)胞通常根據(jù)其形態(tài)和功能分為白色、棕色、米色脂肪共3種細(xì)胞類(lèi)型[113]：白色脂肪組織由占脂肪細(xì)胞95%的單房脂滴組成，由非產(chǎn)熱型和儲(chǔ)能型脂肪細(xì)胞組成；棕色脂肪組織由分散在豐富線粒體胞質(zhì)中的多房脂滴組成，在解偶聯(lián)蛋白1介導(dǎo)的生熱過(guò)程中起作用[114]；米色脂肪組織具有多房或單房形態(tài)，能夠存儲(chǔ)和消耗能量[115]。棕色脂肪細(xì)胞富集在棕色脂肪組織中，而米色和白色脂肪細(xì)胞存在于白色脂肪組織中。從形態(tài)和功能上看，米色脂肪細(xì)胞與棕色脂肪細(xì)胞非常相似[116]，兩者可統(tǒng)稱(chēng)為產(chǎn)熱性脂肪細(xì)胞。就細(xì)胞特性而言，米色脂肪細(xì)胞與白色脂肪細(xì)胞的關(guān)系比棕色脂肪細(xì)胞更為密切。長(zhǎng)期暴露在寒冷環(huán)境或在β-腎上腺素刺激下，嚙齒類(lèi)動(dòng)物的米色脂肪細(xì)胞的數(shù)量及活性明顯增加，這一過(guò)程被稱(chēng)為“白色脂肪棕色化”[116]，也有稱(chēng)“白色脂肪米色化”。米色脂肪細(xì)胞產(chǎn)熱效率高，是肥胖、糖尿病等代謝疾病的研究熱點(diǎn)，但其在腫瘤微環(huán)境中的作用尚缺乏研究。

除了發(fā)揮局部生物效應(yīng)，脂肪因子還通過(guò)血液循環(huán)可以對(duì)遠(yuǎn)處的器官產(chǎn)生影響，參與控制食欲、

消耗能量、調(diào)節(jié)體溫、穩(wěn)定血糖、胰島素敏感性、炎癥、衰老和癌癥等關(guān)鍵過(guò)程[117]。這些脂肪因子包括脂聯(lián)素、瘦素、纖溶酶原激活物抑制劑-1 （plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）、腫瘤壞死因子-α"（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、白細(xì)胞介素-6 （interleukin-6，IL-6）、脂肪酸結(jié)合蛋白4 （fatty acid binding protein 4，F(xiàn)ABP4）和脂肪酸結(jié)合蛋白5 （fatty acid binding protein 5，F(xiàn)ABP5） 等[118-21]。

2 PPAT與PCa的關(guān)系

PPAT是一種白色脂肪組織，是一個(gè)具有內(nèi)分泌功能的器官。最早發(fā)現(xiàn)PPAT與PCa有關(guān)是因?yàn)镻Ca患者PPAT分泌的IL-6血清中的濃度高于正常范圍的375倍以上，且隨疾病病理等級(jí)的升高而顯著升高[122]。隨后的眾多研究進(jìn)一步印證了PPAT的累積與高級(jí)別或高侵襲性PCa相關(guān)[13-4]，且發(fā)現(xiàn)與接受主動(dòng)監(jiān)測(cè)的PCa患者的無(wú)進(jìn)展生存期縮短亦相關(guān)[15]。在接受雄激素剝奪治療的PCa患者中，前列腺周?chē)竞穸龋╬eriprostatic fat thickness，PPFT）是預(yù)測(cè)進(jìn)展至去勢(shì)抵抗型前列腺癌（castration-resistant prostate cancer，CRPC）時(shí)間的一個(gè)重要指標(biāo)[16]。有研究表明，PPAT中含有多種雄激素及其前體，包括睪酮、雙氫睪酮等[123]，這些雄激素為PCa提供了穩(wěn)定可靠的局部外源性激素，可支持PCa的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。而雄激素可上調(diào)脂肪組織中兒茶酚胺的腎上腺受體，該受體在內(nèi)臟脂肪中的表達(dá)比在皮下脂肪中更高[124]。這可能表明內(nèi)臟脂肪中脂質(zhì)兒茶酚胺的攝取較高，導(dǎo)致釋放更多的為PCa細(xì)胞提供主要能量的FFAs[124-25]。脂質(zhì)的合成和攝取增高是PCa的標(biāo)志之一，并受雄激素信號(hào)（PCa的發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素）的調(diào)控[126]。PPAT和腫瘤細(xì)胞之間的這種雙向聯(lián)系促進(jìn)PCa進(jìn)展，并且該過(guò)程在肥胖組織中被放大。雖然肥胖驅(qū)動(dòng)的全身效應(yīng)可能在促進(jìn)PCa中起重要作用，但也必須考慮局部前列腺腫瘤微環(huán)境，因?yàn)槟[瘤微環(huán)境是維持局部腫瘤生長(zhǎng)、侵襲和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的主要決定因素。來(lái)自PPAT的基質(zhì)金屬蛋白酶可以調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境、促進(jìn)PCa細(xì)胞的生存和遷移[127]。

一項(xiàng)薈萃分析表明，肥胖雖與PCa的發(fā)病率沒(méi)有顯著相關(guān)性，但肥胖與侵襲性PCa風(fēng)險(xiǎn)和PCa相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[128]。與正常體質(zhì)量的PCa患者相比，超重或肥胖的PCa患者PPAT中表觀基因組甲基化有顯著差異，該表觀遺傳學(xué)變異可能導(dǎo)致脂質(zhì)代謝改變和免疫失調(diào)，產(chǎn)生利于PCa生長(zhǎng)的腫瘤微環(huán)境[129]。而NASSAR等[130]系統(tǒng)回顧了PPAT與PCa相關(guān)性的研究，發(fā)現(xiàn)測(cè)量PPAT面積或密度與PCa侵襲性的相關(guān)性比測(cè)量一般性的肥胖指標(biāo)如身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）和腰圍更顯著，而PPFT與BMI或體質(zhì)量的相關(guān)性不顯著或弱相關(guān)。如減輕體質(zhì)量、降低BMI是否會(huì)導(dǎo)致PPFT降低？有研究對(duì)29例患者在首次磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查后體質(zhì)量至少減輕2.5 kg，并獲得其前后的PPFT數(shù)據(jù)，經(jīng)配對(duì)t檢驗(yàn)顯示MRI結(jié)果提示減重前后PPFT值之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[16]。因此，為了進(jìn)一步證明肥胖與PCa的關(guān)系，需要進(jìn)行大型前瞻性研究，將肥胖、皮下脂肪、內(nèi)臟脂肪和PPAT納入評(píng)估系統(tǒng)，以確定其與PCa的風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系。

3 PPAT的界限與測(cè)量

PPAT與PCa具有密切的關(guān)系，這就需要對(duì)其進(jìn)行測(cè)量，獲取其厚度、體積等各類(lèi)參數(shù)，方能準(zhǔn)確評(píng)估其在PCa進(jìn)展及侵襲性方面的作用。

3.1 PPAT的解剖學(xué)界限 PPAT是覆蓋前列腺的脂肪組織，但這個(gè)脂肪組織的邊界和范圍究竟如何劃定，目前尚缺乏統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)。PPAT在前列腺各個(gè)方向上的分布并不一致，有研究發(fā)現(xiàn)，不到一半的前列腺表面被脂肪組織覆蓋，在前列腺表面，特別是后表面缺乏

大面積脂肪組織[131]。有研究者將膀胱前脂肪、直腸周?chē)?，甚至將屬于皮下脂肪的肛隱窩脂肪都?xì)w于前列腺周?chē)具M(jìn)行測(cè)量和計(jì)算[132-33]。實(shí)際上，直腸周?chē)静⒉皇乔傲邢僦車(chē)镜囊徊糠?。泄殖腔被尿生殖膈分為腹?cè)的尿生殖竇及背側(cè)的原始直腸，尿生殖竇將發(fā)育成前列腺（男性）/陰道（女性）及尿道，而原始直腸最終發(fā)育為直腸[134]，由此說(shuō)明前列腺和直腸的發(fā)育來(lái)源不同。此外，有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)

denonvilliers筋膜與構(gòu)成直腸周?chē)钅さ拿谀?生殖筋膜臟層的胚胎起源、解剖特點(diǎn)不同[135]。上述研究表明，PPAT與直腸周?chē)静⒉幌嗤STVE等[136]基于前人的多項(xiàng)解剖研究后，在MRI圖像中劃定比較準(zhǔn)確的PPAT的界限：PPAT的上部和下部解剖學(xué)界限分別是膀胱和尿道括約肌；前方和后方的界限分別是恥骨聯(lián)合和denonvilliers筋膜，側(cè)面界限是閉孔內(nèi)??；denonvilliers筋膜將PPAT和直腸分隔開(kāi)。

3.2 PPAT各參數(shù)的測(cè)量

3.2.1 通過(guò)影像學(xué)檢查獲取PPAT圖像 ①CT檢查：2004年，VON HAFE等[137]發(fā)現(xiàn)，通過(guò)計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）測(cè)量的較高的內(nèi)臟脂肪與PCa的高風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。隨后，VAN ROERMUND團(tuán)隊(duì)[138]納入更大規(guī)模的入組患者，通過(guò)CT測(cè)量前列腺周?chē)目傊久娣e和前列腺周?chē)久芏龋╬eriprostatic fat density，PFD），發(fā)現(xiàn)PFD較高的患者患有侵襲性前列腺的風(fēng)險(xiǎn)更高。PFD是指測(cè)量區(qū)域內(nèi)前列腺周?chē)傊久娣e除以感興趣區(qū)（從恥骨后方，沿著閉孔內(nèi)肌、臀大肌和尾骨之間的CT值衰減區(qū)）的總輪廓面積。在磁共振廣泛應(yīng)用于PCa診斷之前，CT一直是PCa研究中用來(lái)測(cè)量PPAT參數(shù)的常用方法。②=2＼*GB3＼*MERGEFORMAT超聲檢查：由于CT并不是診斷PCa的標(biāo)準(zhǔn)檢查流程，但如果考慮進(jìn)行前列腺活檢，幾乎所有患者都要接受經(jīng)直腸超聲檢查，特別是通過(guò)經(jīng)直腸引導(dǎo)前列腺穿刺活檢明確診斷。BHINDI等[139]首先提出應(yīng)用經(jīng)直腸超聲測(cè)量PPFT，發(fā)現(xiàn)其與高級(jí)別PCa相關(guān)。但由于經(jīng)直腸超聲檢查范圍、分辨率及檢查者的操作經(jīng)驗(yàn)等原因的限制，其測(cè)量PPFT并沒(méi)有優(yōu)勢(shì)。③=3＼*GB3＼*MERGEFORMATMRI檢查：隨著MRI技術(shù)的不斷進(jìn)步，特別是彌散加權(quán)成像的引入，PCa的檢出效能得到了顯著提高，使得MRI成為PCa分期和診斷評(píng)估的重要方法[140]。MRI具有良好的軟組織分辨率，通過(guò)MRI圖像識(shí)別PPAT是首選的方法。因此，越來(lái)越多的研究團(tuán)隊(duì)利用MRI來(lái)測(cè)量PPAT體積。ESTVE等[136]基于前人的多項(xiàng)解剖研究后，在MRI圖像中劃定出較準(zhǔn)確的PPAT界限（圖1）。

A：矢狀位MRI圖像；B：軸位MRI圖像；

黃色面積為包繞前列腺的前列腺周?chē)窘M織（PPAT）；P：前列腺；PPAT的上部和下部解剖學(xué)界限分別是膀胱（BL）和尿道括約?。║S）；前方和后方的界限分別是恥骨聯(lián)合（PS，藍(lán)色虛線）和denonvilliers筋膜（DF，紫色虛線），側(cè)面界限是閉孔內(nèi)?。∣M，見(jiàn)軸位圖）；DF分隔了PPAT和直腸（R）；分別用皮下脂肪（SAT）和內(nèi)臟脂肪（VAT）來(lái)突出這些脂肪和前列腺之間的解剖距離。

3.2.2 PPAT厚度、面積和體積的測(cè)量 因影像技術(shù)的發(fā)展和人們對(duì)PPAT的研究深入，評(píng)估

PPAT的參數(shù)的方法也隨之不斷演變。由最開(kāi)始的測(cè)量PPAT的厚度（一維），發(fā)展到測(cè)量PPAT的面積（二維），到目前的測(cè)量其體積（三維）。PPAT計(jì)算的圖像獲取的檢查模式由CT到超聲，直至應(yīng)用最多和最準(zhǔn)確的MRI。測(cè)量PPAT的3種方法具體如下。

3.2.2.1 厚度法 有學(xué)者將PPFT定義為MRI的T2序列圖像矢狀位恥骨至前列腺的最短垂直距離[13]，使用最短垂直距離的目的是為了避免高估這些測(cè)量值（圖2）。也有學(xué)者在測(cè)量厚度的基礎(chǔ)上，通過(guò)T2圖像軸位PPFT和皮下脂肪厚度的比值，證明其是晚期初治PCa患者的獨(dú)立生存預(yù)測(cè)因素[141]。

3.2.2.2 面積法 有學(xué)者將PPAT面積定義為恥骨后間隙（retzius間隙）的脂肪，從膀胱頸向下到前列腺尖部以上區(qū)域，以前面的恥骨聯(lián)合，后方的denonvilliers筋膜，以及兩側(cè)的肛提肌為界，減去前列腺和精囊區(qū)域，得出PPAT面積（常選擇股骨水平進(jìn)行測(cè)量）［42］。亦有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)PPAT面積與前列腺面積的比率，是PCa淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[143]。

矢狀T2加權(quán)圖像上從恥骨聯(lián)合體到前列腺的最短的距離對(duì)前列腺周?chē)具M(jìn)行測(cè)量；Bladder：膀胱；PS：恥骨聯(lián)合；Pr：前列腺。

3.2.2.3 體積法（歸一標(biāo)準(zhǔn)化） 前列腺周?chē)倔w積（periprostatic fat volume，PFV）是從前列腺底部到尖部的連續(xù)軸位MRI圖像進(jìn)行圖像分割，提取每層圖像的PPAT面積，通過(guò)圖像軟件進(jìn)行三維重建計(jì)算出其體積（圖3）?？紤]到前列腺體積對(duì)于PPAT的影響，將PPAT體積與前列腺體積（prostate volume，PV）進(jìn)行歸一標(biāo)準(zhǔn)化處理（normalized periprostatic fat volume，NPFV），即NPFV=PFV/PV[14-5]。

A～F：從腺體底部到尖部的軸向連續(xù)T1加權(quán)圖像；紫色：前列腺；黃色：前列腺周?chē)尽?/p>

3.2.3 測(cè)量用的軟件 上述研究中，測(cè)量PPAT參數(shù)所使用的圖像分析軟件，大部分是檢查儀器自帶的圖像分析軟件，還有一部分使用的是第三方的醫(yī)療影像處理軟件，如

OsiriX MD[14]、MIM[15]和ImageJ[143]。這些圖像分析軟件均不是專(zhuān)門(mén)針對(duì)前列腺和PPAT進(jìn)行分析的圖像處理軟件，學(xué)習(xí)曲線較長(zhǎng)，并且缺乏后續(xù)建立自動(dòng)化圖像分析功能模塊。當(dāng)前的圖像處理技術(shù)還無(wú)法在MRI上對(duì)

PPAT進(jìn)行準(zhǔn)確的標(biāo)注和分割，標(biāo)注分割的研究者間差異性較大。這就需要一種效率高、不易受外界影響、能快速、準(zhǔn)確、自動(dòng)對(duì)PPAT組織進(jìn)行分割并計(jì)算其各項(xiàng)參數(shù)的方法，以節(jié)約臨床和影像醫(yī)生的時(shí)間、提高準(zhǔn)確性和工作效率。

4 PPAT與前列腺腫瘤微環(huán)境

4.1 腫瘤微環(huán)境的概念及構(gòu)成 腫瘤的發(fā)生、發(fā)展是由腫瘤與其周?chē)h(huán)境動(dòng)態(tài)地相互作用和影響決定的。這個(gè)由腫瘤及其周?chē)h(huán)境中各種細(xì)胞、因子及理化因素構(gòu)成的局部生物環(huán)境就是腫瘤微環(huán)境[144]。它被認(rèn)為是一種酸性和低氧的環(huán)境，被腫瘤細(xì)胞和附屬細(xì)胞（包括基質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、免疫細(xì)胞、間充質(zhì)細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和周細(xì)胞等）所浸潤(rùn)。此外，血管、淋巴管網(wǎng)絡(luò)及其與腫瘤細(xì)胞通過(guò)自分泌或旁分泌產(chǎn)生的炎癥因子、生長(zhǎng)因子、趨化因子等組成龐大的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)，構(gòu)成腫瘤成長(zhǎng)、侵襲、免疫、能量代謝的環(huán)境[145]。物理因素的變化，如組織硬度、基質(zhì)細(xì)胞的空間構(gòu)成和電磁場(chǎng)，也是腫瘤微環(huán)境的特征[146]。因此，腫瘤微環(huán)境是一個(gè)包含復(fù)雜的生化和生物物理因素的混合物，它可以調(diào)節(jié)細(xì)胞行為，提供生長(zhǎng)環(huán)境，在沒(méi)有治療的情況下選擇最合適的癌細(xì)胞促使其快速生長(zhǎng)。腫瘤細(xì)胞類(lèi)型的異質(zhì)性，如腫瘤細(xì)胞的不同克隆或免疫細(xì)胞的不同亞群，進(jìn)一步增加了腫瘤微環(huán)境的復(fù)雜性。概括來(lái)說(shuō)，腫瘤微環(huán)境具有復(fù)雜性、異質(zhì)性、動(dòng)態(tài)性和不穩(wěn)定性的特點(diǎn)。

4.2 脂肪細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中所扮演的角色

過(guò)去研究者主要著重于腫瘤細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞、免疫細(xì)胞之間的腫瘤微環(huán)境的研究，卻忽略了作為機(jī)體能量?jī)?chǔ)存和代謝的重要作用，同時(shí)還具有分泌功能的脂肪細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的作用。實(shí)際上，我們對(duì)于腫瘤微環(huán)境的認(rèn)識(shí)不應(yīng)局限于腫瘤細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞，需要超越腫瘤、腺腔和基質(zhì)細(xì)胞來(lái)看待。

隨著人們對(duì)脂肪組織和細(xì)胞的研究不斷深入，發(fā)現(xiàn)脂肪細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的作用不僅僅是參與調(diào)控腫瘤的能量穩(wěn)態(tài)。脂肪組織分泌的脂肪因子在旁分泌、自分泌和內(nèi)分泌方面起作用[147]，而這些旁分泌和自分泌信號(hào)可能在腫瘤微環(huán)境中起關(guān)鍵作用。脂肪組織分泌的細(xì)胞因子參與包括葡萄糖和脂肪酸代謝、脂肪細(xì)胞分化、免疫反應(yīng)等多種生物學(xué)過(guò)程[118]。脂肪細(xì)胞釋放的FFAs一方面可以作為腫瘤細(xì)胞代謝的能量來(lái)源，可以激活微環(huán)境中的巨噬細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞，可維持腫瘤微環(huán)境的結(jié)構(gòu)和功能穩(wěn)定[148]。而脂肪細(xì)胞分泌的脂肪因子，包括細(xì)胞因子（如IL-6和TNF）、血管生成因子（如VEGF）以及其他因子（如瘦素和脂聯(lián)素等）在腫瘤生長(zhǎng)中發(fā)揮重要作用。

有研究表明脂肪組織的旁分泌和全身分泌可以促進(jìn)癌癥的發(fā)展和轉(zhuǎn)移[149]。脂肪細(xì)胞分泌的因子引起的局部促腫瘤效應(yīng)相當(dāng)重要，因?yàn)橹炯?xì)胞本身是一些癌癥的腫瘤微環(huán)境的重要組成部分，這種持續(xù)的影響是通過(guò)細(xì)胞因子、趨化因子、脂肪因子、生長(zhǎng)因子以及炎癥和基質(zhì)重塑酶的動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行。法國(guó)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，PCa細(xì)胞對(duì)PPAT具有誘導(dǎo)分化作用，促使其形成更適合PCa發(fā)生發(fā)展的微環(huán)境，PPAT細(xì)胞促進(jìn)肥胖患者的PCa進(jìn)展[149]。此外，脂肪因子在腫瘤微環(huán)境中施加影響，從而導(dǎo)致腫瘤對(duì)藥物和放療的抗性。多項(xiàng)研究表明，脂肪細(xì)胞和前脂肪細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生高水平的腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)因子、抑制干擾素-γ在自然殺傷細(xì)胞中產(chǎn)生、高表達(dá)炎癥細(xì)胞因子和脂肪因子，包括IL-6、TNF-α和瘦素，從而降低曲妥珠單抗和他莫西芬的敏感性[150]。

4.3 癌癥相關(guān)脂肪細(xì)胞 癌癥相關(guān)脂肪細(xì)胞（cancer associated adicytes，CAAs）是腫瘤細(xì)胞與脂肪細(xì)胞相互作用，導(dǎo)致脂肪細(xì)胞重新編程為分化程度低的細(xì)胞狀態(tài)，這種表型有利于包括PCa在內(nèi)的更具侵略性的腫瘤生長(zhǎng)[17]。其特點(diǎn)是通過(guò)分泌蛋白酶、促炎細(xì)胞因子和調(diào)節(jié)癌細(xì)胞代謝，增加增殖和入侵能力[151]。腫瘤微環(huán)境中的CAAs在促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和藥物反應(yīng)中發(fā)揮著動(dòng)態(tài)和復(fù)雜的作用，其可以提供能量、生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子，并能轉(zhuǎn)分化為其他基質(zhì)細(xì)胞，改變腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和對(duì)藥物的反應(yīng)[150]。對(duì)腫瘤鄰近的脂肪組織的基因表達(dá)模式的研究表明，脂肪組織作為能量來(lái)源，也招募巨噬細(xì)胞，增加炎癥反應(yīng)，為腫瘤生長(zhǎng)提供更有利的微環(huán)境，并使癌癥患者的預(yù)后更差[151]。與癌癥相關(guān)的脂肪細(xì)胞是腫瘤細(xì)胞的能量來(lái)源，并通過(guò)釋放腫瘤細(xì)胞能量代謝的主要脂質(zhì)前體FFAs和甘油促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)[152]。缺氧的腫瘤微環(huán)境可加速腫瘤細(xì)胞的FFAs的消耗，從而促進(jìn)脂肪細(xì)胞的FFAs釋放，導(dǎo)致脂肪細(xì)胞的脂質(zhì)下降[153]。還有研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤通過(guò)趨化因子梯度從白色脂肪組織中獲取脂肪組織來(lái)源的基質(zhì)細(xì)胞，一旦其到達(dá)腫瘤微環(huán)境，能夠促進(jìn)多種癌癥特征的表達(dá)，特別是新血管生成[154]。此外，該類(lèi)基質(zhì)細(xì)胞可在腫瘤微環(huán)境中分化為周細(xì)胞，進(jìn)而分化為脂肪細(xì)胞[155]。

脂肪酸供應(yīng)增加和代謝重編程被認(rèn)為是PCa的一個(gè)驅(qū)動(dòng)因素[123]。與非癌前列腺上皮細(xì)胞相比，PCa細(xì)胞系（LNCaP、VCaP和PC3）中的脂肪酸氧化更高[156]。聯(lián)合阻斷脂肪酸氧化（Etomoxir乙莫克舍、肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1抑制劑）和細(xì)胞內(nèi)甘油三酯水解（Orlistat、奧利司他、脂肪酶抑制劑）降低了PCa細(xì)胞的增殖和活力。用Etomoxir在裸鼠中進(jìn)行治療，其異種移植瘤的生長(zhǎng)縮小，表明了阻斷脂質(zhì)分解代謝以抑制PCa腫瘤生長(zhǎng)，具有很好的治療前景[157]，值得深入研究。

5 總結(jié)與展望

綜上所述，PPAT通過(guò)分泌脂肪因子、釋放脂肪酸等途徑，影響前列腺腫瘤微環(huán)境，促進(jìn)PCa的侵襲性和局部擴(kuò)散，是PCa發(fā)展的關(guān)鍵因素之一。而由脂肪細(xì)胞、脂肪干細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和免疫細(xì)胞異質(zhì)性細(xì)胞構(gòu)成的PPAT對(duì)PCa的影響可能不僅是脂肪細(xì)胞，也可能是脂肪細(xì)胞以外的其他類(lèi)型細(xì)胞引起或改變的。PPAT精確的細(xì)胞類(lèi)型、譜系動(dòng)態(tài)和支配脂肪細(xì)胞發(fā)展的機(jī)制等還需進(jìn)一步研究。在未來(lái)的研究中，應(yīng)考慮不同疾病階段的PCa與PPAT的相互影響，更密切地再現(xiàn)疾病的異質(zhì)性和微環(huán)境的復(fù)雜性。將PPAT相關(guān)的測(cè)量方法納入PCa風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型中進(jìn)行大規(guī)模驗(yàn)證，以期識(shí)別出需要更積極治療的患者。PPAT分泌的趨化因子和促炎癥細(xì)胞因子的作用，以及PPAT向腫瘤輸送脂質(zhì)的能力，是潛在的治療途徑。

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（編輯 何宏靈）