【摘要】目的 探討復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎肝硬化的效果，為提升該疾病的臨床治療效果、改善患者預(yù)后提供依據(jù)。方法 按照隨機(jī)數(shù)字表法將2019年1月至2022年6月丹江口市第一醫(yī)院收治的慢性乙型肝炎肝硬化患者75例，分為對照組（38例，恩替卡韋治療）與觀察組（37例，恩替卡韋+復(fù)方鱉甲軟肝片治療）。兩組患者均連續(xù)用藥6個月，比較兩組患者乙肝病毒DNA定量（HBV-DNA）和不良反應(yīng)發(fā)生率，治療前后肝功能和肝纖維化指標(biāo)。結(jié)果 與治療前比，治療1～6個月后兩組患者HBV-DNA水平均逐漸降低，且不同時間點觀察組均更低（Plt;0.05）；治療后兩組患者層粘連蛋白、透明質(zhì)酸、人Ⅲ型前膠原及丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、總膽紅素、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶均低于治療前，且觀察組均低于對照組（Plt;0.05）。兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）。

結(jié)論 慢性乙型肝炎肝硬化患者在常規(guī)西藥抗病毒的同時，聯(lián)合使用中藥復(fù)方鱉甲軟肝片的效果顯著，患者肝功能得以改善，并延緩肝纖維化進(jìn)展，且安全性良好。

【關(guān)鍵詞】復(fù)方鱉甲軟肝片 ; 恩替卡韋 ; 慢性乙型肝炎 ; 肝硬化 ; 肝功能 ; 肝纖維化

【中圖分類號】R512 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】2096-3718.2024.03.0013.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.03.005

肝硬化患者易引發(fā)多種并發(fā)癥，包括肝性腦病、膿毒癥、腹水、肝腎綜合征、消化道出血、癌變等，病理階段容易發(fā)展為肝臟彌漫性纖維化、假小葉形成、肝內(nèi)外血管增殖，嚴(yán)重者會導(dǎo)致多臟器功能衰竭而死亡。慢性乙型肝炎肝硬化，在疾病確診后，需為患者實施積極的藥物治療，保護(hù)患者肝功能，避免肝纖維化的快速發(fā)展，進(jìn)而發(fā)展為肝癌[1-2]。目前臨床上以抗病毒為慢性乙型肝炎的主要治療方式，但單獨采用核苷酸類似物進(jìn)行抗病毒治療，有一定的局限性，且患者易出現(xiàn)耐藥性，會影響疾病治療效果。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為需要從肝脾論治慢性乙型肝炎肝硬化，治療原則以疏肝理氣、益氣健脾、活血化瘀等為主，肝郁為甚側(cè)重于疏肝理氣，邪氣盛而正氣充足時則側(cè)重于軟堅散結(jié)，脾虛為重側(cè)重于益氣健脾[3]。慢性乙型肝炎肝硬化患者多受到濕熱之邪內(nèi)蘊(yùn)，導(dǎo)致肝絡(luò)氣滯血瘀、瘀血久留成塊，因此在治療的過程中，應(yīng)用軟堅散結(jié)、活血化瘀的藥物，可促使氣血暢通，將患者的肝纖維化程度減輕[4]。復(fù)方鱉甲軟肝片作為中成藥，以鱉甲、莪術(shù)為主，可發(fā)揮軟堅散結(jié)、益氣養(yǎng)血、化瘀解毒的功效，在多種肝臟疾病治療中，均取得不錯的效果[5]。在慢性乙型肝炎肝硬化治療中，為患者增加使用復(fù)方鱉甲軟肝片是否可取得理想的效果，還需要開展更多的研究分析，鑒于此，設(shè)立本研究，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 按照隨機(jī)數(shù)字表法將丹江口市第一醫(yī)院2019年1月至2022年6月收治的75例慢性乙型肝炎肝硬化患者分為兩組。對照組（38例）患者年齡40～76歲，平均（52.60±9.65）歲；男、女性分別為25、13例；病程1～5年，平均（2.05±0.86）年。觀察組（37例）患者年齡42～75歲，平均（52.15±10.24）歲；男、女性分別為23、14例；病程1～5年，平均（2.10±0.92）年。比較兩組患者一般資料，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05），組間可比。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《慢性乙型肝炎防治指南》 [6]中慢性乙型肝炎肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)及《肝硬化中西醫(yī)結(jié)合診療共識》 [7]中“脅痛”的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②出現(xiàn)乏力、納差、小便發(fā)黃、浮腫、脅肋隱痛等癥狀表現(xiàn)；③瘀血阻絡(luò)、氣血虧虛兼熱毒未盡證；④患者可接受復(fù)方鱉甲軟肝片、恩替卡韋治療；⑤研究近1周未接受過其他治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他肝臟疾?。虎趯Ρ狙芯坑盟庍^敏；③合并精神障礙。本研究經(jīng)丹江口市第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法 對照組患者按照0.5 mg/次，1次/d口服恩替卡韋分散片（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20100019，規(guī)格：0.5 mg/片）；觀察組患者在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片（內(nèi)蒙古福瑞醫(yī)療科技股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z19991011，規(guī)格：0.51 g/片）口服治療，2.04 g/次，3次/d。兩組患者均持續(xù)治療6個月。

1.3 觀察指標(biāo) ①乙肝病毒（HBV）DNA定量。于治療后1、3、6個月檢測兩組患者HBV-DNA水平。用熒光定量PCR法檢測乙肝病毒DNA定量，采集患者空腹靜脈血5 mL，以3 000 r/min離心10 min，取上層血清檢測。②肝功能檢測。血液采集和血清制備方法同①，以全自動生化分析儀[Beckman Coulter， Inc.，國械注進(jìn)20172222461，型號：700 AU]檢測兩組患者治療前后丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、總膽紅素、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶。③肝纖維化指標(biāo)。血液采集和血清制備方法同①，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測兩組患者治療前后血清層粘連蛋白、透明質(zhì)酸、人Ⅲ型前膠原。④不良反應(yīng)。記錄兩組患者治療期間眩暈、疲勞、惡心嘔吐、腹部不適等發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料經(jīng)S-W檢驗符合正態(tài)分布，以（ x ±s）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以[例（%）]表示，采用χ2檢驗，多時間點間比較采用重復(fù)測量方差分析，兩兩比較采用SNK-q檢驗。以 Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者HBV-DNA比較 兩組治療后1～6個月HBV-DNA水平較治療前逐漸降低，觀察組更低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均Plt;0.05），見表1。

2.2 兩組患者肝功能指標(biāo)比較 治療6個月后兩組患者丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、總膽紅素、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶均低于治療前，且觀察組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均 Plt;0.05），見表2。

2.3 兩組患者肝纖維化指標(biāo)比較 治療6個月后兩組患者層粘連蛋白、透明質(zhì)酸、人Ⅲ型前膠原均低于治療前，且觀察組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均 Plt;0.05），見表3。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率較對照組低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05），見表4。

3 討論

恩替卡韋是慢性乙型肝炎肝硬化治療的一線藥物，臨床上將其作為治療該疾病的常用藥物，該藥物作為脫氧鳥嘧啶核苷類似物，其通過與HBV逆轉(zhuǎn)錄的自然底物去氧鳥糞核苷三磷酸（dGTP）相同的位點進(jìn)行競爭性結(jié)合，對前基因信使RNA負(fù)鏈的逆轉(zhuǎn)錄予以抑制，防止HBV-DNA正鏈的合成，將DNA鏈的延伸終止，進(jìn)而抑制病毒復(fù)制[8]。此外，恩替卡韋安全性高，不易產(chǎn)生耐藥性，患者對藥物的耐受性好，基本可完成整個周期的治療。臨床上在對慢性乙型病毒性肝炎進(jìn)行治療時，若單獨采用核苷酸類似物進(jìn)行抗病毒治療，有一定的局限性，且患者易出現(xiàn)耐藥性，容易對疾病治療效果產(chǎn)生影響。

從中醫(yī)上講，慢性乙型病毒性肝炎屬“脅痛” “黃疸”“虛勞”等范疇，致病病機(jī)為肝病日久，肝陰耗傷，氣機(jī)郁滯，肝病及脾，導(dǎo)致脾胃運(yùn)化功能失司，隨著病情進(jìn)展，使得患者機(jī)體的肝膽脾胃均受到影響，虛實夾雜。復(fù)方鱉甲軟肝片中鱉甲具有軟堅散結(jié)、滋陰潛陽的功效，冬蟲夏草有補(bǔ)益肺腎，益精填髓之效；三七、赤芍可通絡(luò)止痛、活血散瘀；黨參、當(dāng)歸、黃芪能健脾補(bǔ)中、活血化瘀、補(bǔ)益氣血；連翹、板藍(lán)根能散瘀痛、清熱毒，莪術(shù)止痛消積、破血逐瘀，紫河車養(yǎng)血益氣，諸藥合用實現(xiàn)軟堅散結(jié)、益氣養(yǎng)血、化瘀解毒的功效，在驅(qū)邪的同時，該藥物不會損耗機(jī)體的正氣，因此，復(fù)方鱉甲軟肝片是一種治療慢性肝炎肝纖維化和早期肝硬化的高效藥物。

本研究中，慢性乙型肝炎肝硬化患者加用藥物復(fù)方鱉甲軟肝片后HBV-DNA低于對照組，提示慢性乙型肝炎肝硬化患者在臨床治療中，聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片能更好地降低HBV-DNA，抑制病毒復(fù)制。肝纖維化是一個動態(tài)的病理進(jìn)程，伴隨著多種細(xì)胞因子和細(xì)胞外基質(zhì)的變化。本研究中，治療后觀察組患者丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、總膽紅素、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶及層粘連蛋白、透明質(zhì)酸、人Ⅲ型前膠原均均低于對照組，提示恩替卡韋與中藥鱉甲軟肝片聯(lián)用可以顯著改善慢性乙型肝炎肝硬化患者的肝功能，同時減輕患者肝臟纖維化的嚴(yán)重程度。中藥鱉甲軟肝片具有顯著抗肝纖維化作用，減輕肝組織損傷，恩替卡韋對HBV有明顯的抑制作用；兩藥合用，能達(dá)到較好的療效[9]?，F(xiàn)代藥理研究顯示，黃芪總黃酮能降低促炎因子水平，以減少肝纖維化的發(fā)生[10]；三七總皂苷能通過抑制Janus激

酶2/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3（JAK2/STAT3）通路信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，以減少肝星狀細(xì)胞增殖，逆轉(zhuǎn)肝纖維化，并改善患者的肝功能[11]；冬蟲夏草的有效成分冬蟲夏草多糖可顯著降低膠原Ⅰ、Ⅲ的表達(dá)，減少脂質(zhì)過氧化物水平，抑制膠原沉積，緩解肝纖維化的進(jìn)程，減輕肝細(xì)胞損傷程度[12]。本研究中，觀察組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示慢性乙型肝炎肝硬化患者在常規(guī)西藥抗病毒的同時，聯(lián)合使用中藥復(fù)方鱉甲軟肝片安全性良好。復(fù)方鱉甲軟肝片具有化瘀解毒、破行血氣、滋陰減陽的功效，其藥性溫和，療效顯著，聯(lián)合用藥，安全性良好[13]。

綜上，慢性乙型肝炎肝硬化患者在常規(guī)西藥抗病毒的同時，聯(lián)合使用中藥復(fù)方鱉甲軟肝片的效果顯著，患者肝功能得以改善，并延緩肝纖維化進(jìn)展，安全性良好。但是本研究觀察時間較短，且樣本量有限，需要進(jìn)一步增加樣本量深入探討中西醫(yī)治療聯(lián)合治療的確切效果和具體作用機(jī)制。

參考文獻(xiàn)

王娟， 李會師， 梁樂， 等. 慢性乙型肝炎患者發(fā)生肝硬化的影響因素分析及預(yù)測模型構(gòu)建[J]. 胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志， 2022， 31（7）： 752-757.

付廣雙， 申恩華， 王茉莉， 等. 恩替卡韋、富馬酸替諾福韋二吡夫酯片治療慢性乙型肝炎及其肝硬化的效果比較[J]. 中國醫(yī)藥導(dǎo)報， 2021， 18（35）： 121-124.

彭夢楠， 卓永祥， 林明， 等. 基于肝脾相關(guān)理論的乙型肝炎肝硬化辨證用藥規(guī)律數(shù)據(jù)挖掘[J]. 中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志， 2020， 30（3）： 238-241.

劉立， 李俊義， 劉春云， 等. 富馬酸替諾福韋酯聯(lián)合肝爽顆粒對乙型肝炎肝硬化門靜脈系統(tǒng)血流動力學(xué)的影響[J]. 昆明醫(yī)科大學(xué)學(xué)報， 2021， 42（11）： 134-139.

白月， 張輝， 王小娟. 恩替卡韋分別聯(lián)合軟肝顆粒、復(fù)方鱉甲軟肝片治療乙型肝炎肝硬化代償期活動期效果研究[J]. 臨床和實驗醫(yī)學(xué)雜志， 2021， 20（4）： 375-379.

中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會， 中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會. 慢性乙型肝炎防治指南（2019版）[J]. 中華傳染病雜志， 2019， 37（12）： 711-736.

劉成海， 危北海， 姚樹坤. 肝硬化中西醫(yī)結(jié)合診療共識[J]. 中國中西醫(yī)結(jié)合消化雜志2011， 19（4）： 277-279.

LEE S W， CHOI J， KIM S U， et al. Entecavir versus tenofovir in patients with chronic hepatitis B： Enemies or partners in the prevention of hepatocellular carcinoma[J]. Clin Mol Hepatol， 2021， 27（3）： 402-412.

田昊， 宮雪蓮， 丁坤. 恩替卡韋聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片治療HBeAg陽性失代償期肝硬化患者的療效分析[J]. 國際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報， 2023， 29（10）： 1404-1408.

李艷， 伊航， 蔡軼倫， 等. 黃芪總黃酮對四氯化碳誘導(dǎo)大鼠肝纖維化的影響[J]. 中成藥，2019，41（7）： 1710-1713.

王京凱， 王艷春， 王振宇. 三七總皂苷對肝纖維化小鼠轉(zhuǎn)化生長因子β-1及重組人SMAD家族成員3的調(diào)控作用研究[J]. 中國臨床藥理學(xué)雜志， 2021， 37（10）： 1163-1166.

胡賢達(dá)， 周菲， 黃雪， 等. 冬蟲夏草中蟲草多糖的藥理研究進(jìn)展[J]. 中國實驗方劑學(xué)雜志， 2016， 22（6）： 224-229.

鄭曉永， 白艷， 張娟. 復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合替諾福韋酯治療慢性乙型肝炎肝硬化的臨床研究[J].現(xiàn)代藥物與臨床， 2022， 37（4）： 786-790.

作者簡介：王彬彬，大學(xué)本科，主治醫(yī)師，研究方向：臨床醫(yī)學(xué)。