［收稿日期］2023-08-08;" ［修訂日期］2023-11-20

［基金項(xiàng)目］山東省醫(yī)藥衛(wèi)生科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目（20210310-0097）

［第一作者］郭曼（1989-），女，碩士，主治醫(yī)師。

［通信作者］王蘇（1986-），女，博士，主治醫(yī)師。E-mail：wangsu.1986@163.om。

［摘要］" 目的

探討阿法替尼獲得性耐藥的機(jī)制及治療策略。

方法" 報(bào)告1例經(jīng)阿法替尼治療后出現(xiàn)表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）T790M與C797S反式突變的晚期肺腺癌病人，結(jié)合相關(guān)的文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，總結(jié)其臨床特點(diǎn)及診治經(jīng)驗(yàn)。

結(jié)果" 本例晚期肺腺癌病人初診時(shí)檢出EGFR 19Del突變，一線(xiàn)阿法替尼靶向治療后，在胸腔積液基因檢測(cè)中發(fā)現(xiàn)了罕見(jiàn)的EGFR T790M/C797S反式突變。治療方案調(diào)整為第一代酪氨酸激酶抑制劑（TKI）吉非替尼聯(lián)合第三代TKI奧希替尼，病人獲得了9個(gè)月的無(wú)事件生存期（EFS）和51個(gè)月的總生存期（OS）。

結(jié)論" 阿法替尼治療肺腺癌致EGFR T790M/C797S反式突變病例較為少見(jiàn)，C797S突變可能是其潛在的耐藥機(jī)制。第一、三代TKI聯(lián)合應(yīng)用可有效治療EGFR T790M/C797S反式突變的肺腺癌病人。

［關(guān)鍵詞］" 阿法替尼；肺腺癌；ErbB受體；突變；病例報(bào)告

［中圖分類(lèi)號(hào)］" R734.2

［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］" B

［文章編號(hào)］" 2096-5532（2024）01-0144-04

doi：10.11712/jms.2096-5532.2024.60.012

［開(kāi)放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識(shí)碼（OSID）］

［網(wǎng)絡(luò)出版］" https：//link.cnki.net/urlid/37.1517.R.20240306.1552.004;2024-03-09" 16：01：05

EGFR T790M/C797S mutation caused by afatinib in the treatment of lung adenocarcinoma： a case report and literature review

＼ GUO Man， CAO Yufeng， WANG Su

＼ （Department of Oncology， Qingdao Hiser Hospital Affiliated to Qingdao University （Qingdao Traditional Chinese Medicine Hospital）， Qingdao 266011， China）

＼; ［Abstract］＼ Objective＼ To investigate the mechanism of acquired resistance to afatinib and related therapeutic strategy.

Methods＼ This article reported the clinical data of a patient with advanced lung adenocarcinoma who had epidermal growth factor receptor （EGFR） T790M and C797S trans-mutations after treatment with afatinib， and a literature review was performed to summarize the clinical features and diagnosis and treatment experience of the disease.

＼ Results＼ In this case， the patient with advanced lung adenocarcinoma was found to have an EGFR 19Del mutation at initial diagnosis， and after the first-line targeted therapy with afatinib， the patient was found to have rare EGFR T790M and C797S trans-mutations in the genetic testing of pleural effusion. The treatment regimen was adjusted to the first-generation tyrosine kinase inhibitor （TKI） gefitinib combined with the third-generation TKI osimertinib， and the patient achieved 9 months of event-free survival and 51 months of overall survival.

＼ Conclusion＼ EGFR T790M/C797S trans-mutations caused by afatinib are rare in the treatment of lung adenocarcinoma， and C797S mutation may be a potential resistance mechanism of afatinib. First-generation TKIs combined with third-generation TKIs are effective in the treatment of lung adenocarcinoma patients with EGFR T790M/C797S trans-mutations.

［Key words］＼ afatinib; adenocarcinoma of lung; ErbB eceptors; mutation; case reports

在肺癌病人中，表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）突變主要發(fā)生于晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）病人，尤其是肺腺癌病人［1］。酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的治療顯著提高了這些病人的生存率和生活質(zhì)量。目前，TKI主要有三代，第一代?？颂婺?、厄洛替尼和吉非替尼，第二代達(dá)克替尼和阿法替尼，第三代伏美替尼、阿美替尼和奧希替尼［2］。TKI治療后耐藥的發(fā)生不可避免。研究表明，第一代和第二代TKI的主要耐藥機(jī)制是繼發(fā)性T790M突變［3］。第三代TKI最常見(jiàn)的耐藥機(jī)制是C797S突變［4］。目前，國(guó)內(nèi)尚無(wú)晚期肺腺癌病人服用阿法替尼后出現(xiàn)C797S突變的報(bào)道。研究顯示，如果EGFR T790M和C797發(fā)生反式突變，聯(lián)合應(yīng)用第一代和第三代TKI可以達(dá)到良好的臨床療效［5-6］。本文報(bào)告1例EGFR 19Del突變的晚期肺腺癌病人在接受阿法替尼治療后出現(xiàn)EGFR T790M和C797S反式突變，隨后接受吉非替尼聯(lián)合奧希替尼治療，病人最終獲得9個(gè)月的無(wú)事件生存期（EFS）。

1" 病例報(bào)告

病人，女，70歲。2017年11月體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)左肺上葉有一磨玻璃-實(shí)質(zhì)性混雜密度灶。6個(gè)月后磨玻璃樣影增大，病情加重。于2018年6月13日行“左肺上葉切除+縱隔、肺門(mén)淋巴結(jié)清掃術(shù)+胸腔粘連松解術(shù)”，術(shù)后病理診斷為（左肺上葉）中央型乳頭狀浸潤(rùn)性腺癌，腫瘤最大切面為1.8 cm×1.3 cm，腫瘤周?chē)梢?jiàn)大量肺泡內(nèi)播散灶，可見(jiàn)小淋巴管內(nèi)癌栓，彈力纖維染色顯示靜脈侵犯，未見(jiàn)神經(jīng)及神經(jīng)周?chē)址浮Ｃ庖呓M化檢查：細(xì)胞角蛋白7（CK7）（+），表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）（+）（建議基因檢測(cè)），新天冬氨酸蛋白酶A（NapsinA）（+），甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1（TTF-1）（+），上皮細(xì)胞膜抗原（EMA）微乳頭腔緣強(qiáng)陽(yáng)性，光譜細(xì)胞角蛋白（CKpan）（+），CK5/6（-），Ki-67（+），間變性淋巴瘤激酶（ALK）（-）；CD31、D2-40染色示脈管浸潤(rùn)，S-100染色未顯示神經(jīng)及神經(jīng)周?chē)?rùn)。第10組淋巴結(jié)（1/2）有腺癌轉(zhuǎn)移，纖維組織內(nèi)見(jiàn)腺癌浸潤(rùn)伴腫瘤大塊壞死；第12組淋巴結(jié)纖維組織內(nèi)查見(jiàn)腺癌轉(zhuǎn)移；第6、7、9、11組無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。術(shù)后分期為pT1bN1M0 ⅡB期。2018年6月19日—9月20日行4周期PP方案（培美曲塞800 mg，第1天；順鉑60 mg，第1～2天）全身化療，后定期復(fù)查。因“胸背部疼痛”于2020年2月19日就診我科，同日行全身骨掃描顯示全身多發(fā)胸腰椎轉(zhuǎn)移。6 d后開(kāi)始行胸腰椎姑息性放療，劑量為30 Gy/3 Gy/10 f，并予唑來(lái)磷酸抗骨轉(zhuǎn)移治療。2020年2月28日行基因檢測(cè)示EGFR 19Del突變，開(kāi)始口服阿法替尼（40 mg，每日1次）靶向治療。后定期復(fù)查，療效穩(wěn)定（SD）。2021年12月8日病人出現(xiàn)胸悶、憋氣，胸部CT示左側(cè)胸膜增厚、右側(cè)胸腔積液、少量心包積液?？紤]胸悶、憋氣為胸腔積液所致，病情進(jìn)展（PD）。次日行胸腔穿刺置管引流術(shù)，胸腔積液中發(fā)現(xiàn)腺癌細(xì)胞。結(jié)合蘇木精-伊紅（HE）染色及免疫組化檢查（圖1），最終診斷為肺腺癌。免疫組化檢查：TTF1（+），CK7（+），CK（+），Wilms腫瘤易感基因（WT1）（-），NapsinA（+），CK5/6（-），Ki-67陽(yáng)性率約30%。行胸腔積液基因檢測(cè)示EGFR 19Del突變、T790M/C797S反式突變。病人于2021年12月25日開(kāi)始口服吉非替尼（0.25 g，每日1次）和奧希替尼（80 mg，每日1次）靶向治療。后定期復(fù)查，胸腔積液未再進(jìn)展，無(wú)新發(fā)病灶，療效穩(wěn)定（圖2）。在后續(xù)隨訪(fǎng)中，病人于2022年9月21日因意外去世。該病人術(shù)后化療后無(wú)病生存期（DFS）為20個(gè)月，進(jìn)展后一線(xiàn)應(yīng)用阿法替尼無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為22個(gè)月，二線(xiàn)應(yīng)用吉非替尼+奧希替尼EFS為9個(gè)月，總生存期（OS）為51個(gè)月。

2" 討" 論

EGFR-TKI靶向治療是EGFR陽(yáng)性晚期NSCLC病人的標(biāo)準(zhǔn)一線(xiàn)治療方案［7-8］。不同的EGFR突變類(lèi)型需要使用不同的靶向藥物治療。在我國(guó)，EGFR 19Del（19號(hào)外顯子缺失）是肺腺癌病人最常見(jiàn)的突變，阿法替尼是19Del病人的一線(xiàn)治療藥物之一［9-10］。與化療相比，阿法替尼能明顯延長(zhǎng)19Del病人的OS［11］；與第一代TKI吉非替尼相比，阿法替尼能明顯改善晚期EGFR突變型病人的PFS［12］。研究顯示，接受阿法替尼一線(xiàn)治療晚期EGFR突變NSCLC亞裔病人的PFS和OS均優(yōu)于接受第一代TKI治療者［13］。基于此，本文病人在出現(xiàn)EGFR 19Del突變后接受了阿法替尼的治療。

EGFR-TKI治療可以顯著提高晚期肺腺癌病人的生存率和生活質(zhì)量，但TKI獲得性耐藥仍是臨床治療的一大難題。EGFR-TKI耐藥類(lèi)型包括原發(fā)性耐藥和獲得性耐藥，耐藥機(jī)制分為EGFR依賴(lài)性耐藥、非EGFR依賴(lài)性耐藥和組織學(xué)或表型轉(zhuǎn)化，而部分病人的耐藥機(jī)制尚未明確［14-16］。其中，EGFR依賴(lài)性耐藥是獲得性耐藥最常見(jiàn)的原因。第一代和第二代EGFR-TKI藥物治療后最常見(jiàn)的繼發(fā)突變位點(diǎn)是EGFR T790M突變，高達(dá)50%～60%的晚期EGFR基因陽(yáng)性NSCLC病人在一線(xiàn)治療后會(huì)發(fā)生T790M突變［17-18］，即EGFR第20號(hào)外顯子790位點(diǎn)上甲硫氨酸取代了蘇氨酸。第三代TKI藥物治療后繼發(fā)突變最常見(jiàn)的位點(diǎn)是EGFR C797S突變［19-21］，即絲氨酸取代EGFR 20號(hào)外顯子797位點(diǎn)上的半胱氨酸。T790M和C797S突變?cè)诮Y(jié)構(gòu)上又可以分為順式突變和反式突變，若兩突變位于同一條DNA鏈上則為順式突變，位于不同的DNA鏈上則為反式突變。順式突變率遠(yuǎn)高于反式突變率［22］。C797S通常為NSCLC病人在第三代TKI治療后的繼發(fā)耐藥突變。在本病例中，病人僅服用第二代TKI藥物出現(xiàn)耐藥后即可同步檢測(cè)到C797S和T790M的反式共突變。這提示C797S突變也可能是二代EGFR-TKI耐藥的機(jī)制。

阿法替尼獲得性耐藥機(jī)制迄今為止尚沒(méi)有完全闡明。KOBAYASHI等［23］的體外實(shí)驗(yàn)顯示，攜帶19Del突變的肺癌細(xì)胞經(jīng)阿法替尼處理后傾向于獲得特異性的T790M突變，攜帶L858R、G719A和del18突變的細(xì)胞經(jīng)過(guò)阿法替尼處理后發(fā)生了T790M突變。但因該實(shí)驗(yàn)為體外研究，而且樣本量少，并不能完全反映臨床實(shí)際情況。NAKAMURA等［24］的回顧性研究顯示，在阿法替尼治療前，20例病人中有15例T790M陰性，5例陽(yáng)性，15例T790M陰性的病人中有6例（40.0%）經(jīng)阿法替尼治療后轉(zhuǎn)為陽(yáng)性；在阿法替尼治療前無(wú)病人檢測(cè)到C797S突變，但有3例病人在治療后出現(xiàn)C797S突變。提示T790M突變與阿法替尼的獲得性耐藥有關(guān)，C797S突變對(duì)阿法替尼的抗性影響小于T790M突變。

但該研究并未提示此3例獲得C797S突變的病人在阿法替

尼治療前的EGFR突變類(lèi)型，也未提示T790M與C797S為

順式突變還是反式突變。大多數(shù)相關(guān)研究提示，C797S是第三代TKI奧希替尼的主要耐藥突變。在本病例中，阿法替尼治療后也出現(xiàn)了C797S突變，考慮到奧希替尼和阿法替尼的分子結(jié)構(gòu)有類(lèi)似之處，這可能是阿法替尼治療后出現(xiàn)C797S突變的原因。本研究在胸腔積液中檢測(cè)到阿法替尼耐藥后發(fā)生的T790M和C797S突變，為罕見(jiàn)的反式突變，為國(guó)內(nèi)首次報(bào)道。

目前，針對(duì)EGFR T790M和C797S順式突變或者反式突變的靶向治療尚無(wú)公認(rèn)的方法，許多探索性方案尚處于臨床研究或病例報(bào)道階段。NIEDERST等［25］和CHABON等［26］的研究提示，C797S與T790M如為反式突變，可采用第一代TKI+第三代TKI治療。WANG等［27］也證實(shí)了第一代TKI聯(lián)合第三代TKI可以有效治療T790M/C797S反式突變的肺腺癌病人，其研究提示C797S從反式到順式的克隆進(jìn)展可能是疾病進(jìn)展過(guò)程中的另一種潛在耐藥機(jī)制。

綜上所述，本文病人在一線(xiàn)應(yīng)用阿法替尼耐藥后出現(xiàn)惡性胸腔積液，胸腔積液基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)罕見(jiàn)的EGFR 19Del突變和T790M/C797S反式突變。我們?yōu)樵摬±x擇了第一代TKI吉非替尼聯(lián)合第三代TKI奧希替尼的治療方案，病人二線(xiàn)治療后達(dá)到了9個(gè)月的EFS，這為臨床治療提供了參考；同時(shí)，本研究提示EGFR C797S突變不僅是奧希替尼的耐藥機(jī)制，也可能是阿法替尼的潛在耐藥機(jī)制。

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（本文編輯" 牛兆山）