陳瓊,王萍,高亞麗,程靈云

(鄭州大學附屬鄭州中心醫(yī)院 皮膚科,河南 鄭州 450000)

尖銳濕疣由人乳頭狀瘤病毒(human papillomavirus,HPV)感染所致,多表現(xiàn)為肛門、生殖器部位尖刺狀、菜花狀增生性損傷,病情頑固、傳染性強、易反復發(fā)作,嚴重影響患者生活質量[1]。目前臨床多以激光、微波、冷凍、電灼燒等方法清除可見疣體,但易產(chǎn)生瘢痕,且無法清除HPV感染,復發(fā)率較高[2]。胸腺肽腸溶片為免疫調節(jié)藥,可激活細胞免疫,預防再感染[3]。艾拉光動力治療(Ella photodynamic therapy,ALA-PDT)為治療尖銳濕疣的新型治療技術,具有高度選擇性,可有效抵御HPV感染,改善皮損狀態(tài),但仍有一定復發(fā)率[4]?？ń榫嗵呛怂嶙⑸湟嚎烧{節(jié)機體免疫,增強抗病能力[5]。本研究擬以ALA-PDT、卡介菌多糖核酸注射液聯(lián)合胸腺肽腸溶片治療尖銳濕疣患者,并觀察其治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年2月至2022年6月于鄭州大學附屬鄭州中心醫(yī)院就診的82例尖銳濕疣患者,按隨機雙盲法分為聯(lián)合組、對照組,各41例。聯(lián)合組男20例,女21例;年齡21～45(28.53±2.74)歲;病程4～18(9.56±2.61)個月。對照組男18例,女23例;年齡22～47(29.37±3.05)歲;病程5～19(10.34±2.59)個月。兩組一般資料均衡可比(P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批通過。

1.2 納入與排除標準

1.2.1納入標準

符合尖銳濕疣診斷標準[6];簽署知情同意書。

1.2.2排除標準

肝、腎功能異常;自身免疫缺陷;易敏體質;哺乳期或孕期女性;惡性腫瘤;精神狀態(tài)異常;艾滋病;嚴重心臟病;無法配合完成研究。

1.3 治療方法

兩組均接受胸腺肽腸溶片(國藥準字H20058365,黑龍江迪龍制藥)治療,每次20 mg,每日3次。對照組:另給予ALA-PDT治療,對皮損位置行常規(guī)消毒,根據(jù)患者皮損面積配制20% 5-氨基酮戊酸(5-aminolevulinic acid,ALA)(寶雞市方晟生物開發(fā)有限公司,國藥準字H54170027)溶液并均勻涂抹于患處,保鮮膜封包、避光,3 h后暴露患處,以半導體激光照射,光斑直徑2 cm,波長632.08 nm,能量密度100 J·cm-1,照射時間20～40 min,每周1次。聯(lián)合組:在對照組基礎上輔以卡介菌多糖核酸注射液(湖南斯奇生物制藥有限公司,國藥準字S20020019),肌內注射,每次1 mg,每2 d 1次。兩組均連續(xù)治療3個月。

1.4 檢測方法

免疫功能指標:抽取患者外周靜脈血,以流式細胞儀(購于貝克曼庫爾特商貿(mào))檢測CD3+、CD4+、CD8+水平,計算CD4+/CD8+。

血清細胞因子:取上述血液樣本,以美國Bio-RAD公司生產(chǎn)的酶聯(lián)免疫試劑盒檢測血清腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、超敏C反應蛋白(hypersensitive C-reactive protein,hs-CRP)、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(granulocyte macrophage colony stimulating factor,GM-CSF)、脂質過氧化物(lipid peroxide,Lpo)水平。

1.5 療效判定標準

痊愈:臨床癥狀消失,3個月內無復發(fā)。顯效:臨床癥狀基本消失,皮損面積縮小>60%。有效:臨床癥狀有所改善,60%≥皮損面積縮小≥20%。無效:皮損面積縮小<20%或擴大?？傆行蕿榭偫龜?shù)減無效例數(shù)占總例數(shù)的百分數(shù)。

1.6 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 臨床療效

聯(lián)合組臨床總有效率高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 臨床療效[n(%)]

2.2 疣體數(shù)、皮損面積

與對照組相比,治療3個月后聯(lián)合組疣體數(shù)減少,皮損面積減小(P<0.05)。見表2。

表2 疣體數(shù)、皮損面積

2.3 免疫功能指標

與對照組相比,治療3個月后聯(lián)合組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平升高,CD8+水平降低(P<0.05)。見表3。

表3 免疫功能指標

2.4 血清細胞因子水平

與對照組相比,治療3個月后聯(lián)合組血清TNF-α、hs-CRP、GM-CSF、Lpo水平較低(P<0.05)。見表4。

表4 血清細胞因子水平

2.5 6個月復發(fā)率

治療后隨訪6個月,聯(lián)合組失訪2例,對照組失訪3例。聯(lián)合組6個月復發(fā)率[2.56%(1/39)]低于對照組[21.05%(8/38)](χ2=4.708,P=0.030)。

3 討論

尖銳濕疣多見于20～30歲青年,在全世界范圍內發(fā)病率約194.5/10萬人,尤以<24歲女性及25～29歲男性發(fā)病率最高[7]。盡管尖銳濕疣一般不危及生命,但對患者心理健康及生活質量均有較大影響,因此積極優(yōu)化尖銳濕疣治療方案具有重大臨床意義。

胸腺肽腸溶片可促進內源性γ-干擾素分泌,刺激樹突狀細胞、T淋巴細胞分化、增殖,提高細胞免疫功能,并增強自然殺傷細胞活性,抵御感染[8]。ALA-PDT是利用單線態(tài)氧生成的細胞毒性,殺傷異?；钴S的細胞,可特異性識別并破壞病毒感染組織,清除病毒,消除潛在病灶[9-11]?？ń榫嗵呛怂嶙⑸湟耗苷{節(jié)免疫,促進T細胞、單核巨嗜細胞分泌白細胞介素-2、干擾素等,促進病毒靶細胞溶解,增強自然殺傷細胞功能,抑制疣體及其周圍組織HPV復制,發(fā)揮抗病毒感染效果;還可抑制炎癥反應,促進機體促炎、抗炎平衡[12-13]。

本研究結果顯示,聯(lián)合組臨床總有效率高于對照組,疣體數(shù)、皮損面積小于對照組。分析其原因在于,ALA-PDT可介導分子、生化反應導致的細胞損傷機制,通過光化學反應直接作用于病變組織,有效清除疣體,殺滅病灶細胞,結合卡介菌多糖核酸注射液、胸腺肽腸溶片的免疫調節(jié)及抗炎抗感染作用,增強機體對病毒的抵御作用,促進皮損修復,加快臨床癥狀改善,提高療效。有研究表示,機體免疫功能在HPV激活、尖銳濕疣發(fā)生發(fā)展及預后中扮演著重要角色,T淋巴細胞為細胞免疫重要效應細胞,當T淋巴細胞亞群失衡可抑制細胞免疫,導致HPV免疫逃逸,進而加重HPV感染,尖銳濕疣病情反復[14]。本研究結果發(fā)現(xiàn),聯(lián)合組免疫功能指標改善幅度高于對照組。這提示采用聯(lián)合組方案治療可有效增強尖銳濕疣患者免疫功能,有利于促進病情恢復。其原因在于,胸腺肽腸溶片與卡介菌多糖核酸注射液均具有免疫調節(jié)作用,聯(lián)合后可從不同機制產(chǎn)生協(xié)同增效作用,進一步促進T淋巴細胞亞群平衡,恢復機體免疫功能。

本研究經(jīng)與對照組比較發(fā)現(xiàn),聯(lián)合組治療3個月后血清TNF-α、hs-CRP、GM-CSF、Lpo水平下調。其中TNF-α作為促炎因子,可加重機體炎癥反應,誘導T細胞毒性反應,破壞抗炎-促炎平衡,損傷機體免疫功能,進而加重尖銳濕疣進展、反復發(fā)作[15]。當機體處于炎癥狀態(tài)或發(fā)生組織損傷時,hs-CRP水平會迅速升高,hs-CRP表達水平可良好反映機體炎癥狀態(tài)[16]。GM-CSF可促使定向造血干細胞向單核巨噬細胞分化,參與尖銳濕疣發(fā)生發(fā)展過程[17]。Lpo是不飽和脂肪酸過氧化產(chǎn)物,可損害生物膜及細胞功能,增強血小板聚集性,誘導免疫反應,對器官組織造成繼發(fā)性病損[18]。由此可見,采用聯(lián)合組方案治療尖銳濕疣患者可緩解炎癥狀態(tài),抑制病情發(fā)展。究其原因在于,聯(lián)合治療方案可增強對HPV的清除作用,提高免疫防御能力,抑制促炎遞質表達,從而減輕炎癥損傷,加快病情改善。此外,本研究經(jīng)隨訪發(fā)現(xiàn),聯(lián)合組6個月復發(fā)率低于對照組,提示聯(lián)合組方案治療尖銳濕疣患者可降低復發(fā)風險,改善預后。

4 結論

采用聯(lián)合組方案治療尖銳濕疣患者可顯著提高臨床療效,緩解炎癥狀態(tài),增強免疫功能,改善臨床癥狀,降低復發(fā)風險。