周曉麗,高宗躍,劉一帆,吳婧

[1.河南中醫(yī)藥大學第三附屬醫(yī)院 肛腸科,河南 鄭州 450008;2.河南省中醫(yī)院(河南中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院) 肛腸科,河南 鄭州 450000;3.河南中醫(yī)藥大學第二臨床醫(yī)學院,河南 鄭州 450000]

結直腸癌屬于臨床消化系統(tǒng)常見惡性腫瘤,是世界三大常見惡性腫瘤之一,主要發(fā)生于中老年群體,表現(xiàn)為大便次數(shù)增多、黏液血便、貧血、腸梗阻、腹痛、消瘦等[1]?；熓桥R床治療結直腸癌的主要手段,FOLFOX4化療方案主要包括亞葉酸鈣、奧沙利鉑、氟尿嘧啶,三者聯(lián)合在抑制腫瘤細胞增殖、控制患者病情方面具有一定效果,但在改善患者生活質(zhì)量方面效果不佳[2]。中醫(yī)認為結直腸癌屬于“腸風”“腸蕈”“臟毒”“腸積”等范疇,其病位在腸,同時與脾、腎功能異常密切相關,脾腎兩虛證為其主要證型之一,脾為后天之本,為氣血生化之源,腎主一身正氣,為精氣納藏之所,《醫(yī)宗必讀》認為:“積之成者,正氣不足,后邪氣踞之”,結直腸癌患者由于機體氣血虧虛、精血漸衰使得脾運化失常,腎失所養(yǎng)而溫煦不利,濕邪、痰濁、瘀毒內(nèi)外毒邪下注于腸道,日久釀成癌毒;癌毒性烈頑固,易消蝕正氣,而化療可加劇患者正氣損耗,加重脾胃中焦受損,致使癌毒留戀或復發(fā),治療應虛實兼顧,以活血解毒、扶正祛邪、健脾補腎為基本治療準則[3-4]。扶正解毒湯包括沙參、黨參、太子參、黃芪等,具有補腎健脾、解毒驅(qū)邪之效,可治療脾腎兩虛證結直腸癌患者[5],基于此,本研究探討扶正解毒湯對患者腸道菌群、腫瘤標志物及PI3K-Akt信號通路的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月至2022年10月河南中醫(yī)藥大學第三附屬醫(yī)院收治的96例結直腸癌患者,依據(jù)簡單隨機分組法分為化療組(48例)和扶正解毒組(48例)?；熃MDukes分期[6]B期30例,C期18例;男27例,女21例;分化程度未分化或低分化16例,中分化22例,高分化10例;年齡57～78(69.56±3.28)歲;腫瘤直徑1～6(3.98±0.59)cm。扶正解毒組Dukes分期B期28例,C期20例;男25例,女23例;分化程度未分化或低分化18例,中分化21例,高分化9例;年齡56～78(70.21±3.32)歲;腫瘤直徑2～6(4.02±0.61)cm。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 納入、排除、脫落與剔除標準

納入標準:結直腸癌符合西醫(yī)[7]和中醫(yī)[8]相關診斷標準;無精神障礙、語言障礙、聽力障礙,能全程參與本研究治療,并完成相關檢查;未出現(xiàn)遠端轉(zhuǎn)移;肛緣距腫瘤<12 cm;卡氏功能狀態(tài)評分[9]60分及以上;對本研究知情同意等。排除標準:合并凝血功能障礙;合并其他惡性腫瘤;機體免疫功能異常;合并嚴重器官功能障礙;合并系統(tǒng)性疾病等。脫落與剔除標準:中途退出本研究;醫(yī)生判定不適合參與本研究。

1.3 治療方法

化療組接受FOLFOX4化療方案治療,亞葉酸鈣靜脈滴注,200 mg·m-2,每周期第1～2天使用;奧沙利鉑靜脈滴注,85 mg·m-2,每周期第1天使用;氟尿嘧啶靜脈推注,400 mg·m-2,后靜脈泵注,1 200 mg·m-2,持續(xù)2 d,每周期第1天開始使用。以3周為1個治療周期,連續(xù)治療18周。在開始化療第1天開始進行止吐、水化、護胃、保肝等治療。

扶正解毒組在化療組基礎上接受扶正解毒湯(炙黃芪30 g,太子參、山萸肉、黨參、北沙參、白花蛇舌草、菟絲子各15 g,熟地12 g,三棱、白芍、莪術、補骨脂、陳皮、白術、厚樸各10 g,木香、當歸、黃連、甘草各6 g)治療,以水煎服,每日1劑,分早、晚2次服用,每日2次,1次150 mL。持續(xù)治療18周。

1.4 觀察指標

(1)臨床療效:根據(jù)《中國早期結直腸癌及癌前病變篩查與診治共識》[7]、《中醫(yī)病證診斷療效標準》[8]中的相關標準將臨床療效分為完全緩解(目標病灶均消失)、部分緩解(目標病灶直徑總和與治療前比較降低30%及以上)、疾病穩(wěn)定(所有目標病灶直徑總和與治療前比較降低不足30%,升高不足20%)、疾病進展(所有目標病灶直徑總和與治療前比較升高20%及以上)。疾病控制率為1減去疾病進展率的差,總緩解率為1減去疾病穩(wěn)定率減去疾病進展率的差。(2)中醫(yī)證候積分及功能狀態(tài):根據(jù)《中醫(yī)病證診斷療效標準》[8]中的相關標準于治療前和治療18周后對患者中醫(yī)證候主癥、次癥進行評價,總分均3分,得分越高患者癥狀越嚴重;患者功能狀態(tài)采用卡氏功能狀態(tài)量表評估,得分越高功能狀態(tài)越好。(3)腫瘤標志物及PI3K-Akt信號通路:采用酶聯(lián)免疫吸附試驗于治療前和治療18周后對患者血清癌胚抗原、糖類抗原199水平進行檢測,試劑盒由上海紀寧生物科技有限公司提供;使用南京諾唯贊生物科技股份有限公司提供的RNA提取試劑盒提取患者外周血中總RNA,后逆轉(zhuǎn)錄,采用聚合酶鏈反應檢測患者外周血PI3KmRNA、AktmRNA水平,試劑盒由上海通蔚實業(yè)有限公司提供。(4)腸道菌群:于治療前和治療18周后采集患者新鮮糞便2～3 g后稀釋并接種于相關培養(yǎng)基上,使用法國生物梅里埃公司生產(chǎn)的VITEK 2 COMPACT全自動微生物鑒定系統(tǒng)對腸道菌群種類進行鑒定,以每克糞便濕重中菌群形成單位的對數(shù)值代表腸道菌群數(shù)量,統(tǒng)計患者乳酸桿菌、雙歧桿菌、腸球菌、大腸桿菌數(shù)量。(5)生活質(zhì)量:于治療前和治療18周后采用結直腸癌生活質(zhì)量專用量表[10]評價患者生活質(zhì)量,排尿便問題(40分)、性問題(8分)、體重下降(4分)屬于癥狀領域,得分越高患者生活質(zhì)量越差,身體形象(12分)、未來展望(4分)、性功能(12分)屬于功能領域,總分越高患者生活質(zhì)量越好。

1.5 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 臨床療效

治療18周后,扶正解毒組完全緩解2例,部分緩解24例,疾病穩(wěn)定7例,疾病進展15例;化療組部分緩解15例,疾病穩(wěn)定8例,疾病進展25例。扶正解毒組疾病控制率及總緩解率(68.75%、54.17%)高于化療組(47.92%、31.25%)(χ2=4.286,P=0.038;χ2=5.151,P=0.023)。

2.2 兩組中醫(yī)證候積分及功能狀態(tài)

治療18周后扶正解毒組主癥、次癥評分與治療前比較降低,且低于化療組(P<0.05);兩組功能狀態(tài)評分與治療前比較升高,扶正解毒組高于化療組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組中醫(yī)證候積分及功能狀態(tài)比較分)

2.3 兩組腫瘤標志物及PI3K-Akt信號通路相關指標

治療18周后兩組血清癌胚抗原、糖類抗原199、外周血PI3KmRNA、AktmRNA水平與治療前比較降低,且扶正解毒組低于化療組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組腫瘤標志物及PI3K-Akt信號通路比較

2.4 兩組腸道菌群數(shù)量

治療18周后兩組乳酸桿菌、雙歧桿菌數(shù)量與治療前比較升高,且扶正解毒組高于化療組(P<0.05);兩組腸球菌、大腸桿菌數(shù)量與治療前比較降低,且扶正解毒組低于化療組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組腸道菌群比較

2.5 兩組生活質(zhì)量

治療18周后與治療前比較,兩組排尿便問題、體重下降評分與治療前比較降低,扶正解毒組低于化療組(P<0.05);兩組未來展望評分與治療前比較升高,扶正解毒組高于化療組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組生活質(zhì)量比較分)

3 討論

近年來,結直腸癌的發(fā)病率呈年輕化、階梯式增長趨勢,盡管近年來惡性腫瘤的臨床治療手段已經(jīng)有了極大的進步,但患者生存率仍處于較低水平,結直腸癌患者常見死亡原因主要為淋巴結轉(zhuǎn)移、局部復發(fā)、血行播散性轉(zhuǎn)移等,因此尋找有效的治療方法控制患者病情,預防腫瘤細胞復發(fā)或轉(zhuǎn)移對提高患者生存率具有重大意義[11-12]。FOLFOX4是臨床治療結直腸癌最常用的化療方法之一,其中亞葉酸鈣不是化療藥,但對化療藥物有增效減毒作用,可促進化療藥物發(fā)揮抗腫瘤作用;奧沙利鉑可通過與鳥嘌呤共價結合,抑制DNA合成和修復,促進腫瘤細胞凋亡;氟尿嘧啶可通過抑制胸苷酸合成酶來阻礙腫瘤細胞DNA合成,3種藥物聯(lián)合對于抑制腫瘤細胞增殖、促進腫瘤細胞凋亡具有較好的應用效果,但不能提高患者生活質(zhì)量[13-14]。

中醫(yī)典籍《瘍醫(yī)大全》認為:“腸者,大便下血也……飲食自倍,腸胃乃傷,陰陽不和,關格壅滯,熱毒下注,血滲大腸……俗謂之腸風”,說明患者飲食不節(jié)、外感濕熱、正氣虧虛等因素使得脾腎虧虛,病邪留于腸腑,氣機升降失衡,郁積成毒,進而引起氣血陰陽虧虛;中醫(yī)認為化療藥物屬于“藥毒”,其在殺傷腫瘤細胞的同時也對患者機體正氣產(chǎn)生損傷,致使脾失升清、氣血津液輸布失常、胃失和降、氣血生化乏源、血氣不盈則正氣不振[15-16]。扶正解毒湯中炙黃芪健脾補中,升陽舉陷,益衛(wèi)固表;北沙參養(yǎng)陰潤肺,益胃生津;太子參補氣生津,健脾益肺;黨參補脾益肺,生津養(yǎng)血,其與前三者同為健脾益氣之藥,可補脾之虧虛;菟絲子補腎固精;山萸肉補益肝腎,收斂固澀;熟地補血滋陰,益精填髓;補骨脂補腎壯陽,固精縮尿,溫脾止瀉,其與菟絲子、山萸肉、熟地同為生精補腎之藥,可補腎之虧虛;陳皮理氣健脾,燥濕化痰;厚樸燥濕消痰,下氣除滿;木香行氣止痛,調(diào)中導滯,其與陳皮、厚樸聯(lián)合調(diào)理氣機,助脾運化;白花蛇舌草清熱解毒,利濕通淋;黃連清熱燥濕,瀉火解毒;莪術、三棱行氣破血,消積止痛,化瘀散結;白術補氣健脾,燥濕利水;白芍養(yǎng)血斂陰,平抑肝陽;當歸補血活血;甘草益氣補中,清熱解毒,調(diào)和藥性,全方健脾補腎,活血行氣,燥濕解毒,補血生精,可有效改善結直腸癌患者臨床癥狀,有助于患者病情控制[17-18]。本研究結果顯示,扶正解毒組治療18周后疾病控制率、總緩解率及功能狀態(tài)評分均高于化療組,主癥、次癥評分低于化療組,進一步說明扶正解毒湯可改善結直腸癌患者中醫(yī)證候及功能狀態(tài),療效較好,可有助于患者病情控制。

PI3K-Akt信號通路與細胞增殖、代謝、凋亡等生命活動密切相關,因此其參與惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展,其成員包括PI3K和Akt,兩者均可通過影響相關活性物質(zhì)的磷酸化修飾而影響結直腸癌腫瘤細胞的增殖和轉(zhuǎn)移;而腫瘤標志物如癌胚抗原、糖類抗原199可評估腫瘤細胞增殖活性;此外,腸道菌群失調(diào)是結直腸癌患者主要臨床表現(xiàn)之一,可影響患者消化功能,對其生活質(zhì)量產(chǎn)生影響[19]。本研究結果顯示,扶正解毒組治療18周后血清癌胚抗原、糖類抗原199、外周血PI3KmRNA、AktmRNA水平、腸球菌、大腸桿菌數(shù)量及排尿便問題、體重下降評分低于化療組,乳酸桿菌、雙歧桿菌數(shù)量及未來展望評分高于化療組,說明扶正解毒湯可有效調(diào)節(jié)結直腸癌患者PI3K-Akt信號通路,抑制腫瘤細胞增殖,降低腫瘤標志物水平,調(diào)節(jié)腸道菌群,提高患者生活質(zhì)量?，F(xiàn)代藥理研究結果顯示,炙黃芪可促進骨髓細胞分化,血紅細胞形成,增強機體免疫功能,提高機體免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞的殺傷作用;太子參、北沙參、黨參均可調(diào)節(jié)機體免疫功能,提高機體抗腫瘤能力,其中黨參還可抑制腫瘤浸潤及腫瘤血管的生成,有效抑制腫瘤細胞轉(zhuǎn)移;補骨脂可有效抑制腫瘤細胞增殖和轉(zhuǎn)移;山萸肉可同時調(diào)節(jié)體液免疫和細胞免疫,白花蛇舌草可提高T淋巴細胞的殺傷能力,白芍可誘導特異性T淋巴調(diào)節(jié)細胞激活,有助于維持患者機體免疫功能平衡,白術可促進淋巴細胞轉(zhuǎn)化,上述藥物均可提高機體免疫功能而抑制腫瘤細胞的免疫逃逸,提高免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞的殺傷作用,因此可降低PI3K-Akt信號通路活性和腫瘤標志物水平;此外,白術可雙向調(diào)控腸道活性,木香、厚樸可加快胃腸運動,促進胃腸排泄,因此可調(diào)節(jié)患者腸道菌群,提高患者生活質(zhì)量[20-21]。

4 結論

扶正解毒湯聯(lián)合FOLFOX4化療方案可改善結直腸癌患者中醫(yī)證候、功能狀態(tài),降低腫瘤標志物水平,調(diào)節(jié)PI3K-Akt信號通路、腸道菌群,提高患者生活質(zhì)量,具有較好的治療效果,值得在臨床推廣。