【摘要】目的 探究奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱治療晚期原發(fā)性肝癌（PLC）的療效，為提升該疾病的臨床治療效果提供參考和依據(jù)。方法 選取2019年1月至2021年6月梧州市工人醫(yī)院收治的42例晚期PLC患者，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組（奧沙利鉑、亞葉酸鈣聯(lián)合氟尿嘧啶治療）和試驗(yàn)組（奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱治療），各21例。兩組患者化療周期均為6個(gè)周期，且化療結(jié)束后均進(jìn)行8周的隨訪。比較兩組患者隨訪8周后的臨床療效，化療前后血清腫瘤標(biāo)志物癌胚抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）、糖類抗原199（CA199）水平，以及隨訪8周后不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 隨訪8周后，兩組患者的臨床療效相比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；與化療前比，化療后兩組患者血清CEA、AFP、CA199水平均下降，且試驗(yàn)組均低于對(duì)照組；試驗(yàn)組患者化療后的肝腎毒性、骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)發(fā)生率均較對(duì)照組更低（Plt;0.05）。結(jié)論 奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱治療晚期PLC不僅可以提高臨床療效，還可以降低患者體內(nèi)的血清腫瘤標(biāo)志物水平，且安全性較高。

【關(guān)鍵詞】原發(fā)性肝癌 ; 奧沙利鉑 ; 卡培他濱 ; 療效

【中圖分類號(hào)】R735.2 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-3718.2024.05.0030.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.05.010

原發(fā)性肝癌（primary liver cancer，PLC）為目前臨床上一種嚴(yán)重的惡性腫瘤疾病，具有生長(zhǎng)迅速、侵襲性高、起病隱匿等特點(diǎn)，給患者帶來了極大的痛苦和生命威脅。由于該疾病的隱蔽性，許多患者往往在病情發(fā)展到中晚期時(shí)才被診斷出來，此時(shí)手術(shù)治療已無法達(dá)到根治的目的，多需采取姑息、保守方案治療[1]；因此，對(duì)于晚期PLC患者，系統(tǒng)化療成為臨床一種重要的治療手段。FOLFOX7化療方案中奧沙利鉑是一種鉑類化合物，通過抑制腫瘤細(xì)胞的DNA合成和修復(fù)，從而達(dá)到殺滅腫瘤細(xì)胞的目的，這種藥物具有廣譜的抗癌活性，對(duì)多種惡性腫瘤都有一定的療效[2]；氟脲嘧啶是目前臨床治療結(jié)直腸癌重要的化療藥物之一，常與奧沙利鉑聯(lián)合治療晚期消化道腫瘤，但連續(xù)靜脈滴注會(huì)增加臨床感染、栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，而且治療成本比較高[3]。XELOX化療方案包括奧沙利鉑和卡培他濱兩種藥物，卡培他濱是一種新型氟尿嘧啶類藥物，可以經(jīng)過人體口服后轉(zhuǎn)化為氟脲嘧啶，且其口服給藥的方式，會(huì)使臨床安全性更高[4]?；诖?，本研究旨在探究卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑對(duì)晚期PLC的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2021年6月梧州市工人醫(yī)院收治的42例晚期PLC患者，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，各21例。對(duì)照組患者中男性14例，女性7例；年齡33～78歲，平均（59.71±7.87）歲；肝功能Child-Pugh分級(jí)[5]：A級(jí)11例，B級(jí)10例；合并高血壓患者5例，合并糖尿病患者9例。試驗(yàn)組患者中男性13例，女性8例；年齡31～79歲，平均（58.63±8.57）歲；肝功能Child-Pugh分級(jí)：A級(jí)12例，B級(jí)9例；合并高血壓患者7例，合并糖尿病患者8例。比較兩組患者的一般資料，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），組間可比。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017年版）》 [6]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑵不符合手術(shù)治療指征；⑶介入治療失敗或不同意介入治療；⑷美國(guó)東部腫瘤協(xié)會(huì)評(píng)分（ECOG）≤2分[7]，肝功能分級(jí)Child-Pugh A、B級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴合并其他惡性腫瘤；⑵有研究中化療藥物的禁忌證；⑶有化療治療史。本研究?jī)?nèi)容符合《赫爾辛基宣言》相關(guān)要求，且所有患者或家屬均已簽署知情同意書。

1.2 治療方法 給予對(duì)照組患者FOLFOX7方案：注射用奧沙利鉑[齊魯制藥（海南）有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20093167，規(guī)格：50 mg/支]+注射用亞葉酸鈣（廣東嶺南制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040612，規(guī)格：100 mg/支）+氟尿嘧啶注射液（上海旭東海普藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31020593，規(guī)格：10 mL∶0.25 g/支）進(jìn)行化療，方案具體：注射用奧沙利鉑

135 mg/m2，60滴/min，靜脈滴注2 h，d1；注射用亞葉酸鈣400 mg/m2，60滴/min，靜脈滴注2 h，d1；氟尿嘧啶注射液2 000 mg/m2，靜脈直接泵入并維持48 h，2周為1個(gè)周期，化療周期為6個(gè)周期。給予試驗(yàn)組患者XELOX方案：注射用奧沙利鉑+卡培他濱片（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20133365，規(guī)格：0.5 g/片）進(jìn)行化療，方案具體：注射用奧沙利鉑135 mg/m2，60滴/min，靜脈滴注2 h，d1；卡培他濱片1 250 mg/m2/次，餐后口服，2次/d，d1～d14，3周為1個(gè)周期，化療周期為6個(gè)周期。兩組患者化療結(jié)束后均隨訪8周。

1.3 觀察指標(biāo) ⑴臨床療效。隨訪8周后評(píng)估，臨床療效包括完全緩解：影像學(xué)顯示病灶持續(xù)消失gt;4周，患者癥狀得到緩解；部分緩解：影像學(xué)顯示病灶直徑縮小≥30%，且持續(xù)時(shí)間gt;4周，患者癥狀得到明顯改善；穩(wěn)定：20%≤影像學(xué)顯示病灶直徑縮小lt;30%，且患者癥狀有一定改善，并未出現(xiàn)新的病灶；進(jìn)展：影像學(xué)顯示病灶直徑擴(kuò)大gt;20%或出現(xiàn)新的病灶[8]。臨床總有效率=完全緩解率+部分緩解率。⑵血清腫瘤標(biāo)志物。于化療前、化療周期結(jié)束后清晨采集兩組患者的空腹靜脈血共5 mL，以3 000 r/min，離心10 min后得上層血清，采取酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清癌胚抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）、糖類抗原199（CA199）的水平。⑶不良反應(yīng)。記錄兩組患者肝腎毒性、骨髓抑制、手足綜合征、胃腸道反應(yīng)及神經(jīng)毒性發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以[例（%）]表示，運(yùn)用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料經(jīng)S-W檢驗(yàn)符合正態(tài)分布，以（ x ±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，化療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。 Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 隨訪8周后，兩組患者臨床總有效率組間相比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見表1。

2.2 兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平比較 化療后，兩組患者血清CEA、AFP、CA199水平均較化療前降低，且試驗(yàn)組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05），見表2。

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 隨訪8周后，試驗(yàn)組患者肝腎毒性、骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)發(fā)生率均較對(duì)照組更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；兩組患者手足綜合征、神經(jīng)毒性經(jīng)組間相比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Pgt;0.05），見表3。

3 討論

PLC在臨床上惡性程度很高，且早期診斷比較困難，多數(shù)患者在被確診時(shí)就已屬于晚期或已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。對(duì)于晚期無手術(shù)指征且不宜行肝動(dòng)脈介入治療及姑息性手術(shù)后的患者，可采用聯(lián)合或序貫化療方案，以提高生活質(zhì)量、緩解癥狀、延長(zhǎng)存活時(shí)間，就目前來看，選擇療效好、不良反應(yīng)小的化療方案是治療晚期PLC的主要目標(biāo)。

FOLFOX7化療方案中的氟尿嘧啶可與奧沙利鉑協(xié)同作用，氟尿嘧啶可以對(duì)胸苷酸合成酶起到一定抑制作用，進(jìn)而阻止腫瘤細(xì)胞增殖，是臨床上治療惡性腫瘤的常用方案，但氟尿嘧啶的用藥方式為持續(xù)泵入，持續(xù)的藥物輸入可能會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)血栓、感染及靜脈炎等不良反應(yīng)，且在一定程度上也加重了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和日常生活的不便性[9]。

XELOX化療方案中的卡培他濱屬于氟尿嘧啶的新型抗癌藥物，可以通過肝臟經(jīng)羥基酯酶轉(zhuǎn)化成脫氧氟尿苷、脫氧氟胞苷，然后于腫瘤組織內(nèi)的胸苷磷酸化酶激活下進(jìn)而產(chǎn)生氟尿嘧啶，具有抗腫瘤的作用，與奧沙利鉑聯(lián)合應(yīng)用臨床療效更高[10]。

本研究中，隨訪8周后，兩組患者臨床總有效率相比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；隨訪8周后，試驗(yàn)組患者的肝腎毒性、骨髓抑制及胃腸道反應(yīng)發(fā)生率均較對(duì)照組更低，提示卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑可達(dá)到預(yù)期的臨床治療效果，且臨床安全性較高。分析其原因，可能是因?yàn)閵W沙利鉑和卡培他濱都具有很好的抗腫瘤作用，奧沙利鉑是第三代鉑類化合物藥物，與順鉑、卡鉑等藥物的作用基本相似，主要是以DNA作為靶點(diǎn)，對(duì)其轉(zhuǎn)錄、復(fù)制進(jìn)行抑制，但較順鉑藥物、傳統(tǒng)卡鉑而言，抗癌的作用更強(qiáng)，且藥物對(duì)于腎臟的毒性更小，也無交叉耐藥性，且卡培他濱細(xì)胞靶向性顯著，且其本身也無細(xì)胞毒性，口服后會(huì)在肝臟進(jìn)行代謝，可在機(jī)體內(nèi)轉(zhuǎn)換為氟尿嘧啶脫氧核苷酸，進(jìn)而阻止腫瘤DNA合成[11]。還有研究表明，XELOX方案較FOLFOX7方案對(duì)于人體的骨髓抑制作用更低、肝腎毒性更小、安全性更高，能有效地避免對(duì)機(jī)體正常細(xì)胞組織的損傷，減輕不良反應(yīng)[12]；同時(shí)，XELOX方案中卡培他濱片是口服給藥，可以避免靜脈插管帶來的痛苦，從而提高患者的依從性，達(dá)到臨床效果與安全性的雙重提升。

CEA是一種消化系統(tǒng)特異性抗原，有助于評(píng)估惡性腫瘤生長(zhǎng)；CA199是一種黏蛋白型的糖類蛋白腫瘤標(biāo)志物；AFP則是目前臨床上公認(rèn)的早期篩查肝癌的一項(xiàng)重要指標(biāo)，而AFP、CEA、CA199水平均可以輔助臨床癌癥診斷、治療及預(yù)后判斷，且對(duì)癌癥的進(jìn)展具有有效的監(jiān)測(cè)作用[13]。本研究中，化療后兩組患者血清AFP、CEA、CA199水平均降低，且試驗(yàn)組更低，提示XELOX方案和FOLFOX7方案均有顯著改善PLC患者血清腫瘤標(biāo)志物水平的作用，且XELOX方案治療效果更優(yōu)。分析其原因，可能是因?yàn)閵W沙利鉑屬于細(xì)胞周期非特異性藥物，藥物以DNA為靶作用點(diǎn)，具有較強(qiáng)的抗癌活性，主要是通過與DNA鏈上G共價(jià)結(jié)合，產(chǎn)生鏈內(nèi)鏈間交聯(lián)及DNA蛋白交聯(lián)，形成復(fù)合體以致DNA受損，干擾DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄 ；氟尿嘧啶主要是通過抑制胸苷酸合成酶阻止腫瘤細(xì)胞增殖，進(jìn)而降低患者體內(nèi)的腫瘤標(biāo)志物水平，但由于治療過程中需要多次輸注，所以藥效維持的時(shí)間也較短，而卡培他濱作為一種新型的口服氟尿嘧啶類藥物，對(duì)腫瘤細(xì)胞具有較高的選擇性，進(jìn)入人體后可以在腫瘤細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶，提高細(xì)胞內(nèi)濃度，通過抑制脫氧胸苷酸合成酶，進(jìn)一步抑制其蛋白質(zhì)合成，從而達(dá)到抑制癌細(xì)胞持續(xù)分裂的目的，進(jìn)而降低患者體內(nèi)的腫瘤標(biāo)志物水平[14]。

綜上，卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑對(duì)晚期PLC患者臨床治療效果更高，且治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率更低，臨床安全性較高，還可顯著降低患者體內(nèi)的血清腫瘤標(biāo)志物水平；雖然這兩種藥物在治療晚期PLC方面具有一定的療效和安全性，但每個(gè)患者的病情和身體狀況都不同，因此在選擇治療方案時(shí)應(yīng)充分考慮患者的具體情況，以確保治療的有效性和安全性。

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