李文豪 詹艷青 李少娟

隨著蜂蜇傷的不斷增加,其危害性已引起醫(yī)學界的重視。蜂蜇傷患者輕者局部紅腫疼痛、瘙癢,重癥可致多器官功能障礙,嚴重者出現(xiàn)休克,甚至死亡。為更好地防治蜂蟄傷,國內眾多醫(yī)家對蜂蜇傷的發(fā)病機制和治療機制進行了研究,筆者臨床診療亦常收治蜂蜇傷患者,略有心得,現(xiàn)結合文獻報道,歸納分享如下。

1 蜂毒成分

蜂毒成分復雜,主要含多肽類(蜂毒肽、蜂毒神經肽、蜂毒明肽及肽401)、生物胺(組胺、兒茶酚胺)、酶類(磷脂酶A2、透明質酸酶)等;其中酶類多達55種以上,主要致病因素是蜂毒肽,約占干蜂毒的50%[1]。蜂的種類超過10萬種,常見的主要是蜜蜂和胡蜂蟄傷,胡蜂毒液呈堿性,主要成分為胡蜂蜂毒肽、磷脂酶 A1、溶血磷脂酶B 以及蜂毒過敏原抗原-5(Ag5)、組胺、5-羥色胺和乙酰膽堿等;蜜蜂蜂毒呈酸性,主要成分是蜜蜂蜂毒肽、磷脂酶 A2、蜂毒明肽、透明質酸酶以及肥大細胞脫粒肽等[2]。

2 蜂蜇傷

2.1 癥狀與體征蜂蜇傷后出現(xiàn)的癥狀復雜多樣,有報道稱局部疼痛、紅腫、瘙癢為前3位癥狀[3],其余常見表現(xiàn)有:頭痛、頭暈、煩躁、嗜睡、惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉、心悸、胸悶、腰痛、便血、血尿、少尿或無尿等。眼部蜇傷可出現(xiàn)劇烈疼痛、流淚、結膜水腫、角膜潰瘍,嚴重時會引起視盤水腫、視神經萎縮等。危重癥者可出現(xiàn)局部組織壞死和全身過敏癥狀,如全身瘙癢、血管神經性水腫、過敏性休克、腎衰竭或多器官功能障礙綜合征(MODS)[4,5],早期的死亡原因主要包括過敏性休克、呼吸肌麻痹、喉頭水腫等,后期主要是MODS及感染[6]。

2.2 發(fā)病機制蜂蟄傷的作用機制主要有2種,一是過敏反應,二是蜂毒直接介導的細胞損傷,引起橫紋肌溶解癥、血管內溶血、心血管異常、肝損傷、急性腎損傷(AKI)和不同程度的神經損傷。引起過敏反應的物質為Ag5、磷脂酶 A2、膽堿酯酶和透明質酸酶等,過敏反應分為Ⅰ型和Ⅲ型,Ⅰ型表現(xiàn)為IgE介導的超敏反應,引起組胺釋放、擴張血管并致血管滲透性增加,甚至引發(fā)過敏性休克;Ⅲ型表現(xiàn)為IgG或 IgM 介導的免疫復合物沉積,表現(xiàn)為腎小球腎炎或血清病,其損傷機制:①對腎臟的直接毒性作用;②破壞紅細胞導致血紅白尿引發(fā)急性腎小管損傷;③橫紋肌溶解產生肌紅蛋白尿引發(fā)急性腎小管損傷[7]。蜂毒液抗原和特異性抗體形成的免疫復合物先激活補體系統(tǒng),進而釋放有害的酶類和各種炎癥介質引起過敏反應,特別是Ag5能迅速誘發(fā)嚴重的過敏反應。蜂毒液的直接毒性作用常與過敏反應同時存在,相互影響,繼發(fā)炎癥隨著各種酶類及體內炎性介質的釋放,且在黏附分子介導下激活補體與激肽系統(tǒng),機體發(fā)生瀑布式全身炎癥反應綜合癥 (SIRS),常引起多器官功能衰竭甚至死亡[8]。

目前已知胡蜂科蜂毒肽含量較高,蜜蜂科蜂毒的磷脂酶 A2 含量較高,二者均可引起溶血;蜂毒明肽可通過血腦屏障,直接作用于神經中樞,興奮中樞,損傷神經,引起腦炎,還可導致視神經炎、視乳頭水腫、視神經萎縮、玻璃體炎和睫狀體脈絡膜脫離等,后期的視力恢復欠佳;透明質酸酶是蜂毒的主要過敏原之一,有很強的滲透和擴散作用;MCD 肽可引起組胺釋放,造成炎癥反應。蜂毒對免疫系統(tǒng)的影響表現(xiàn)為顯著提高白介素和免疫球蛋白的含量,引起糖皮質激素分泌增加;對心血管系統(tǒng)的影響為在治療劑量下心率上升,中毒劑量下抑制心臟活動且血壓下降[9]。

2.3 致病危險因素通過多因素 Logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn),蜂蜇傷患者發(fā)生MODS的獨立危險因素有外周血中性粒細胞計數(shù)與淋巴細胞計數(shù)比值(NLR)、肌酸激酶(CK)及入院 3 h 的超敏肌鈣蛋白 I (hs-cTnI),特別是NLR 對蜂蟄傷患者發(fā)生 MODS 具有很好預測價值[10,4]。而蜂蟄傷后出現(xiàn)肉眼血尿、白細胞高于20×109/L、hs-cTnI大于 100 ng/L、活化部分凝血酶原時間(APTT)延長及丙氨酸轉氨酶、入院時間、年齡則是蜂蟄傷后發(fā)生AKI 的獨立危險因素,提示蜂蟄傷后應關注是否出現(xiàn)肉眼血尿,監(jiān)測患者白細胞、超敏肌鈣蛋白和凝血功能[11-13];當血清白蛋白>35 g/L時對老年蜂蟄傷患者發(fā)生 AKI 有保護作用[14]。采用序貫器官衰竭估計(SOFA)評分發(fā)現(xiàn),蜇傷蜂種和總膽紅素為影響蜂蟄傷后 ΔSOFA 評分的獨立危險因素,對蜂蟄傷嚴重程度均有預測價值,早期識別有助于評估患者病情嚴重程度并及時進行臨床干預[5]。研究還發(fā)現(xiàn),pH值≤7.30和肌酐>111.0 mmol/L是重癥蜂蜇傷患者發(fā)生中樞神經損傷的獨立危險因素[15];創(chuàng)面數(shù)、蟄傷到治療時間和基礎疾病情況與重癥蜂蟄傷患者的死亡無明顯關系,但年齡≥60歲是死亡的獨立危險因素[16];蜂蜇傷患者的恢復時間長短不一,除與蟄傷部位的多少、蟄傷中毒時間有關外,個體對蜂毒素的敏感性也可能是重要的影響因素[17];另有報道血淀粉酶(AMY)的水平可能是反映蜂蜇傷病情輕重及預后的一個重要指標,蜇傷越重,升高越明顯,病死率就越高,尤其AMY≥400 U/L時[6]。

3 中西醫(yī)研究進展

3.1 西醫(yī)研究進展蜂毒對人體的損害包括直接毒性作用和過敏反應引起的間接損傷,研究表明蜂毒與蜂蜇傷之間具有劑量-效應關系,蜂毒引起多器官功能衰竭發(fā)生率與蜂蟄針數(shù)目正相關,如蜂蟄傷患者APTT延長和蟄傷針數(shù)及凝血各個指標之間存在一定的相關性,提示蜂毒進入機體的多少與機體的凝血機制變化存在一定的關聯(lián)[13,17]。蜂毒還可通過多種途徑影響細胞信號傳導系統(tǒng),如激活 NF-κB 信號傳導途徑;蜂毒還可引起體內細胞因子水平改變,如腫瘤壞死因子(TNF-α)、白細胞介素-6、白細胞介素-8 水平升高顯著[3];蜂毒療法可殺死腫瘤細胞、摧毀艾滋病病毒。

臨床研究顯示天門冬氨酸氨基轉移酶、CK、肌酸激酶同工酶、乳酸脫氫酶和ɑ-輕丁酸脫氫酶異常升高是患者精神因素和胡蜂毒素共同作用的結果[18];血常規(guī)、心肌酶譜、肝功能可作為蜂蟄傷早期預后的判斷指標,腎功能損害是患者后期預后的重要影響因素[19,20]。烏司他丁通過提高清除氧自由基的超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶的活性,明顯提高損傷細胞的抗氧化能力,進而減少細胞損傷,故對蜂蜇傷患者心肌損傷有保護作用[21]。

研究還發(fā)現(xiàn),白介素-33與血肌酐、CK、肌紅蛋白、NAG酶及ɑ微球蛋白呈正相關,而與血總膽紅素、血色素無關,說明其與蜂蜇傷導致的血液系統(tǒng)和肝臟損傷不相關,但在引起AKI的過程中起作用,其可能通過影響腎小管功能,進而參與蜂蟄傷致AKI的發(fā)生發(fā)展[22]。而蜂蟄傷致AKI患者血清高遷移率族蛋白B1(HMGB1)水平明顯增高,則可能通過影響腎小管功能參與AKI的發(fā)生發(fā)展;另外,HMGB1與血總膽紅素及血紅蛋白無明顯相關性,提示HMGB1與蜂蟄傷引起血液系統(tǒng)及肝臟損傷的危險因素無明顯關聯(lián)[23]。

目前已知急性腎小管壞死是蜂蟄傷導致AKI主要的腎臟病理改變,其主要作用機制為低血壓引起缺血性腎損傷、血管內溶血、橫紋肌溶解和蜂毒的直接毒性作用。腎前性 AKI主要是血管活性胺引起外周血管擴張、微循環(huán)瘀血、有效血容量減少,繼而發(fā)展為腎性AKI;腎性 AKI中急性腎小管壞死較多見,除毒素可以直接損害腎小管外,蜂毒引發(fā)的血管內溶血及橫紋肌溶解導致血紅蛋白尿,肌紅蛋白尿,堵塞腎小管也是急性腎小管壞死的主要原因;急性間質性腎炎、腎皮質壞死、腎血栓微血管病變較少見且原因不明。血液凈化治療是目前救治蜂蟄傷后 AKI 的有效方法[24,25]。

3.2 血液凈化治療機制當前,血液凈化治療蜂蟄傷重癥是臨床公認確切有效的方法,尤其對于AKI和MODS的治療,其方式包括:血液透析、血液濾過、血液透析濾過、血液灌流、血漿灌流、血漿置換、免疫吸附、腹膜透析、連續(xù)性血液凈化、腎臟替代治療及連續(xù)性的腎臟替代治療。血液凈化治療的優(yōu)勢:①去除衰老細胞,避免血黏稠和血流滯慢;②降低血液中凝血物質,提高纖維蛋白原的溶解度,降低血細胞的聚集性,從而減小紅細胞壓積,降低高凝狀態(tài);③提高血液中超氧岐化酶(SOD) 的活性,調節(jié)體內自由基平衡,減少自由基對機體的損害,提高機體免疫功能;④改善細胞器官供血供氧狀態(tài),提高血流量,加快血流速度,迅速逆轉心、腦、肺、腎、肝、胰等臟器灌注狀態(tài),提高血氧飽和度,早期血液凈化治療可及時清除體內毒素,減輕毒素對患者各系統(tǒng)的損害,對改善蜂蟄傷所致肝腎功能損害療效顯著[26]。

研究表明,蜂蟄傷后選擇適宜的血液凈化模式能更好地糾正機體水電解質及酸堿平衡紊亂,及時清除機體內多余的水分,維持機體內環(huán)境穩(wěn)定,更徹底地清除炎癥因子,促進損傷的內皮細胞修復,顯著改善異常的心肌酶譜、肝功能及腎功能指標,改善凝血功能,減少并發(fā)癥的發(fā)生[27]。血液凈化治療蜂蟄傷所致AKI時,在改善尿素氮、肌酐、β2-微球蛋白及肌紅蛋白水平和縮短少尿期時間及住院時間方面均明顯優(yōu)于常規(guī)治療[28],對蜂毒素的清除效果更佳;治療重癥蜂蟄傷合并MODS時能夠改善患者肝腎功能,提升抗氧化能力,下調血清白介素-6、白介素-10、TNF-α水平,從而抑制患者炎性反應,且不增加并發(fā)癥[29],有效清除體循環(huán)中的毒素及炎癥介質,阻斷蜂毒素觸發(fā)的SIRS[24,25]。

3.3 中醫(yī)研究進展中醫(yī)根據蜂蟄傷后傷處紅腫、痛癢,甚至全身泛紅瘙癢劇痛、頭暈心悸胸悶及昏仆等癥狀,認為蜂毒系風火毒邪,證屬風火熾盛;治療當以清熱涼血解毒、祛風止癢止痛為主,目前臨床報道運用較多的是季德勝蛇藥,其主要由七葉一枝花、重樓、蟾蜍皮、蜈蚣、地錦草等多種成分組成,內服具有清熱解毒、消腫止痛、止血活血、攻毒通絡之功效,外敷有抗感染和改善微循環(huán)的作用[8]。

徐成坤[30]報道中西醫(yī)結合治療胡蜂蟄傷時運用季德勝蛇藥口服及局部外敷,并靜滴清開靈注射液可擴張腦血管,減輕腦水腫,改善腦部缺血缺氧狀態(tài),同時能促進肝細胞的恢復和再生;而靜滴生脈注射液可益氣養(yǎng)陰、生津止渴、斂陰固脫,現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)有強心、升壓、升高血中糖皮質激素及抗組織胺含量等作用,對過敏性休克有良好的治療作用。唐杰等[31]報道運用熱毒寧注射液治療蜂蟄傷,能更快改善癥狀,縮短住院時間,抑制APTT延長,研究認為此療效與熱毒寧注射液主要成分青蒿、金銀花、梔子有清熱解毒、涼血消腫、疏風止痛的功效直接相關。

文獻還顯示,季德勝蛇藥用于治療蜂蟄傷,口服時有改善肝腎功能,能較快使白細胞恢復至正常水平的療效,外敷則具有收斂創(chuàng)面、干燥、抗感染和改善微循環(huán)的作用[9,32]。福建黃氏蛇傷流派報道運用特色?？浦苿┥邆z囊治療蜂蜇傷時能有效解毒、消腫、止痛、止癢,較快恢復血白細胞至正常,并改善肝功能、降低并發(fā)癥,避免全身癥狀的發(fā)生[33,34]。另有研究發(fā)現(xiàn),運用三棱針對蜇傷處周圍進行密集點刺放血,拔罐10～15 min,可有效地清除患者體內的毒素,緩解疼痛感[35],再配合清熱涼血解毒中草藥能夠改善蜂蟄傷患者心、腎功能,減少并發(fā)癥的發(fā)生[36]。

4 結語

蜂蟄傷嚴重影響人們的日常生活,研究其發(fā)病作用機制及危險因素,對于臨床對癥處理來說顯得尤為重要;在此基礎上,還要發(fā)揮中西醫(yī)各自優(yōu)勢,有的放矢,進一步提高療效,更好地解除患者的痛苦。