楊凡,馬曉君,李志臻,張會(huì)娟,秦貴軍

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌與代謝病科,河南 鄭州 450000)

肥胖是2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)的主要誘因,可引發(fā)胰島素抵抗(insulin resistance,IR),調(diào)查顯示,肥胖型T2DM患病率約為20.1%,為全球殘疾及死亡的主要原因之一[1]。隨著生活方式改變,我國肥胖型T2DM患病率上升,且趨于年輕化,若不加以控制,可誘發(fā)嚴(yán)重并發(fā)癥,危害患者生命安全[2]。二甲雙胍對(duì)肥胖型T2DM患者IR作用有限,貝那魯肽可促進(jìn)胰島素分泌,改善IR,其二聯(lián)治療方案已獲得臨床肯定[3]。有研究發(fā)現(xiàn),肥胖型T2DM患者通常存在菌群失調(diào),可影響體脂代謝異常,加重IR,增加心腦血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[4]。國外研究指出,益生菌用于T2DM,有利于降血糖,改善胰島素敏感性,減少IR[5]。本研究旨在觀察采用四聯(lián)活菌輔助貝那魯肽治療肥胖型T2DM的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。選取醫(yī)院2022年1月至2023年1月接收的104例肥胖型T2DM患者。納入標(biāo)準(zhǔn):簽署知情同意書;符合T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)[6];體重指數(shù)≥28 kg·m-2;年齡30～70歲;病程>1 a;入組前2個(gè)月內(nèi)未使用過抗生素、益生菌等藥物治療;糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c,HbA1c)≥6.5%;對(duì)本研究藥物無禁忌。排除標(biāo)準(zhǔn):其他類型糖尿病;合并急慢性胃腸疾病或有胃腸手術(shù)史;急性胰腺炎;伴有糖尿病急慢性并發(fā)癥;入組前1個(gè)月內(nèi)有酮癥酸中毒、糖尿病酮癥及嚴(yán)重感染;甘油三酯>5.68 mmoL·L-1;存在重要器官功能不全或其他原發(fā)性疾病;合并活動(dòng)性肺結(jié)核等傳染性疾病;精神疾病;惡性腫瘤;甲亢或甲減;甲狀腺髓樣癌;有酒精依賴;妊娠或哺乳期女性;依從性差,不能堅(jiān)持治療。將患者以隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組、研究組,各52例。對(duì)照組女20例,男32例,年齡34～68(50.73±7.97)歲;病程12～27(20.02±2.64)個(gè)月;體重指數(shù)28～34(31.25±1.12)kg·m-2;有吸煙史34例,有飲酒史38例。研究組女24例,男28例,年齡33～69(51.65±8.03)歲;病程13～30(20.35±2.69)個(gè)月;體重指數(shù)28～36(31.35±1.19)kg·m-2;有吸煙史30例,有飲酒史34例。兩組病程、年齡、體重指數(shù)、性別、吸煙及飲酒史均衡可比(P>0.05)。

1.2 干預(yù)方法

兩組均接受二甲雙胍(Alphapharm Pty Limited,國藥準(zhǔn)字H20140534)口服治療,每次0.5 g,每日3次;并合理飲食,適當(dāng)運(yùn)動(dòng)。對(duì)照組接受貝那魯肽(上海仁會(huì)生物制藥股份有限公司,國藥準(zhǔn)字S20160007)治療,初始劑量每次0.1 mg,于3餐前5 min皮下注射,每日3次;連續(xù)使用2周后增至每次0.2 mg,同上述方式給藥。研究組對(duì)照組基礎(chǔ)上口服雙歧桿菌四聯(lián)活菌(杭州遠(yuǎn)大生物制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字S20060010),每次1.5 g,每日3次,溫水送服。兩組均治療3個(gè)月。

1.3 療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

治療后對(duì)比兩組療效,臨床體征及癥狀消失,血糖及體脂代謝指標(biāo)正常,腸道菌群明顯改善為顯效;臨床體征及癥狀明顯改善,血糖、體脂代謝指標(biāo)及腸道菌群有所改善為有效;未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)為無效?？傆行?1-無效率。

1.4 觀察指標(biāo)

(1)血糖、胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment-insulin resistance,HOMA-IR)。治療前后采集兩組空腹肘靜脈血2 mL,離心(3 500 r·min-1,半徑10 cm,15 min)取血清。用全自動(dòng)生化分析儀(日本日立,7600型)檢測(cè)兩組空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)、HbA1c。于治療前后在餐后2 h取兩組指尖血,檢測(cè)餐后2 h血糖(2-hour postprandial blood glucose,2 h PG)。計(jì)算HOMA-IR。(2)體脂相關(guān)指標(biāo)。以酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)空腹C肽(fasting C-peptide,FCP)、瘦素(leptin,LEP)、愛帕琳肽13。用人體成分分析儀(韓國IAWON MEDICAL,Gioi353型)檢測(cè)腹內(nèi)脂肪含量。(3)腸道菌群。治療前后收集兩組新鮮糞便5 g,加入甘油以10倍法連續(xù)稀釋至1×10-8,將稀釋后樣本使用滴注法接種于培養(yǎng)基內(nèi),雙歧桿菌、乳桿菌在厭氧箱中培養(yǎng)45 h,腸球菌、酵母菌在37 ℃普通溫箱內(nèi)培養(yǎng)24 h,計(jì)算每克糞便中含菌落數(shù),以其對(duì)數(shù)值lgCFU·g-1表示。(4)炎癥相關(guān)指標(biāo)。以酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)分泌型卷曲相關(guān)蛋白-5(secreted frizzled related protein,SFRP-5)、單核細(xì)胞趨化蛋白1(monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、蛋白絡(luò)氨酸磷酸酶-1B(protein tyrosine phosphatase-1B,PTP-1B)。(5)不良反應(yīng)。治療期間通過電話、微信等方式進(jìn)行隨訪,觀察并記錄兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 療效

研究組無效2例,有效12例,顯效38例;對(duì)照組無效9例,有效13例,顯效30例。研究組總有效率(96.15%)較對(duì)照組(82.69%)高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.981,P=0.026)。

2.2 血糖、HOMA-IR

與治療前相比,治療后兩組2 h PG、FBG、HbA1c、HOMA-IR均降低,其中研究組低于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組血糖指標(biāo)及HOMA-IR比較

2.3 體脂相關(guān)指標(biāo)

與治療前相比,治療后兩組FCP、愛帕琳肽13均升高,且研究組高于對(duì)照組;LEP、腹內(nèi)脂肪含量均降低,且研究組低于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組體脂相關(guān)指標(biāo)比較

2.4 腸道菌群

治療后研究組乳桿菌、雙歧桿菌數(shù)量均較治療前升高,腸球菌、酵母菌數(shù)量均降低(P<0.05),且研究組乳桿菌、雙歧桿菌數(shù)量較對(duì)照組高;腸球菌、酵母菌數(shù)量較對(duì)照組低(P<0.05)。見表3。

表3 兩組腸道菌群比較

2.5 炎癥相關(guān)指標(biāo)

與治療前相比,治療后兩組SFRP-5均升高,且研究組高于對(duì)照組;MCP-1、TNF-α、PTP-1B均降低,其中研究組低于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組炎癥相關(guān)指標(biāo)比較

2.6 不良反應(yīng)

研究組出現(xiàn)2例一過性低血糖;對(duì)照組出現(xiàn)2例惡心嘔吐,2例一過性低血糖。研究組不良反應(yīng)發(fā)生率(3.85%)與對(duì)照組(7.69%)相比,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.707,P=0.400)。

3 討論

T2DM發(fā)病原因復(fù)雜,涉及生活方式、肥胖、遺傳等因素,其中肥胖是其獨(dú)立危險(xiǎn)因素,可加重IR,引發(fā)體脂代謝異常及腸道菌群失調(diào),影響血糖控制效果。傳統(tǒng)降糖藥雖能控制血糖,但隨著病程延長,會(huì)導(dǎo)致胰島功能進(jìn)行性下降,誘發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等諸多并發(fā)癥[7]。

有研究發(fā)現(xiàn),貝那魯肽對(duì)二甲雙胍單藥治療不達(dá)標(biāo)的T2DM效果顯著,有助于降低體重及心血管病變風(fēng)險(xiǎn)[8]。既往研究認(rèn)為,腸道菌群紊亂可降低短鏈脂肪酸、膽汁酸、內(nèi)分泌調(diào)節(jié)肽等生化因子含量,升高內(nèi)毒素,激活胰島低級(jí)別炎癥,促進(jìn)肥胖及IR的發(fā)生、發(fā)展[9]。僅降糖治療對(duì)肥胖型T2DM菌群失調(diào)改善不佳。葉蕾等[10]研究發(fā)現(xiàn),肥胖T2DM患者雙歧桿菌、乳桿菌均呈降低趨勢(shì),酵母菌、腸桿菌呈升高趨勢(shì),經(jīng)活菌制劑聯(lián)合人胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑治療后腸道菌群改善,利于機(jī)體脂質(zhì)代謝,降低體重,改善IR。本研究結(jié)果顯示,研究組腸道菌群改善,體脂代謝相關(guān)指標(biāo)降低。原因在于貝那魯肽可促進(jìn)胰島素分泌,抑制血糖素分泌及攝取,促使胃排空延遲,抑制攝食沖動(dòng),有效控制體重增加,并減少血糖波動(dòng);在此基礎(chǔ)上聯(lián)合雙歧桿菌四聯(lián)活菌治療可重建菌群平衡,其有益菌附著在腸壁并進(jìn)行繁殖,可促進(jìn)生理性細(xì)胞生長,提高腸道黏膜抵抗力,抑制致病菌,實(shí)現(xiàn)保護(hù)胃腸道、改善血糖代謝紊亂目的。本研究結(jié)果顯示,研究組血糖相關(guān)指標(biāo)及HOMA-IR低于對(duì)照組,與連明珠等[11]研究結(jié)果基本一致,均提示在降糖藥基礎(chǔ)上聯(lián)合雙歧桿菌四聯(lián)活菌治療可降低血糖,改善IR。

研究發(fā)現(xiàn),炎癥介質(zhì)可通過氧化應(yīng)激反應(yīng)激活多種代謝途徑,誘導(dǎo)T2DM及IR的發(fā)生、發(fā)展,糖脂毒性可誘導(dǎo)活性氧產(chǎn)生,促進(jìn)各種炎癥因子生成[12]。同時(shí)腸道菌群也參與機(jī)體免疫應(yīng)答,菌群失調(diào)可能會(huì)加重機(jī)體炎癥反應(yīng)。另外,肥胖可造成巨噬細(xì)胞浸潤至脂肪組織間,繼而被激活,誘導(dǎo)大量MCP-1釋放,刺激更多炎癥因子分泌,加重炎癥反應(yīng)[13-14]。炎癥因子可激活κB抑制物激酶β/核因子κB通路和c-Jun氨基末端激酶通路,誘發(fā)胰島素樣受體底物絲氨酸磷酸化,從而阻止胰島素信號(hào)傳導(dǎo),引起IR[15]。SFRP-5屬于抗炎性脂肪因子與脂肪對(duì)立因子,是T2DM肥胖預(yù)測(cè)指標(biāo)之一[16]。PTP-1B可促使胰島素、瘦素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路相關(guān)因子酪氨酸去磷酸化,參與肥胖型T2DM有關(guān)代謝紊亂過程[17]。本研究中,治療后研究組SFRP-5升高,MCP-1、TNF-α、PTP-1B降低。可能由于雙歧桿菌四聯(lián)活菌與貝那魯肽聯(lián)合治療在改善腸道菌群基礎(chǔ)上,通過不同效應(yīng)增強(qiáng)體脂代謝能力,改善IR,促進(jìn)炎癥因子分泌減少,減輕機(jī)體炎癥。

4 結(jié)論

肥胖型T2DM經(jīng)四聯(lián)活菌制劑聯(lián)合貝那魯肽治療可改善腸道菌群,控制血糖水平,促進(jìn)體脂代謝,改善IR,減少機(jī)體炎癥反應(yīng),提高治療效果,利于病情改善。