張曉磊 郭思佳

特發(fā)性肺纖維化(Idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)是原因不明的慢性進行性致纖維化間質性肺炎,西醫(yī)發(fā)病原因尚不明確,主要見于中老年男性,局限于肺,患者往往隱匿起病,臨床上呈漸進性呼吸困難和肺功能惡化,組織病理學和胸部HRCT表現(xiàn)為特征性的尋常型間質性肺炎(UIP),該病無法治愈,西醫(yī)治療目標為延緩疾病進程,改善生活質量,延長生存期等[1]。特發(fā)性肺纖維化屬中醫(yī)學“肺痿、肺痹”范疇,以咳吐濁唾涎沫為主要臨床表現(xiàn)的病證,多由其他肺系疾病(如久咳、久喘等)遷延不愈或失治誤治后,耗傷肺氣、灼傷肺津,致使肺虛,津氣虧損失于濡養(yǎng),導致肺葉痿弱不用而得,為肺臟的慢性虛損性疾患。中醫(yī)對此病的認識歷史悠久,優(yōu)勢明顯,近年來受到越來越多的重視,現(xiàn)對近5年多(2018年—至今)中醫(yī)藥在特發(fā)性肺纖維化的研究文獻進行總結,從病機認識、診斷模型建立、治療思路、治療方法、實驗研究、文獻研究方面進行論述如下。

1 病機

特發(fā)性肺纖維化屬中醫(yī)學“肺痿”范疇,中醫(yī)學認為肺痿是久咳不愈逐漸演變而成的,故肺痿的發(fā)生與肺系疾患密不可分,肺不傷則不痿,古代醫(yī)者認為其病因病機主要分為肺燥津傷和肺氣虛寒2方面,而前者居多[2]。現(xiàn)代病機主是基于肺絡理論、絡病理論,具體歸納為以下幾個方面。

1.1 肺虛絡瘀論肺虛絡瘀論是目前大家認可度較高的一種理論。李紅梅等[3]認為此病的病理性質為本虛標實,本虛是指肺、脾、腎三臟氣虛下陷,標是指痰濁、瘀血痹阻脈絡,“肺虛絡瘀”是其基本病機。張珊等[4]從氣虛絡瘀論述了特發(fā)性肺纖維化自噬機制。特發(fā)性肺纖維化患者由于自噬水平不足,不能把異常病理物質及時清除,如果細胞外基質過度地沉積就會導致肺纖維化的生成。也就是氣虛對新陳代謝的推動無力,造成了病理產(chǎn)物的堆積,病理產(chǎn)物壅滯肺絡,最終導致肺葉痿弱不用形成肺痿。因此,認為自噬不足導致病理產(chǎn)物堆積的過程可視為“氣虛絡瘀”病機的微觀機制。胡夢娟等[5]對特發(fā)性肺纖維化“肺失治節(jié),因虛致瘀”病機進行了專篇的研究論述。賀晉芳等[6]提出了“肺絡微型癥瘕”的觀點,認為邪入肺絡成郁、郁而成痰瘀阻絡、從而絡虛癥成,虛實轉化。這與現(xiàn)代醫(yī)學認識的肺纖維化多種損傷因子導致膠原蛋白沉積和微血管網(wǎng)損傷甚至變形,最終纖維化瘢痕形成的病變特點一致。

1.2 熱毒滯絡論黃婧文等[7]認為特發(fā)性肺纖維化急性加重期屬于中醫(yī)學“肺痿、肺痹”范疇,為本虛標實之證,“熱毒滯絡”是急性加重期的病機關鍵,痰濁、瘀血為其病理產(chǎn)物,三者共同作用,可加速肺纖維化的進程。毒為邪之漸,多種致病因素相互作用,如病邪亢盛蘊結日久則為“毒”,這里所說的毒是病邪導致臟腑組織反復性的或持續(xù)性損傷的病機狀態(tài)?！端貑枴ゐ粽摗诽岢龇勿舨C為“肺熱葉焦”,《金匱要略·肺痿肺癰咳嗽上氣病脈證并治》云:“熱在上焦者,因咳為肺痿”。此病的根本病機為本虛標實,正虛是指此病患者長期處于陰虛肺燥、肺氣虧虛的狀態(tài),正虛御邪無力使邪氣伏居于肺絡,如病原體感染、空氣中的污染顆粒、粉塵、煙霧顆粒等,還有誤吸胃反流物等,這些致病因素都可高度概括為“痰濁”和“瘀血”。此病肺中痰濁、瘀血留滯于肺絡之中,痰瘀的位置會比其他疾病位置更深、更黏滯、排出更困難,邪留而不去,久之化熱成毒,影響肺絡的功能和結構,造成異常。另加之肺體本就虧虛,衛(wèi)外不固,使邪氣從皮毛口鼻而入,引動伏邪,使內(nèi)外相搏,病情會急性加重。

1.3 肺寒絡凝論劉淼等[8]對特發(fā)性肺纖維化急性期提出了“肺寒絡凝”的病機觀點。其針對特發(fā)性肺纖維化急性期素體陽虛者,復感于寒,因內(nèi)外合邪,導致了肺絡功能的失調(diào)和結構的受損,進而出現(xiàn)了肺中虛冷一系列臨床證候,這樣內(nèi)外之寒凝于肺絡而形成“肺寒絡凝”。并介紹了外感寒邪損傷肺絡的發(fā)病途徑?！胺魏笨梢詮囊韵?方面理解:①外感之寒(季節(jié)的更替、氣溫的驟變、過度使用制冷電器用品等。)會導致人體陰陽失調(diào),寒邪直中于肺或循經(jīng)侵襲肺部經(jīng)絡。另一方面因手太陰肺經(jīng)起于中焦脾胃,肺胃經(jīng)絡相連,寒邪會循足陽明胃經(jīng)傳于肺,因此暴飲暴食寒涼食物或長期服用苦寒藥物,同樣會間接波及于肺。②內(nèi)生肺寒。內(nèi)生肺寒是先天稟賦不足或后天失養(yǎng),勞倦內(nèi)傷或久病傷陽,陽氣虛損,陰寒內(nèi)生,生成肺寒?！鹅`樞·邪氣臟腑病形》云:“形寒寒飲則傷肺,以其兩寒相感,中外皆傷,故氣逆而上行”?！敖j凝”中絡可以為氣絡、血絡,或陽絡、陰絡。凝則是凝滯、阻滯不通、凝結的意思。肺陽被傷,化氣之力不足則氣凝成液,水道不通。津液不得疏布,則停聚為痰飲。痰飲與伏于肺之內(nèi)濕相互搏結,更加暗耗肺陽,損傷肺絡,肺陽虛溫化無力,痰飲內(nèi)濕積于肺,患者會出現(xiàn)呼吸不利,形寒肢冷,咳喘氣逆,痰白清稀量多等特發(fā)性肺纖維急性發(fā)作的重癥表現(xiàn)。

1.4 其他袁琛等[9]提出了三焦失司的病機。指出三焦失司是此病發(fā)生、演變、轉歸的關鍵因素。認為病變早期以邪實為主,痰瘀膠著,氣機逆亂;后期虛實夾雜,二者互為因果,形成惡性循環(huán),使病情持續(xù)惡化。并提出補三焦之虛損是截斷病情惡化的根本和關鍵。趙圓圓等[10]認為特發(fā)性肺纖維化隱匿性、進行性、反復發(fā)作和遷延難愈的特點與伏邪致病的特點,與伏邪致病具有高度相關性和內(nèi)在一致性,提出了伏邪論。另外,黃瀟雅等[11]提出了“肺熱論”;劉驊漫等[12]從“毒損肺絡”理論論述了特發(fā)性肺纖維化肌成纖維細胞的活化機制。

2 臨床研究

中醫(yī)藥治療此病歷史悠久,經(jīng)驗豐富,近年來臨床應用古方、自擬方、中成藥、六字訣呼吸操、熱敏灸療法和外治法等方法眾多,尤其是自擬方,充分體現(xiàn)了中醫(yī)辨證論治的精髓。由于自擬方眾多,仁者見仁,智者見智,本文一筆帶過,不予詳述。重點綜述此病的古方今用。

2.1 古方

2.1.1 補陽還五湯補陽還五湯是清代名醫(yī)王清任《醫(yī)林改錯》的經(jīng)典名方,功作補氣活血、祛瘀通絡。雖然臨床多用于治療中風后遺癥,但近年來在特發(fā)性肺纖維化治療中逐漸受到重視?；诋惒⊥蔚脑瓌t,在相同病機——氣血虛弱、瘀阻脈絡下,選用本方療效顯著。也通過了現(xiàn)代實驗研究的證實。方中黃芪大補元氣,可起肺之痿廢;輔以當歸尾、桃仁、紅花、赤芍、地龍、川芎等活血祛瘀、通行經(jīng)絡。方中活血藥物用量較小,因主要目的不是逐瘀,而是活血通絡;所以全方重用黃芪為主,取黃芪其力專性走,可以周行全身,有推動諸藥之力,全方共成補虛通絡,恢復肺之痿廢之功。有學者也對補陽還五湯治療此病的臨床療效進行了觀察,并且進行了機制試驗探討[13-15]。趙惠亮等[16]歸納和總結了補陽還五湯在特發(fā)性肺纖維化防治中的臨床應用特點和藥理作用。認為該方有益氣宣肅、活血消瘀、通肺絡之功。無論是單味藥,還是復方均顯示了多環(huán)節(jié)、多靶點、多通道的抗肺纖維化作用和對炎性因子表達的調(diào)控。

2.1.2 麥門冬湯白文梅等[17]對麥門冬湯在治療特發(fā)性肺纖維化中,對患者中醫(yī)證候積分、一氧化碳彌散量、血清HA水平的影響進行了研究。對收治的84 例患者進行隨機對照試驗,對照組采用吡非尼酮治療,治療組聯(lián)合麥門冬湯治療。結果2組中醫(yī)證候積分均比治療前降低,且治療后,治療組均低于對照

組。2組治療后用力肺活量(FVC)、用力呼氣量占用力肺活量比值(FEV1/FVC)及一氧化碳彌散量(DLCO)與治療前相比,均有增高,且治療組均高于對照組;2組治療后透明質酸(HA)、層黏蛋白(LN)與Ⅲ型前膠原(PCⅢ)與治療前相比均降低,且治療組均低于對照組;2組George呼吸問卷(SGRQ)各方面評分與治療前相均有增高,且治療組均高于對照組。于是認為對特發(fā)性肺纖維化患者實施麥門冬湯治療能顯著緩解臨床癥狀,提高患者肺功能和生活質量,并能有效延緩肺纖維化。

2.1.3 十棗湯十棗湯出自張仲景《傷寒雜病論》,由甘遂、京大戟、芫花及大棗組成,在書中被4次提及,可見其地位非同一般,是仲景比較推崇的一首方劑?！督饏T要略·痰飲咳嗽病脈證并治》云:“病懸飲者,十棗湯主之”,所以現(xiàn)代醫(yī)家多認為十棗湯是治療懸飲的專方,忽略了其對咳喘等肺系疾病的治療作用。特發(fā)性肺纖維化是頑痰深伏于肺絡,膠著難解,病情比較頑固,常規(guī)治療往往不能奏效,十棗湯為峻下之劑,所以用十棗湯以霹雷手段直搗病所,以峻泄肺中的痰飲邪氣,阻斷纖維化的進展,起到截斷扭轉的作用。逄淑婷[18]選擇了48例IPF患者為研究對象進行隨機對照試驗,每組24例。對照組以乙酰半胱氨酸治療,觀察組聯(lián)合十棗湯治療。觀察發(fā)現(xiàn)2組患者治療前后胸部HRCT積分比較差異無統(tǒng)計學意義。對照組治療前后肺功能指標差異無統(tǒng)計學意義,觀察組FVC、TLC均較治療前有顯著改善,差異有統(tǒng)計學意義,且明顯優(yōu)于對照組。因此,十棗湯能夠減少部分患者胸部HRCT炎性滲出,改善患者肺功能。和宋潤祺[19]研究結果相似。

2.1.4 其他李紅梅等[3]基于“肺虛絡瘀”理論對升陷湯治療特發(fā)性肺纖維化進行了探討,并列舉曾治肺痹氣虛下陷證患者取得良好效果。竇曉燕[20]采用旋覆花湯聯(lián)合參苓白術散化裁辨治特發(fā)性肺纖維化38例取得滿意療效。楊柳等[21]對珠及湯治療特發(fā)性肺纖維化進行了理論分析。張樹森等[22]采用珠及膏治療特發(fā)性肺纖維化氣陰兩傷型療效顯著。

2.2 自擬方嚴晶晶等[23]采用清肺化纖湯治療特發(fā)性肺纖維化84例,連續(xù)治療8周,結果顯示試驗組治療總有效率、用力肺活量(FVC)、中醫(yī)證候積分、第1秒用力呼氣量占用力肺活量比值(FEV1/FVC)、血清層黏連蛋白(LN)和透明質酸(HA)水平均優(yōu)于對照組,差異均有統(tǒng)計學意義。認為清肺化纖湯可有效減輕臨床癥狀,降低肺纖維化指標水平,改善肺功能且安全性較高。多名學者均采用麥味養(yǎng)肺湯治療特發(fā)性肺纖維化氣陰兩虛證也取得了顯著的臨床療效[24,25]。另外,薛鴻浩等[26]采用化纖煎治療氣陰兩虛和痰瘀互結型、葉長青[27]采用益氣祛痰化瘀湯治療、方朝義等[28]采用絡通纖溶飲治療均取得了滿意的療效。因此,只要辨證精準,緊扣病機,合理用藥均能取得良效。充分體現(xiàn)了中醫(yī)藥在此病治療中的優(yōu)勢。

2.3 中成藥中成藥是以中藥材為原料,同樣是在中醫(yī)藥理論指導下,只是需要按規(guī)定的處方和工藝制備的一種劑型,具有服用和攜帶方便的優(yōu)勢。此病常用的中成藥有:清肺口服液、補肺活血膠囊、肺纖康顆粒、復方肺形草顆粒、丹紅注射液、芪術抗纖顆粒、肺痿沖劑等。其中肺纖康顆粒、芪術抗纖顆粒、肺痿沖劑等是專門針對特發(fā)性肺纖維化的制劑。

2.4 六字訣呼吸操李平[29]采用溫陽通痹化纖方配合六字訣呼吸操治療此病,探討其對患者生存質量的影響。溫陽通痹化纖方是泰安市中醫(yī)院的經(jīng)驗方,是由陽和湯化裁而成。六字訣呼吸操是中國傳統(tǒng)的肺康復鍛煉方法。以其舒緩圓和的特點,讓患者在呼吸吐納時配合肢體動作導引。旨在不增加心臟負荷的前提下內(nèi)壯臟腑、外健筋骨;提高呼吸肌肌力和耐力,有利于痰液的排出,并能減輕氣道的炎癥反應,增加潮氣量,并改善心肺功能。這個呼吸操簡單易學且不受場地的限制,無需專門的康復器械,可在家庭和社區(qū)康復訓練中廣泛應用。

2.5 熱敏灸熱敏灸是指將艾條點燃后在患者的痛點和沿脊柱正中線去尋找敏感點,單盲法詢問患者感覺,患者自覺熱感向不同方向傳導或擴散,即產(chǎn)生類似得氣感時,即為找到的熱敏化腧穴,然后對熱敏化穴位施以溫和灸,至熱敏灸感消失。周劍等[30]采用熱敏灸聯(lián)合藥物治療肺腎氣虛型特發(fā)性肺纖維化80例,對照組予吡非尼酮治療,觀察組聯(lián)合熱敏灸治療。取穴:雙側肺俞、膏肓和腎俞,囑患者取俯臥位,并充分暴露穴位皮膚。對熱敏穴進行持續(xù)的溫和灸,以灸感消失為度。隔日1次,治療3個月。結果顯示,治療后,觀察組呼吸困難分級優(yōu)于對照組;PaO2和SaO2增高均優(yōu)于對照組;血清FGF-21和MMP-7水平的改善均優(yōu)于對照組。因此,在常規(guī)治療基礎上聯(lián)合熱敏灸治療此病肺腎氣虛型能明顯改善呼吸困難程度、延緩肺功能衰退、升高PaO2和SaO2,這些均可能與熱敏灸可改善血清FGF-21和MMP-7水平有關。

3 臨證經(jīng)驗

李國勤教授認為此病的根本是肺脾不足、宗氣虧虛,最終結局為久病及腎,痰瘀阻滯肺絡貫穿疾病的始終[31]。中醫(yī)治療要考慮“金水相生,肺腎同補”“培土生金,治痿獨取陽明”,但化痰祛瘀無疑是治療的關鍵。同時,他也提出非藥物療法的重要性,如氧氣治療、營養(yǎng)狀況評估、肺康復以及心理支持等。王鵬教授治療此病采用分期論治,初期以祛邪為主,補虛為輔,先待邪實基本散去,再予扶正;后期則一邊緩緩補之,一邊緩緩剔除頑固的痰瘀之邪[32]。祛邪時,常用理氣、化痰和破血藥物同用,如瓜蔞皮、枳殼、橘紅、法半夏、茯苓、水蛭、三棱、莪術等;肺脾腎三臟同補,沙參、麥冬、山藥、黃芪、樹舌等為常用藥。補祛同施,緩緩取效。劉德山教授采用疏散通絡法治療特發(fā)性肺纖維化取得顯著療效。劉教授提出的疏散通絡治法理論可以有形和無形共治,肺體和肺絡并調(diào),合于臟腑,順達病機,為特發(fā)性肺纖維化的臨床治療開創(chuàng)了新的理論綱領[33]。張之文教授認為,此病屬虛實夾雜、本虛標實之病。本虛分虛熱與虛寒,病位雖在肺,但涉及脾、胃、腎三臟;標實不同時期有所不同,早期以肺絡瘀阻為主,繼而為痰瘀阻滯,晚期則為瘀毒內(nèi)盛;瘀血則貫穿始終[34]。治療中喜以蟲類藥活血化瘀,以恢復肺氣正常宣降功能為目的,控制病情發(fā)展方面效果顯著。王新華教授將特發(fā)性肺纖維化分為3型:濕熱蘊肺型、氣陰兩虛型、痰瘀互結型,分別采用麻黃連翹赤小豆湯、用沙參麥冬湯、桃仁紅花煎化裁。以三方為基本方,隨癥靈活化裁取得良效[35]。周賢梅教授以五味子湯治療此病取得良效[36]。

隨著更多學者對特發(fā)性肺間質纖維化的中醫(yī)理論和實踐的探索,隨著大數(shù)據(jù)分析等現(xiàn)代化的研究方法的應用,中醫(yī)藥在該病中會有更廣泛的前景。