［收稿日期］2021-07-25;" ［修訂日期］2023-09-03

［基金項(xiàng)目］青島市2019年度醫(yī)藥科研指導(dǎo)計(jì)劃（2019-WJZD-140）

［第一作者］王炳東（1995-），男，碩士研究生。

［通信作者］張正福（1964-），男，副主任醫(yī)師。E-mail：sqzzf19-64@163.com。鄒曉（1968-），男，碩士，教授，博士生導(dǎo)師。E-mail：1392365491@qq.com。

［摘要］

乳癌作為全球最常見的癌癥，嚴(yán)重威脅著女性的健康。微生物菌群失調(diào)與抑郁癥、肥胖癥、糖尿病、癌癥等疾病密切相關(guān)。人體微生物菌群失調(diào)與惡性腫瘤的關(guān)系已成為臨床研究的熱點(diǎn)。越來越多的研究表明，腸道和乳腺組織微生物菌群失調(diào)與乳癌發(fā)生和發(fā)展相關(guān)。本文對(duì)微生物菌群失調(diào)與乳癌發(fā)生和發(fā)展相關(guān)性研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為乳癌的防治提供理論支持。

［關(guān)鍵詞］" 乳腺腫瘤；微生物群；生態(tài)失調(diào)；綜述

［中圖分類號(hào)］" R737.9;R378

［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］" A

［文章編號(hào)］" 2096-5532（2024）01-0155-04

doi：10.11712/jms.2096-5532.2024.60.016

［開放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識(shí)碼（OSID）］

［網(wǎng)絡(luò)出版］" https：//link.cnki.net/urlid/37.1517.R.20240311.1553.001;2024-03-12" 13：16：53

Research advances in the association between breast cancer and microflora dysregulation

＼ WANG Bingdong， WANG Huizhe， SUN Lei， SU Tianhui， ZHANG Zhengfu， ZOU Xiao

＼ （Department of Breast Surgery， The Affiliated Qingdao Central Hospital of Qingdao University， Qingdao 266042， China）

＼; ［Abstract］＼ Breast cancer， as the most common cancer in the world， is a serious threat to the health in women. Microflora dysregulation is closely associated with the diseases such as depression， obesity， diabetes， and cancer， and the association between microflora dysregulation and malignancies has become a hotspot in clinical research. More and more studies have shown that microflora dysregulation in the intestine and breast tissue are associated with the development and progression of breast cancer. This article reviews the research advances in the association between microflora dysregulation and the development and progression of breast cancer， in order to provide theoretical support for the prevention and treatment of breast cancer.

［Key words］＼ breast neoplasms; microbiota; dysbiosis; review

2020年的最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，乳癌已超過肺癌成為最常見的癌癥，占全球新發(fā)癌癥病例的11.7%［1］。乳癌的病因很多，明確其發(fā)病機(jī)制對(duì)乳癌的診斷和治療具有重要的指導(dǎo)意義。隨著對(duì)微生物菌群研究的深入，越來越多的研究顯示，腸道和乳腺組織微生物菌群失調(diào)與乳癌發(fā)生和發(fā)展相關(guān)。本文主要對(duì)微生物菌群失調(diào)與乳癌發(fā)生和發(fā)展相關(guān)性研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為未來微生物菌群能夠成為乳癌治療的新靶點(diǎn)提供依據(jù)。

1" 乳癌與腸道菌群相關(guān)性

隨著對(duì)乳癌生物學(xué)特征認(rèn)識(shí)的不斷深入，人們逐漸認(rèn)識(shí)到乳癌是一種由多種致病因素導(dǎo)致的全身性疾病。腸道菌群失調(diào)可通過影響雌激素的代謝、免疫調(diào)節(jié)以及代謝產(chǎn)物的生成等多種機(jī)制參與乳癌的發(fā)生和發(fā)展。

1.1" 腸道菌群失調(diào)在乳癌發(fā)病中的作用及其機(jī)制

人類腸道微生物菌群具有功能性，可通過激素中間體、代謝產(chǎn)物和免疫信使發(fā)揮局部和遠(yuǎn)距作用［2-3］。腸道菌群可通過雌激素代謝、免疫調(diào)節(jié)和短鏈脂肪酸的生成影響乳癌的發(fā)生和發(fā)展。

1.1.1" 雌激素代謝" 雌激素及其代謝產(chǎn)物在乳癌發(fā)生和發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。循環(huán)雌激素水平升高的女性發(fā)生絕經(jīng)后乳癌和子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)增加［4］。PLOTTEL等［5］的研究顯示，腸道菌群中與雌激素代謝有關(guān)的基因稱為Estrobolome，該基因編碼β-葡糖醛酸酶。當(dāng)腸道菌群中該酶含量增加時(shí)，葡萄糖醛酸-雌激素結(jié)合物會(huì)分解和共軛斷裂，導(dǎo)致內(nèi)源性雌激素水平升高，并增加患乳癌的風(fēng)險(xiǎn)。

雌激素受體（ERα、ERβ）分布于健康乳腺組織和乳癌細(xì)胞表面［6］，不同生物學(xué)特征的乳癌病人腸道道菌群存在差異。WU等［7］對(duì)激素受體（ER/PR）狀態(tài)、人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER-2）表達(dá)、組織學(xué)分級(jí)和病理分期不同的乳癌病人的腸道菌群分析結(jié)果顯示，ER/PR狀態(tài)、腫瘤分級(jí)、腫瘤分期、胎次和體質(zhì)量指數(shù)不同的乳癌病人在腸道菌群的α多樣性或細(xì)菌門和屬水平相對(duì)豐度上無顯著差異，但與HER-2陰性乳癌病人相比，HER-2陽性病人的擬桿菌門豐度增加，而α多樣性和厚壁菌門的豐度明顯下降。此外，該研究發(fā)現(xiàn)，初潮年齡早相對(duì)于初潮年齡晚的病人，可操作性分類單元（OTU）、Chao1指數(shù)（一種用于衡量菌群豐度的指數(shù)）和厚壁菌門的豐度均偏低；高體脂指數(shù)的乳癌病人的Chao1指數(shù)低于低體脂指數(shù)病人。另有研究發(fā)現(xiàn)，初潮年齡偏小是乳癌

發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素，初潮年齡越早，病人接觸雌激素的時(shí)間就越長(zhǎng)［8］。這些研究結(jié)果提示，乳癌的發(fā)病危險(xiǎn)因素也可能影響腸道菌群的變化。因此，有必要進(jìn)一步研究不同分子分型的乳癌和乳癌的不同危險(xiǎn)因素。

1.1.2" 免疫調(diào)節(jié)" 腸道菌群與人體免疫系統(tǒng)之間的相互作用是建立黏膜免疫和全身免疫系統(tǒng)的重要刺激因素［9-10］。免疫系統(tǒng)功能失調(diào)在乳癌的發(fā)生中也起著重要作用。GOEDERT等［11］比較絕經(jīng)后乳癌病人與健康絕經(jīng)后女性腸道菌群的變化，發(fā)現(xiàn)乳癌病人和健康對(duì)照人群的IgA陽性菌群組成明顯不同，乳癌病人細(xì)菌豐度和多樣性較低，提示腸道菌群可能通過免疫途徑影響乳癌。乳癌的免疫治療對(duì)早期和轉(zhuǎn)移性乳癌具有巨大潛力，免疫檢查點(diǎn)阻斷是目前研究最廣泛的乳癌免疫治療方法。然而，迄今為止，尚未確定可靠的生物標(biāo)志物來預(yù)測(cè)免疫檢查點(diǎn)的阻斷緩解［12］。隨著對(duì)微生物菌群研究的深入，腸道菌群有望成為乳癌免疫治療的潛在突破口。

1.1.3" 代謝產(chǎn)物的生成" 在腸道菌群中，產(chǎn)生短鏈脂肪酸（SCFA）的細(xì)菌參與了多種癌癥的發(fā)生和發(fā)展。HE等［13］比較了絕經(jīng)前女性乳癌病人和絕經(jīng)前健康女性的腸道菌群的變化，發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)前乳癌病人中產(chǎn)生SCFA的片球菌屬、梭菌屬和水棲菌屬等豐度顯著降低；同時(shí)，絕經(jīng)前乳癌病人腸道SCFA也明顯降低。提示腸道菌群失調(diào)可能通過SCFA受體信號(hào)傳導(dǎo)參與絕經(jīng)前乳癌的發(fā)生和發(fā)展。此外，丙酸和丁酸以劑量依賴的方式降低了包括三陰性乳癌在內(nèi)的多種乳癌細(xì)胞系的活性，其中丁酸比丙酸更敏感。吲哚丙酸（IPA）是細(xì)菌體內(nèi)的色氨酸代謝產(chǎn)物，能夠抑制細(xì)胞生長(zhǎng)。SRI等［14］在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，IPA通過抑制上皮向間充質(zhì)轉(zhuǎn)化、誘導(dǎo)氧化和亞硝化應(yīng)激以及增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答來減少癌癥干細(xì)胞的比例和癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。此外，細(xì)菌吲哚生物合成酶的表達(dá)水平與腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞的數(shù)量有關(guān)。

1.2" 腸道菌群失調(diào)與乳癌轉(zhuǎn)移

目前，已有多項(xiàng)研究證實(shí)，腸道菌群失調(diào)與乳癌的發(fā)生存在明顯相關(guān)性。然而，乳癌作為一種高度異質(zhì)性的惡性腫瘤，其轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)在不同的病理類型之間并不相同。BUCHTA等［15］使用抗生素誘導(dǎo)腸道菌群失調(diào)來評(píng)估腸道菌群失調(diào)對(duì)HR陽性乳癌轉(zhuǎn)移擴(kuò)散的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)抗生素誘導(dǎo)的菌群失調(diào)可導(dǎo)致循環(huán)腫瘤細(xì)胞增多，腫瘤更易發(fā)生淋巴結(jié)與肺部轉(zhuǎn)移。提示腸道菌群失調(diào)對(duì)乳癌的擴(kuò)散有直接的影響。

1.3" 腸道菌群與乳癌的治療

對(duì)腸道菌群干預(yù)的探索性治療也為乳癌的治療提供了新的方向。XUE等［16］通過研究巖藻依聚糖對(duì)7，12-二甲基苯并蒽誘導(dǎo)的乳癌大鼠腸道菌群和腸屏障的調(diào)節(jié)作用，發(fā)現(xiàn)乳癌大鼠的腸壁被破壞，絨毛結(jié)構(gòu)喪失，但經(jīng)巖藻糖膠干預(yù)后，腸絨毛逐漸恢復(fù)。16S rRNA高通量測(cè)序的結(jié)果也顯示，巖藻依聚糖增加了腸道菌群的多樣性，誘導(dǎo)了微生物組分的變化，并增加了擬桿菌門與厚壁菌門的豐度比。有研究顯示，乳桿菌在乳癌中的豐度低于良性病變，提示乳桿菌是乳癌的負(fù)調(diào)節(jié)劑。為驗(yàn)證此觀點(diǎn)，SHIVELY等［17］等的研究顯示，與西方飲食喂養(yǎng)的猴子相比，地中海飲食導(dǎo)致乳腺乳桿菌豐度增加。此外，接受地中海飲食喂養(yǎng)的猴子的乳腺中膽汁酸代謝產(chǎn)物的含量更高，細(xì)菌加工的生物活性化合物含量也更高。這些數(shù)據(jù)提示，飲食直接影響腸道外的微生物組。上述研究提示，適當(dāng)干預(yù)腸道菌群可能成為未來乳癌治療的重要生物學(xué)方法。

2" 乳癌與乳腺組織菌群的相關(guān)性

長(zhǎng)期以來，乳腺組織一直被認(rèn)為是無菌的。隨著研究的深入，越來越多的研究表明，乳腺組織以及乳汁中都存在特定的微生物菌群［18-19］。乳癌組織菌群與周圍健康乳腺組織和良性病變組織菌群之間也存在差異［20-21］。目前的研究顯示，乳腺菌群可通過乳頭-乳暈起源于皮膚，也可在泌乳或性行為期間從口腔獲得，還可通過腸道-乳腺途徑從胃腸道傳播而來［22-23］。

2.1" 乳癌與健康乳腺組織菌群的差異

THOMPSON等［24］提取乳癌組織和癌旁正常組織的癌癥基因組圖譜數(shù)據(jù)，并分析微生物菌群與腫瘤表達(dá)譜相關(guān)聯(lián)的結(jié)果顯示，腫瘤組織中變形桿菌顯著增加，而癌旁組織中放線菌的豐度增加；李斯特菌與上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化相關(guān)基因的表達(dá)譜有關(guān)。URBANIAK等［21］對(duì)乳癌女性的癌旁正常乳腺組織和健康女性的乳腺組織比較后發(fā)現(xiàn)，乳癌病人乳腺組織中芽孢桿菌屬、葡萄球菌屬和腸桿菌科細(xì)菌的豐度相對(duì)較高。腸桿菌科和表皮葡萄球菌的部分菌群成員可產(chǎn)生導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定的毒素colibactin，該毒素具有誘導(dǎo)雙鏈DNA斷裂的能力，而雙鏈DNA斷裂是基因毒素、活性氧和電離輻射造成的最有害的DNA損傷類型［25］。此外，乳癌組織菌群產(chǎn)生的局部免疫應(yīng)答也可能是乳癌發(fā)生的重要原因。TZENG等［26］采用16S rRNA基因測(cè)序方法，對(duì)乳癌病人、乳癌易感人群和對(duì)照人群的乳腺組織微生物組分析結(jié)果顯示，即使在調(diào)整了混雜變量后，按乳腺組織類型、癌癥分期、組織學(xué)分級(jí)和分型、受體狀態(tài)、淋巴血管侵犯或淋巴結(jié)陽性狀態(tài)分層時(shí)，多個(gè)細(xì)菌屬的相對(duì)豐度也有顯著差異。乳腺中的微生物免疫網(wǎng)絡(luò)傾向于以細(xì)菌為中心，在腫瘤中結(jié)構(gòu)稀疏，在良性組織中具有更多的相互連接的結(jié)構(gòu)。厭氧鏈球菌、桿狀桿菌和鏈球菌是良性組織網(wǎng)絡(luò)中的主要細(xì)菌中心，但在與癌癥相關(guān)的組織網(wǎng)絡(luò)中缺失。此外，腫瘤組織中丙酸桿菌和葡萄球菌消耗量與致癌免疫特征呈負(fù)相關(guān)。鏈球菌和丙酸桿菌也與T細(xì)胞活化相關(guān)基因表達(dá)呈正相關(guān)。提示微生物菌群-免疫相互作用可能是影響乳癌發(fā)生和發(fā)展的致病機(jī)制。

2.2" 乳腺良惡性病變組織菌群的差異

MENG等［27］采用16S rRNA方法評(píng)估了無菌采集的針刺活檢乳腺良性和惡性組織微生物群。結(jié)果顯示，與良性病變組織相比，惡性病變組織中丙酸單毛菌屬、微球菌科、柄桿菌科、紅桿菌科、類諾卡氏菌科、甲基桿菌科等豐度均較高。

隨著腫瘤惡性程度的增加，擬桿菌科的相對(duì)豐度降低，而農(nóng)球菌屬的相對(duì)豐度增加。全基因組以及代謝途徑數(shù)據(jù)庫（KEGG）通路顯示，生物素和甘油磷脂代謝在所有3個(gè)等級(jí)中均具有顯著差異。與Ⅰ級(jí)和Ⅱ級(jí)相比，Ⅲ級(jí)組織中甘油磷脂和核糖體的生物合成增加，而類黃酮生物合成明顯減少。這些潛在的微生物標(biāo)志物和代謝通路途徑與晚期疾病的特異相關(guān)性可能對(duì)乳癌的診斷和分期具有重要意義。

3" 乳腺組織菌群與腸道菌群失調(diào)在乳癌中的共同作用

SOTO-PANTOJA等［28］在對(duì)照組和高脂飲食組小鼠之間進(jìn)行了糞便菌群移植，發(fā)現(xiàn)糞便移植改變了腸道和乳癌組織的微生物群，提示腸道和乳腺組織菌群存在相關(guān)性。高脂飲食增加了動(dòng)物血清中細(xì)菌脂多糖（LPS）的水平，而對(duì)照組動(dòng)物糞便菌群移植降低了高脂飲食動(dòng)物的LPS生物利用度。體外正常乳腺上皮模型顯示，LPS破壞了上皮細(xì)胞的緊密連接和通透性。該研究后來還進(jìn)行了一項(xiàng)雙盲安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)，在切除原發(fā)癌灶之前，給乳癌病人服用魚肝油補(bǔ)充劑或安慰劑2～4周。結(jié)果顯示，服用魚肝油補(bǔ)充劑的病人癌旁正常乳腺組織中乳酸菌豐度增加。上述研究進(jìn)一步證實(shí)，飲食不僅可以改變腸道菌群的結(jié)構(gòu)，還可以影響在乳癌中起重要作用的乳腺組織菌群，提示飲食干預(yù)在乳癌預(yù)防和治療中的潛力。

術(shù)前新輔助化療也會(huì)影響乳癌組織的微生物菌群。CHIBA等［29］對(duì)未經(jīng)治療和新輔助化療后的乳腺腫瘤組織進(jìn)行了16S rRNA測(cè)序，評(píng)估了新輔助化療對(duì)腫瘤微生物組以及腫瘤微生物組對(duì)乳癌信號(hào)傳導(dǎo)的潛在影響，發(fā)現(xiàn)經(jīng)術(shù)前新輔助化療的腫瘤組織假單胞菌的豐度增加。提示化療改變了乳腺腫瘤的微生物組，而特定微生物菌群可能與腫瘤復(fù)發(fā)相關(guān)。

4" 乳癌亞型與微生物群落的相關(guān)性

天然微生物群落的改變與不同的疾病有關(guān)，而特定微生物的存在或缺乏與疾病直接相關(guān)。根據(jù)雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和Her-2在乳癌細(xì)胞中的表達(dá)，乳癌分為4種亞型：Luminal A型乳癌、Luminal B型乳癌、Her-2過表達(dá)型乳癌和三陰性乳癌［30］。BANERJEE等［31］通過對(duì)乳癌4種亞型的腫瘤微生物組（病毒、細(xì)菌、真菌和寄生蟲）和臨床數(shù)據(jù)的綜合分析發(fā)現(xiàn)，乳癌亞型具有特異性的微生物群，ER+乳癌的微生物群多樣性最高，而三陰性乳癌的多樣性最低。特定的微生物標(biāo)記可以區(qū)分不同亞型的乳癌。此外，該研究還證實(shí)了乳癌亞型中特定微生物的存在及其與臨床結(jié)果的相關(guān)性。因此，該研究提供了乳癌亞型的全面的腫瘤生物群系圖，對(duì)于深入了解疾病預(yù)后和精確的治療干預(yù)策略是必不可少的。

5" 小結(jié)與展望

綜上所述，越來越多的證據(jù)表明，乳癌發(fā)生與微生物菌群失調(diào)存在相關(guān)性。然而，究竟是乳癌引起了微生物菌群的變化，還是微生物菌群失調(diào)導(dǎo)致了乳癌的發(fā)生，其相關(guān)機(jī)制尚未完全明確。此外，乳癌的治療方式多種多樣，幾乎沒有證據(jù)提示手術(shù)、放療、化療、內(nèi)分泌治療、靶向治療以及免疫治療會(huì)影響微生物菌群。因此，微生物菌群與乳癌作為新興的研究熱點(diǎn)還有很多問題有待闡明，期望微生物菌群能夠成為未來乳癌治療的新靶點(diǎn)。

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（本文編輯" 牛兆山）