關(guān)鍵詞：前列腺癌；基因突出；靶向治療；精準(zhǔn)治療；聚ADP核糖聚合酶抑制劑；BRCA2突變；多學(xué)科會(huì)診；奧拉帕利

中圖分類號(hào)：R659 ""文獻(xiàn)標(biāo)志碼：ADOI：10.3969/j.issn.1009-8291.2024.01.014

收稿日期：2022-11-09 """修回日期：2023-05-26

通信作者：吳開杰，副主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，博士生導(dǎo)師。E-mail：kaijie_wu@163.com

作者簡(jiǎn)介：鄭新宇，碩士在讀。研究方向：泌尿系腫瘤。

E-mail：1079399959@qq.com

1 參加人員

討論嘉賓：

泌尿外科 賀大林、陳興發(fā)、李磊、

吳開杰、鄭新宇、蔣凡 醫(yī)師

醫(yī)學(xué)影像科 王蓉、段小藝 醫(yī)師

病理科 梁華 醫(yī)師

腫瘤內(nèi)科 姚煜 醫(yī)師

腫瘤放療科 劉銳 醫(yī)師

病例匯報(bào)人：

泌尿外科 蔣凡 醫(yī)師

記錄人：

癌癥中心 田英 醫(yī)師

2 病例介紹

患者男性，65歲，2017年4月因“進(jìn)行性排尿困難6個(gè)月，加重2個(gè)月”于外院診斷為前列腺增生，總前列腺特異性抗原（total prostate specific antigen，tPSA）7.820（參考值0～4.1）ng/mL，超聲提示前列腺增生，行經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)，術(shù)后病理結(jié)果提示前列腺腺癌（Gleason 4+5=9分），遂行骨掃描提示全身多發(fā)骨轉(zhuǎn)移瘤，診斷：前列腺癌（T2N0M1），后行規(guī)律內(nèi)分泌治療（比卡魯胺+戈舍瑞林），期間tPSA逐漸降低至lt;0.003 ng/mL并維持3年余（圖1）。2020年11月復(fù)查tPSA 0.28 ng/mL，泌尿系超聲及膀胱鏡檢查提示：后尿道腫瘤、膀胱腫瘤。免疫組化染色：NKX3.1（+），S100P（-），MSH2（+），MSH6（+），MLH1（+），PMS2（+），“前列腺黏膜”低分化癌，結(jié)合病理及免疫組化提示前列腺腺癌。前列腺特異性膜抗原（prostate specific membrane antigen，PSMA）-正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET／CT）示：前列腺癌治療后，前列腺內(nèi)局限性PSMA表達(dá)增高，膀胱右下壁軟組織結(jié)節(jié)PSMA表達(dá)顯著增高，考慮惡性、多處骨轉(zhuǎn)移。為進(jìn)一步治療，患者于2020年12月來(lái)我科多學(xué)科會(huì)診（multi-disciplinary team，MDT）門診就診。

2020年12月經(jīng)我院MDT團(tuán)隊(duì)第1次討論認(rèn)為：①患者前列腺癌多發(fā)骨轉(zhuǎn)移，侵犯膀胱，考慮前列腺癌（T4N0M1）已進(jìn)入轉(zhuǎn)移去勢(shì)抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）階段，參考美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南和國(guó)內(nèi)專家共識(shí)建議行多西他賽化療；②必要時(shí)行局部放療；③效果不佳時(shí)可重復(fù)穿刺明確病理，進(jìn)行基因檢測(cè)等協(xié)助治療。2020年12月—2021年7月于我院行多西他賽聯(lián)合順鉑化療9次，期間tPSA逐漸下降至0.20 ng/mL?；熎陂g于2021年5月復(fù)查核磁共振（magnetic resonance，MR）提示：膀胱下壁腫塊并凸入腔內(nèi)，考慮轉(zhuǎn)移。2021年8月患者因副作用停止化療。2021年9月二代基因測(cè)序顯示存在BRCA2突變及雄激素受體（androgen receptor，AR）擴(kuò)增，提示對(duì)聚ADP核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）抑制劑敏感，在與患者溝通病情后于2021年10月選擇奧拉帕利治療，服藥后tPSA逐漸下降。2021年11月患者出現(xiàn)肉眼血尿伴尿頻、尿急癥狀，泌尿系超聲提示膀胱內(nèi)血塊形成，遂行盆腔局部放療，放療后血尿情況明顯改善。

2022年4月再次復(fù)查PSMA-PET/CT提示：與2020年比較，前列腺及膀胱病變范圍縮小，PSMA表達(dá)較前明顯減低，原骨骼病灶PSMA表達(dá)較前總體略有減低，右側(cè)腹股溝新見(jiàn)一枚增大淋巴結(jié)，PSMA表達(dá)明顯增高，系新發(fā)轉(zhuǎn)移灶。

遂組織第2次MDT討論認(rèn)為：目前患者tPSA較低，但出現(xiàn)新發(fā)腹股溝淋巴結(jié)，需穿刺明確病理。但穿刺時(shí)超聲發(fā)現(xiàn)，新發(fā)淋巴結(jié)位置較深，無(wú)法有效穿刺。2022年5月患者于放療科行腹股溝區(qū)域放療20次。2022年7月再次行MR檢查提示：右側(cè)腹股溝淋巴結(jié)腫大，較前縮小。

2022年9月血尿再次加重，呈洗肉水樣，血紅蛋白呈持續(xù)性下降，于我院行全麻下經(jīng)尿道膀胱血凝塊清除+膀胱繼發(fā)性腫瘤電切術(shù)。術(shù)后病理及免疫組化：CK7（-），CK20（灶+），PSAP（+），NKX3.1（+），PSA（+），P504S（+），GATA3（-），Uroplakin（-），Ki67（+70%），結(jié)合免疫組化染色結(jié)果提示前列腺來(lái)源。

3 病例討論

3.1 討論問(wèn)題一 該患者前列腺癌局部病灶經(jīng)過(guò)常規(guī)雄激素剝奪治療（androgen deprivation therapy，ADT）、多西他賽化療效果不佳，外科干預(yù)是否應(yīng)該更積極？

泌尿外科賀大林：回顧總結(jié)該患者臨床診治過(guò)程，患者現(xiàn)系晚期前列腺腺癌，同時(shí)有骨轉(zhuǎn)移及膀胱侵犯，分期為T4N0M1，治療上已行最大限度ADT。進(jìn)展到mCRPC后行多西他賽聯(lián)合順鉑化療。兩個(gè)階段治療反應(yīng)均良好，tPSA下降明顯，但出現(xiàn)膀胱侵犯或轉(zhuǎn)移。因副作用停止化療后開始奧拉帕利治療+放療，反應(yīng)良好。在一項(xiàng)對(duì)432例轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的研究中發(fā)現(xiàn)，放療可以延緩PSA進(jìn)展的時(shí)間（15個(gè)月vs.12個(gè)月，P=0.02）［1］。mCRPC患者行多西他賽化療亦可提高無(wú)復(fù)發(fā)生存率ADDINEN.CITE.DATA［2］。而奧拉帕利與更長(zhǎng)的無(wú)進(jìn)展生存期、更好的反應(yīng)以及患者報(bào)告終點(diǎn)的測(cè)量相關(guān)［3］。

醫(yī)學(xué)影像科段小藝：該患者經(jīng)過(guò)多西他賽以及奧拉帕利綜合治療后，2022年4月PSMA-PET/CT結(jié)果與2020年11月的對(duì)比可以發(fā)現(xiàn)（圖2），前列腺病變范圍略有縮小，膀胱病灶范圍縮小，PSMA表達(dá)較前明顯減低，同時(shí)原骨骼病灶PSMA表達(dá)較前總體略有降低，骨質(zhì)密度未見(jiàn)明顯變化，提示治療起到很好的效果。但是，右側(cè)腹股溝可見(jiàn)一枚增大淋巴結(jié)，PSMA表達(dá)明顯增高，SUVmax值為25.1，結(jié)合患者病史及影像學(xué)特點(diǎn)，考慮新發(fā)轉(zhuǎn)移灶，故當(dāng)時(shí)建議穿刺明確病理。

放療科劉銳：基于該患者病灶太小無(wú)法進(jìn)行有效穿刺獲得明確病理，我們對(duì)患者進(jìn)行局部放療。最近的一項(xiàng)研究報(bào)告稱，在全身治療（包括ADT）的基礎(chǔ)上增加局部治療（如手術(shù)和放療）甚至對(duì)cT4前列腺癌患者也有生存獲益，局部治療與全身治療的中位5年生存期分別為41.5個(gè)月和28.2個(gè)月，局部治療改善了T4期前列腺癌患者的生存期［4-5］。此外，也有研究報(bào)告稱，碳離子放療對(duì)T4期前列腺癌伴膀胱侵犯具有一定的安全性和有效性，為晚期前列腺癌提供了潛在的治療選擇［6］。該患者行盆腔及腹股溝淋巴結(jié)放療，血尿癥狀得到有效緩解。

醫(yī)學(xué)影像科王蓉：患者經(jīng)過(guò)放射治療后，2022年7月復(fù)查多參數(shù)MR提示前列腺形態(tài)不規(guī)則，較前變化不明顯；右側(cè)腹股溝淋巴結(jié)腫大，直徑約6 mm，較前明顯縮?。▓D3），提示放療起到了明顯的效果；但是患者膀胱充盈欠佳，膀胱前下壁腫塊并凸入腔內(nèi)，較前體積增大。

A：2020年11月；B：2022年4月。

A、B：2021年5月；C、D：2022年7月。

泌尿外科吳開杰：前列腺癌膀胱轉(zhuǎn)移預(yù)后差，在一項(xiàng)對(duì)18例T4期前列腺癌患者行手術(shù)治療的回顧性分析表明，對(duì)于手術(shù)經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生，采用手術(shù)治療T4期前列腺癌患者安全、可行，圍手術(shù)期無(wú)明顯并發(fā)癥，無(wú)死亡病例，短期內(nèi)可明顯改善CRPC患者的癥狀，提高生活質(zhì)量，遠(yuǎn)期獲益需進(jìn)一步大樣本研究評(píng)估；對(duì)于激素敏感性前列腺癌（hormone sensitive prostate cancer，HSPC）患者不僅可以改善臨床癥狀，提高患者生活質(zhì)量，且可能長(zhǎng)期獲益［7］。此外有研究對(duì)27例接受膀胱前列腺切除術(shù)的局部進(jìn)展性前列腺癌伴膀胱浸潤(rùn)的患者觀察發(fā)現(xiàn)，患者3年總生存率、無(wú)生化進(jìn)展生存期和臨床無(wú)進(jìn)展生存期分別為88.89%、62.96%和77.78%。膀胱前列腺切除術(shù)后，患者血尿、尿頻、排尿困難的術(shù)前癥狀得到良好緩解［8］。該患者膀胱鏡提示膀胱頸部前壁可見(jiàn)多發(fā)新生物，且具有明顯的前列腺癌膀胱侵犯表現(xiàn)，可行保留膀胱的根治性前列腺切除術(shù)，一方面可緩解患者尿痛及血尿癥狀，另一方面有助于明確病理診斷，為后續(xù)治療指明方向。此外，T4期前列腺癌手術(shù)難度較大，易出現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥，包括術(shù)中術(shù)后出血、術(shù)后尿瘺、術(shù)中輸尿管開口損傷和尿道吻合口狹窄等，術(shù)前應(yīng)充分告知患者及其家屬外科干預(yù)的意義及有可能出現(xiàn)的相關(guān)并發(fā)癥。

病理科梁華：原發(fā)性膀胱腺癌非常少見(jiàn)，僅占所有原發(fā)性膀胱惡性腫瘤的2%［5］，所有膀胱腺癌均應(yīng)考慮有無(wú)膀胱轉(zhuǎn)移腺癌的可能。特別是既往有腫瘤病史或并發(fā)腫瘤的患者。當(dāng)普通病理切片無(wú)法區(qū)分原發(fā)和膀胱轉(zhuǎn)移腺癌時(shí)，免疫組織化學(xué)檢查能起到非常重要的作用。對(duì)于有前列腺癌病史的患者，PSA和鼠抗人前列腺特異酸性磷酸酶單克隆抗體（prostate specific acid phosphatase，PSAP）均為陽(yáng)性，而膀胱腺癌雖然有不同程度的PSAP表達(dá)，但PSA通常陰性［9］。此外有研究表明對(duì)于前列腺癌標(biāo)志物來(lái)說(shuō)，NKX3.1、p501S、PSMA和AR均顯示100%的敏感性，而除AR外，所有前列腺組織生成標(biāo)志物均具有100%特異性［10］。該患者術(shù)后病理呈低分化癌表現(xiàn)，未形成明顯的腺管，排列成實(shí)性細(xì)胞巢或單排及雙排的細(xì)胞條索；免疫組化：CK7（-），CK20（灶+），PSAP（+），NKX3.1（+），PSA（+），P504S（+），GATA3（-），Uroplakin（-），Ki67（+70%），結(jié)合免疫組化染色結(jié)果提示前列腺來(lái)源。

泌尿外科陳興發(fā)：前列腺癌侵犯膀胱的患者預(yù)后較差，可根據(jù)病情實(shí)施根治性手術(shù)或必要的姑息性手術(shù)，術(shù)后配合針對(duì)原發(fā)病灶的化療及放療，可以緩解病情進(jìn)展，延長(zhǎng)患者生存期［9］。該患者在使用PARP抑制劑奧拉帕利治療后取得了很好的療效，前列腺及膀胱病變范圍縮小。PARP抑制劑是一類新型小分子靶向藥物，是首個(gè)基于合成致死性研發(fā)的抗腫瘤藥物，可利用細(xì)胞DNA損傷修復(fù)途徑缺陷殺滅腫瘤細(xì)胞［11］。近年來(lái)，已有多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證明PARP抑制劑對(duì)DNA損傷應(yīng)答（DNA damage response，DDR）基因體細(xì)胞突變和胚系突變的前列腺癌患者有效［3，12-13］。

3.2 討論問(wèn)題二 針對(duì)局部和全身病灶治療效果不同步的患者，是否需積極推薦基因檢測(cè)？BRCA陽(yáng)性的患者都有哪些標(biāo)志性的臨床特征？對(duì)于mCRPC甚至mHSPC，基于基因檢測(cè)的PARP治療提前是否是大趨勢(shì)？

泌尿外科賀大林：患者全身狀況良好，tPSA維持在較低水平，但膀胱局部出現(xiàn)了進(jìn)展，需要考慮神經(jīng)內(nèi)分泌分化或其他基因突變。對(duì)于此類患者，臨床上需要格外注意，基因檢測(cè)具有很大的意義。歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)建議予晚期前列腺癌患者常規(guī)進(jìn)行二代基因測(cè)序ADDINEN.CITE.DATA［14］。有文獻(xiàn)報(bào)道BRCA1/2突變與前列腺癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，攜帶胚系BRCA1與BRCA2突變者患前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)比正常人分別增加4.5倍和8.3倍［15］。

腫瘤內(nèi)科姚煜：在使用奧拉帕利治療mCRPC患者之前，應(yīng)仔細(xì)考慮突變狀態(tài)。Ⅱ期TOPARP-A試驗(yàn)ADDINEN.CITE.DATA［16］顯示：與生物標(biāo)記物陰性患者相比，DDR基因突變患者的應(yīng)答率、無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期（overall survival，OS）顯著改善，在16例DDR基因突變患者中，有14例對(duì)奧拉帕利反應(yīng)良好，有效率高達(dá)88%；相較于野生型患者，DDR基因突變患者的中位放射學(xué)無(wú)進(jìn)展生存期明顯延長(zhǎng)（2.7個(gè)月vs.9.8個(gè)月，P=0.05）、OS延長(zhǎng)（7.5個(gè)月 vs.13.8個(gè)月，P=0.05）。在DDR突變患者中，BRCA2攜帶者的應(yīng)答最好。所有7例BRCA2患者的PSA水平都比基線水平下降了50%或更多，7例BRCA2患者中有5例有放射部分反應(yīng)。此外，5例共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張基因突變有害的患者中有4例對(duì)奧拉帕利有反應(yīng)。

泌尿外科李磊：一項(xiàng)大型前瞻性研究表明，BRCA2基因突變攜帶者發(fā)生前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)很高，且為侵襲性較強(qiáng)的類型，447例BRCA2攜帶者中有26例在隨訪期間被診斷為前列腺癌，BRCA2攜帶者的SIR模型為

4.45（95%CI：2.99～6.61），這種風(fēng)險(xiǎn)因前列腺癌的家族史和基因中突變的位置而異［17］。有報(bào)道建議對(duì)轉(zhuǎn)移性前列腺癌診斷中的同源重組

修復(fù)進(jìn)行基因檢測(cè)，以確定可能受益于靶向治療的患者。此外建議對(duì)有轉(zhuǎn)移性前列腺癌病史、強(qiáng)烈惡性腫瘤家族史、德系猶太人血統(tǒng)或有生殖系突變家族史的患者進(jìn)行生殖系基因檢測(cè)［12］。鑒于DDR基因與前列腺癌的密切關(guān)系及其潛在的治療價(jià)值，中國(guó)前列腺癌基因檢測(cè)專家組推薦具有明確相關(guān)家族史、已知家族成員攜帶胚系致病基因突變的低風(fēng)險(xiǎn)至中風(fēng)險(xiǎn)的前列腺癌患者，或所有高風(fēng)險(xiǎn)、極高風(fēng)險(xiǎn)、局部進(jìn)展及轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者進(jìn)行DDR基因的胚系變異檢測(cè)。而對(duì)于mCRPC的患者，推薦進(jìn)行至少包含DDR基因胚系及體細(xì)胞變異的檢測(cè)［18］。

4 總 結(jié)

ADT聯(lián)合其他靶向AR信號(hào)傳導(dǎo)的強(qiáng)效藥物是轉(zhuǎn)移性前列腺癌的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案，盡管該療法效果顯著且持久，但大部分患者最終還是會(huì)發(fā)展為CRPC。對(duì)于mCRPC患者而言，基因檢測(cè)可以幫助醫(yī)生更好地了解患者的疾病特征，并根據(jù)結(jié)果為患者制定更有效的治療方案。在前列腺癌的精準(zhǔn)治療方案選擇中，以?shī)W拉帕利為代表的PARP抑制劑已被證實(shí)可以通過(guò)“合成致死”機(jī)制作用于攜帶BRCA2突變的mCRPC患者。對(duì)于患者因腫瘤局部侵犯出現(xiàn)的癥狀，外科干預(yù)是一種有效的治療方法，可以在短期內(nèi)明顯改善癥狀。綜上所述，外科干預(yù)和基因檢測(cè)與新一代藥物的使用相結(jié)合，為mCRPC患者提供了更多的治療選擇，從而提高患者的生存質(zhì)量，改善其預(yù)后。

參考文獻(xiàn)：

［1］ BOEVE LMS，HULSHOF MCCM，VIS AN，et al.Effect onsurvival of androgen deprivation therapy alone compared to androgen deprivation therapy combined with concurrent radiation therapy to the prostate in patients with primary bone metastatic prostate cancer in a prospective randomised clinical trial：data from the HORRAD Trial［J］.Eur Urol，2019，75（3）：410-418.

［2］ TOSCO L，BRIGANTI A，DAMICO A V，et al.Systematic review of systemic therapies and therapeutic combinations with local treatments for high-risk localized prostate cancer［J］.Eur Urol，2019，75（1）：44-60.

［3］ DE BONO J，MATEO J，F(xiàn)IZAZI K，et al.Olaparib for metastatic castration-resistant prostate cancer［J］.N Engl J Med，2020，382（22），2091-2102.

［4］ KIM AH，KONETY B，CHEN Z，et al.Comparative effectiveness of local and systemic therapy for t4 prostate cancer［J］.Urology，2018，120：173-179.

［5］ ZHONG M，GERSBACH E，ROHAN SM，et al.Primary adenocarcinoma of the urinary bladder：differential diagnosis and clinical relevance［J］.Arch Pathol Lab Med，2013，137（3）：371-381.

［6］ MIYASAKA Y，KAWAMURA H，SATO H，et al.Carbon ion radiotherapy for prostate cancer with bladder invasion［J］.BMC Urol，2021，21（1）：106.

［7］ 郭長(zhǎng)城，楊斌，琚建軍，等.T4期前列腺癌手術(shù)治療的療效分析［J］.中華泌尿外科雜志，2021，42（9）：700-705.

［8］ YUAN P，WANG S，SUN X，et al.Quality of life among patients after cystoprostatectomy as the treatment for locally advanced prostate cancer with bladder invasion［J］.Aging Male，2019，23（5）：847-853.

［9］ 江偉凡，孫光，劉曉強(qiáng)，等.膀胱轉(zhuǎn)移癌的診斷與治療（附10例報(bào)告）［J］.中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2010，20（3）：418-421.

［10］ MOHANTY SK，SMITH SC，CHANG E，et al.Evaluation of contemporary prostate and urothelial lineage biomarkers in a consecutive cohort of poorly differentiated bladder neck carcinomas［J］.Am J Clin Pathol，2014，142：173-183.

［11］ SLADE D.PARP and PARG inhibitors in cancer treatment［J］.Genes Dev，2020，34 （5-6）：360.

［12］ LEVEE A，LIN CY，POSADAS E，et al.Clinicalutility of olaparib in the treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer：a review of current evidence and patient selection［J］.Onco Targets Ther，2021，14：4819-4832.

［13］ KWON DH，CHOU J，YIP SM，et al.Differential treatment outcomes in BRCA1/2-，CDK12-，and ATM-mutated metastatic castration-resistant prostate cancer［J］.Cancer，2021，127（12）：1965-1973.

［14］ MOSELE F，REMON J，MATEO J，et al.Recommendations for the use of next-generation sequencing （NGS） for patients with metastatic cancers：a report from the ESMO Precision Medicine Working Group［J］.Ann Oncol，2020，31（11）：1491-1505.

［15］ LEAO RRN，PRICE AJ，JAMES HAMILTON R.Germline BRCA mutation in male carriers-ripe for precision oncology？［J］.Prostate Cancer Prostatic Dis，2018，21（1）：48-56.

［16］ MAYEO J，CARREIRA S，SANDHU S，et al.DNA-repair defects and olaparib in metastatic prostate cancer［J］N Engl J Med，2015，373（18）：1697-1708.

［17］ NYBERG T，F(xiàn)ROST D，BARROWDALE D，et al.Prostate cancer risks for male BRCA1 and BRCA2 mutation carriers：a prospective cohort study［J］.Eur Urol，2020，77（1）：24-35.

［18］ 朱耀.中國(guó)前列腺癌患者基因檢測(cè)專家共識(shí)（2020年版）［J］.中國(guó)癌癥雜志，2020，30（7）：551-560.

（編輯 何宏靈）