劉慧箬 楊澤禹 陸大洲 徐峰 陳玉國 李傳保

摘要：目的 系統(tǒng)評價強化胰島素治療應(yīng)用于急性心肌梗死患者的臨床療效和安全性，為改善預(yù)后提供參考。方法 對Cochrane、Embase、PubMed、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、CBM數(shù)據(jù)庫自建庫至2022年10月的相關(guān)文獻進行系統(tǒng)檢索，以確定比較強化胰島素治療和普通胰島素治療對急性心肌梗死患者的臨床預(yù)后影響的隨機對照試驗。提取每項研究的數(shù)據(jù)和特征，采用RevMan 5.4軟件進行薈萃分析。結(jié)果 最終納入8篇文獻，共包含726例患者，其中強化胰島素治療組372例、普通胰島素治療組354例。對各組數(shù)據(jù)進行薈萃分析顯示，強化胰島素治療組主要心血管不良事件發(fā)生率（RR=0.53，95%CI=0.44～0.64，P＜0.001）、全因死亡率（RR=0.51，95%CI=0.33～0.78，P=0.002）、治療7 d超敏C反應(yīng)蛋白（WMD=－2.00，95%CI=－2.17～－1.83，P＜0.001）均顯著低于普通胰島素治療組，治療30 d左心室射血分數(shù)（WMD=3.94，95%CI=2.45～5.43，P＜0.001）、低血糖事件發(fā)生率（RR=2.96，95%CI=1.12～7.83，P=0.030）均顯著高于普通胰島素治療組，兩組經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后無復(fù)流事件差異無統(tǒng)計學(xué)意義（RR=0.39，95%CI=0.14～1.13，P=0.080）。結(jié)論 強化胰島素治療可能與急性心肌梗死患者的臨床獲益相關(guān)，但需要更多研究來證實。

關(guān)鍵詞：急性心肌梗死；強化胰島素治療；薈萃分析

中圖分類號： R541.4文獻標識碼： A文章編號：1000-503X（2024）02-0176-08

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15772

Effect of Intensive Insulin Therapy on Prognosis in Patients With Acute Myocardial Infarction

LIU Huiruo^{1，2，3，4}，YANG Zeyu^{1，2，3，4}，LU Dazhou^{1，2，3，4}，XU Feng^{1，2，3，4}，CHEN Yuguo^{1，2，3，4}，LI Chuanbao^{1，2，3，4}

¹Department of Emergency Medicine，Qilu Hospital of Shandong University，Jinan 250012，China

²Shandong Provincial Clinical Research Center for Emergency and Critical Care Medicine，Jinan 250012，China

³Key Laboratory of Emergency and Critical Care Medicine of Shandong Province，Jinan 250012，China

⁴Chest Pain Center，Qilu Hospital of Shandong University，Jinan 250012，China

Corresponding author：LI Chuanbao Tel：0531-82169326，E-mail：bao2460@126.com

ABSTRACT：Objective To evaluate the clinical efficacy and safety of intensive insulin therapy in the patients with acute myocardial infarction and provide guidance for improving the prognosis.Methods The articles involving the randomized controlled trials（RCT）focusing on the effects of intensive versus conventional insulin therapy on the clinical outcomes of the patients with acute myocardial infarction were retrieved from Cochrane，Embase，PubMed，CNKI，Wanfang Data，VIP，and CBM with the time interval from inception to October 2022.The data of each RCT were extracted and used for meta-analysis in RevMan5.4.Results A total of 8 articles were included in this study，involving 726 patients（372 in the intensive insulin group and 354 in the normal insulin group）.The meta-analysis results showed that the intensive insulin group had lower incidence of major cardiovascular adverse events（RR=0.53，95%CI=0.44-0.64，P<0.001），lower all-cause mortality（RR=0.51，95%CI=0.33-0.78，P=0.002），lower high-sensitivity C-reactive protein level on day 7（WMD=-2.00，95%CI=-2.17- -1.83，P<0.001），higher left ventricular ejection fraction on day 30（WMD=3.94，95%CI=2.45-5.43，P<0.001），and higher incidence of hypoglycemia events（RR=2.96，95%CI=1.12-7.83，P=0.030）than the normal insulin group.There was no significant difference between the two groups in terms of no-reflow event after percutaneous coronary intervention（RR=0.39，95%CI=0.14-1.13，P=0.080）.Conclusion Intensive insulin therapy might be associated with more clinical benefits in the patients with acute myocardial infarction，while the conclusion remains to be confirmed by more studies.

Key words：acute myocardial infarction；intensive insulin therapy；meta-analysis

Acta Acad Med Sin，2024，46（2）：176-183

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是冠心病中最嚴重的類型^［1］，其發(fā)病早期常伴隨血糖大幅升高的現(xiàn)象，即應(yīng)激性高血糖（stress hyperglycemia，SH），而SH往往提示機體胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)^［2］。有研究顯示，心肌梗死急性期胰島素抵抗是AMI患者住院期間及院外預(yù)后不良的獨立危險因素^［3］。合并SH可增加AMI的死亡率及不良結(jié)局發(fā)生率^［4-5］。因此，積極補充胰島素對于改善AMI的預(yù)后具有重要意義。目前，對于AMI患者的胰島素治療方案尚不明確，其中最具爭議的就是目標血糖范圍。常規(guī)胰島素治療傾向于將血糖濃度控制在10.0 mmol/L^［6］，而強化胰島素治療則主張將血糖穩(wěn)定于4.4～6.1 mmol/L^［7］。近年有研究顯示，強化對比普通胰島素治療可以更好地改善急危重癥患者的預(yù)后^［8-9］，但是，對于AMI合并SH患者的有效性和安全性尚不確切。本研究擬通過系統(tǒng)分析國內(nèi)外強化胰島素治療和普通胰島素治療應(yīng)用于AMI患者的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）結(jié)果，以期為臨床AMI合并SH患者的治療提供可靠的依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 文獻納入與排除標準

1.1.1 納入標準

（1）研究對象：被診斷為AMI伴有SH的患者，年齡、性別、種族均無限制；（2）強化胰島素治療組措施：給予強化胰島素治療，即通過持續(xù)胰島素溶液微量泵注射控制血糖于4.0～6.1 mmol/L；（3）普通胰島素治療組措施：給予普通胰島素治療，即通過多次皮下注射胰島素方法控制血糖于6.1～11.7 mmol/L；（4）結(jié)局指標：至少報告以下結(jié)局指標之一：主要心血管不良事件（major adverse cardiac event，MACE）、術(shù)后無復(fù)流事件（心肌梗死溶栓試驗＜2級定義為無復(fù)流）、全因死亡率、治療30 d左心室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、治療第7天超敏C反應(yīng)蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）、低血糖事件；（5）研究類型：RCT。強化胰島素治療組和普通胰島素治療組均僅使用胰島素控制血糖，胰島素泵入速度及皮下注射次數(shù)根據(jù)血糖監(jiān)測值進行調(diào)整。兩組其余AMI相關(guān)基礎(chǔ)治療相同。

1.1.2 排除標準

（1）重復(fù)發(fā)表的文獻；（2）動物或體外實驗類研究；（3）個案報告、綜述類、會議報告、文摘等；（4）非RCT；（5）治療組或?qū)φ战M降糖方案中包含口服降糖藥等非胰島素的血糖控制措施。

1.2 文獻檢索策略

通過計算機檢索Cochrane、Embase、PubMed、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、CBM數(shù)據(jù)庫，全面收集公開發(fā)表的強化胰島素治療和普通胰島素治療兩種方案控制AMI患者血糖的RCT。檢索時間設(shè)置為建庫至2022年10月。檢索采用醫(yī)學(xué)主題詞和自由詞相結(jié)合的方式。中文檢索詞為急性心肌梗死、急性心梗、急性心肌梗塞、心肌缺血、心肌壞死、心肌梗死、胰島素等。英文檢索詞為acute myocardial infarction、acute heart infarction、insulin、therapy等。

1.3 資料提取與質(zhì)量評價

1.3.1 資料提取

根據(jù)納入和排除標準，由兩名評價員獨立評價和提取資料，包括第一作者、發(fā)表年份、地區(qū)、研究設(shè)計方法、樣本量、患者基本特征、干預(yù)措施及結(jié)局指標，并將各自的篩選結(jié)果進行比對。如遇意見不統(tǒng)一，可進一步討論解決或請第3名研究者進行仲裁，最終達成一致。

1.3.2 質(zhì)量評價

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的評價方法。（1）選擇偏倚：序列的產(chǎn)生過程中是否明確指出隨機成分或非隨機成分，是否分配隱藏；（2）實施偏倚：是否對研究者和受試者施盲；（3）測量偏倚：是否對結(jié)局進行盲法評價；（4）隨訪偏倚：結(jié)局指標是否完整，退出及失訪病例是否完全描述；（5）報告偏倚：研究方案是否可獲得，所關(guān)注的預(yù)先申明的結(jié)局是否都已報告；（6）除上述提及的各類偏倚外，是否還存在其他偏倚。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用RevMan 5.4軟件進行分析。二分類變量采用相對危險度（relative risk，RR）及95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）表示；連續(xù)性變量采用加權(quán)均數(shù)差（weighted mean difference，WMD）及95% CI表示；納入研究之間異質(zhì)性采用I²檢驗：如果P<0.1，I²>50%，則認為各研究間具有異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型分析，否則認為各研究間具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析；本研究納入文獻數(shù)目為8篇，由于所有結(jié)局指標的分析文獻均小于9篇，無法采用漏斗圖評估發(fā)表偏倚。因此，本研究使用失安全系數(shù)（fail-safe number，NFS）評估發(fā)表偏倚，公式為：NFS（0.05）=（∑Z/1.64）²－ k；其中，k為納入文獻的個數(shù)，Z為各研究獨立的Z值，即數(shù)據(jù)與均值之間的標準差。若NFS大于5k+10，認為不存在顯著發(fā)表偏倚；反之，則存在顯著發(fā)表偏倚。檢驗水準α=0.05，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

共檢索出文獻594篇。通過閱讀文獻的標題、摘要及全文，最終納入8篇文獻^［10-17］。均為中文文獻，共包含726例患者，其中強化胰島素治療組372例、普通胰島素治療組354例（圖1）。

2.2 納入研究的基本資料

納入的8篇文獻中，6篇報道了MACE事件，2篇報道了術(shù)后無復(fù)流事件，6篇報道了全因死亡率，2篇報道了治療30 d LVEF，2篇報道了治療7 d hs-CRP，4篇報道了低血糖事件（表1）。

2.3 質(zhì)量評價

使用Cochrane風(fēng)險偏倚評估工具，對納入的8篇文獻進行質(zhì)量評價。其中，4篇存在高選擇偏倚風(fēng)險，2篇存在高損耗偏倚風(fēng)險，1篇存在高選擇偏倚風(fēng)險（圖2）。

2.4 結(jié)局分析

2.4.1 MACE

共納入6個RCT，608例患者。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示P=0.660，I²=0%。采用固定效應(yīng)模型薈萃分析顯示強化胰島素治療組MACE發(fā)生率顯著低于普通胰島素治療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=0.53，95%CI=0.44～0.64，P＜0.001）（圖3）。

2.4.2 術(shù)后無復(fù)流事件

共納入2個RCT，212例患者。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示P=0.620，I²=0%。采用固定效應(yīng)模型薈萃分析顯示強化胰島素治療組無復(fù)流事件發(fā)生率有低于普通胰島素治療組的趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（RR=0.39，95%CI=0.14～1.13，P=0.080）（圖4A）。

2.4.3 全因死亡率

共納入6個RCT，514例患者。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示P=0.850，I²=0%。采用固定效應(yīng)模型薈萃分析顯示強化胰島素治療組全因死亡率顯著低于普通胰島素治療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=0.51，95%CI=0.33～0.78，P=0.002）（圖4B）。

2.4.4 LVEF

共納入2個RCT，212例患者。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示P=0.620，I²=0%。采用固定效應(yīng)模型薈萃分析顯示強化胰島素治療組治療30 d LVEF顯著高于普通胰島素治療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（WMD=3.94，95%CI=2.45～5.43，P＜0.001）（圖4C）。

2.4.5 hs-CRP

共納入2個RCT，168例患者。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示P=1.000，I²=0%。采用固定效應(yīng)模型薈萃分析顯示強化胰島素治療組治療7 d hs-CRP顯著高于普通胰島素治療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（WMD=－2.00，95%CI=－2.17～－1.83，P＜0.001）（圖4D）。

2.4.6 低血糖事件

共納入4個RCT，372例患者。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示P=0.790，I²=0%。采用固定效應(yīng)模型薈萃分析顯示強化胰島素治療組低血糖發(fā)生率顯著高于普通胰島素治療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=2.96，95%CI=1.12～7.83，P=0.030）（圖4E）。

2.5 發(fā)表偏倚評估

術(shù)后無復(fù)流事件、全因死亡率、LVEF及低血糖事件4個結(jié)局指標的NFS小于5 k+10，說明這4個指標可能存在發(fā)表偏倚（表2）。

3 討論

AＭI合并SH的發(fā)生率為25%～50%^［18-19］，臨床實踐發(fā)現(xiàn)SH與AMI更嚴重的臨床結(jié)局相關(guān)。血糖輕度升高本是機體的一種自我防御行為^［20］，但這種急性的血糖過度升高可通過增加氧化應(yīng)激、擴大炎癥反應(yīng)、破壞凝血與抗凝系統(tǒng)平衡等多種途徑，增加AMI患者不良心血管事件發(fā)生并影響其遠期預(yù)后^［21］。對于AMI患者，評估預(yù)后的重要指標之一就是是否合并胰島素抵抗；所以，盡早積極給予胰島素治療，改善AMI中的胰島素抵抗十分重要。胰島素具有起效快、不良反應(yīng)小等特點，對于AMI合并SH這一類急危重癥患者，可快速改善高血糖狀態(tài)。目前，有關(guān)急危重癥患者的相關(guān)研究顯示，與傳統(tǒng)胰島素治療相比，強化胰島素治療通過持續(xù)靜脈滴入或泵入胰島素能夠更快速且有效地將血糖降至正常范圍內(nèi)，對于白細胞介素6、hs-CRP等炎癥因子的抑制作用更加顯著，從而更有效地改善心功能，促進患者機體的恢復(fù)^［22］。

本研究共納入8項隨機對照研究，包含726例患者。研究結(jié)果表明，相比較于普通治療，使用強化胰島素治療控制AMI患者發(fā)病早期常出現(xiàn)的SH現(xiàn)象，能夠進一步減少主要心血管不良事件的發(fā)生，降低全因死亡率及炎癥因子濃度，同時顯著改善LVEF，提示強化胰島素治療應(yīng)用于AMI患者的有效性優(yōu)于普通胰島素治療。臨床實踐發(fā)現(xiàn)SH與AMI嚴重的臨床結(jié)局（如死亡率、發(fā)病率、住院時間、感染和總體并發(fā)癥）密切相關(guān)^［23］。應(yīng)激反應(yīng)指的是人體受到刺激后為維持穩(wěn)態(tài)作出的反應(yīng)，主要由下丘腦-垂體-腎上腺軸和交感-腎上腺系統(tǒng)介導(dǎo)。當(dāng)下丘腦-垂體-腎上腺軸和交感-腎上腺素系統(tǒng)激活時，釋放一系列應(yīng)激激素如腎上腺素和皮質(zhì)醇，這些應(yīng)激激素會直接或間接地影響胰島素的分泌和作用，進而影響血糖水平的調(diào)節(jié)，腎上腺素會刺激肝臟釋放存儲在肝臟內(nèi)的糖原，并抑制胰島素的分泌和作用；同時，皮質(zhì)醇也會促進肝臟釋放葡萄糖，并增加葡萄糖的合成速率，同時抑制胰島素的分泌和作用^［24］。這些生理作用會導(dǎo)致血糖水平升高，提供身體所需的能量，形成SH^［25］。理論上，AMI引起兒茶酚胺的過度釋放，繼而導(dǎo)致胰島素分泌的應(yīng)激性減少和游離脂肪酸的增加^［26-28］。這些激素變化使心肌細胞在缺血缺氧時，更傾向于使用游離脂肪酸作為能量底物產(chǎn)能，而無氧條件下的游離脂肪酸代謝可導(dǎo)致大量毒性脂質(zhì)沉積，進一步抑制心肌的機械活動和收縮^［29-31］。

雖然強化胰島素治療應(yīng)用于AMI患者的有效性優(yōu)于普通治療。但本研究顯示強化胰島素治療組的低血糖事件發(fā)生率顯著高于普通胰島素治療組，低血糖對患者腦功能及預(yù)后亦產(chǎn)生較大影響，因此，強化胰島素治療的安全性還有待進一步驗證。本研究存在一定局限性：（1）僅納入已發(fā)表的相關(guān)文獻，缺乏未發(fā)表的研究結(jié)果等灰色文獻；（2）納入RCT數(shù)量較少，樣本量較小，且隨訪時間較短，一定程度上影響了結(jié)論的可靠性；（3）部分納入研究未明確指出序列產(chǎn)生及分配過程是否完全隨機，未明確表明是否設(shè)盲，因此，不能排除選擇性偏倚和實施偏倚的存在；（4）由于大部分研究強化胰島素治療對AMI患者預(yù)后影響的RCT將生理鹽水等安慰劑用作對照組液，不符合本研究對比強化胰島素治療和普通胰島素治療的研究目的，因此納入文獻少，且都是基于小樣本，無法避免潛在的發(fā)表偏倚，因此，尚需進一步開展相關(guān)研究。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明 劉慧箬：參與文獻綜述、數(shù)據(jù)整理和文章寫作；楊澤禹：參與文獻篩選和文章寫作；陸大洲、徐峰：參與制作圖表和統(tǒng)計分析；李傳保：牽頭撰寫文章、校對所有文稿和提供資金支持

參 考 文 獻

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（收稿日期：2023-07-24）