劉金玉,蔡樂,湯智慧,張筱璇,王天琳

(中國人民解放軍總醫(yī)院醫(yī)療保障中心藥劑科,北京 100853)

甲狀腺功能(甲功)異常是程序性細胞死亡蛋白1(programmed death-1,PD-1)抑制劑最常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)免疫相關(guān)不良事件(immune related adverse events,irAEs),發(fā)生率為5%～10%[1],甲功異常早期漏診率高,超半數(shù)患者確診時甲功損傷已不可逆,嚴重者需停藥并終身使用激素替代治療[2]。PD-1抑制劑為不符合移植條件的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤(classical hodgkin lymphoma,cHL)的二線及以上治療方案[3],對傳統(tǒng)一線化療方案起到有效補充,了解相關(guān)甲功異常的臨床特征和相關(guān)因素,對于cHL患者早期、快速識別該藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction,ADR)、改善預(yù)后具有重要意義?？ㄈ鹄閱慰故俏覈灾餮邪l(fā)的PD-1抑制劑,2019年5月獲批上市[4],目前缺乏針對卡瑞利珠單抗治療cHL后引起甲功異常的相關(guān)報道?，F(xiàn)回顧性分析卡瑞利珠單抗治療cHL致甲功異常的臨床特征,探討相關(guān)因素,為irAEs的識別與管理提供經(jīng)驗。

1 資料與方法

1.1研究對象 收集北京市海淀區(qū)某三甲醫(yī)院2017年1月1日至2020年12月31日應(yīng)用卡瑞利珠單抗的cHL患者的臨床資料,納入標(biāo)準:①經(jīng)病理確診cHL;②住院期間至少接受一個周期卡瑞利珠單抗治療。排除標(biāo)準:①患者應(yīng)用卡瑞利珠前甲功異常;②患者入院前使用過卡瑞利珠單抗;③缺少甲功基線值或治療期間未檢測甲功。本研究經(jīng)該院倫理委員會批準通過(倫審S2022-184-02號)。

1.2資料收集 收集患者的年齡、性別、身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、cHL病理分型、分期等一般情況,卡瑞利珠單抗給藥劑量、是否聯(lián)合用藥等治療情況,記錄卡瑞利珠單抗治療前后甲功檢查結(jié)果;對于甲功異?；颊?記錄甲功異常類型、分級、發(fā)生時間、干預(yù)手段及預(yù)后。

1.3甲功異常分類及判定標(biāo)準 參照2019年中國《甲狀腺功能亢進癥基層診療指南》和《甲狀腺功能減退癥基層診療指南》[5-6],將甲功異常分為:(1)甲狀腺功能亢進癥(甲亢):血清促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)降低,游離甲狀腺素(free thyroxine,FT4)和(或)游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine,FT3)增高;(2)亞臨床甲亢(亞甲亢):TSH降低,FT3和FT4正常;(3)甲狀腺功能減退(甲減):血清TSH升高,FT4和(或)FT3降低;(4)亞臨床甲減(亞甲減):血清TSH升高,FT3和FT4正常(TSH正常區(qū)間為0.35～5.5 mU·L-1,FT3正常區(qū)間為2.76～6.3 pmol·L-1,FT4正常區(qū)間為10.42～24.32 pmol·L-1)。

1.4甲功異常的臨床特征 收集患者病歷信息,對甲功異常發(fā)生時間、損傷類型、嚴重程度以及轉(zhuǎn)歸等卡瑞利珠單抗相關(guān)甲功異常的臨床特征進行描述性統(tǒng)計分析。參照常見不良事件評價標(biāo)準(common terminology criteria for adverse events,CTCAE)5.0版[7]判定甲功異常程度,將甲亢或甲減分為5級,1級(輕度):僅為臨床或診斷可見,無需治療;2級(中度):需甲狀腺抑制/甲狀腺激素替代治療,借助于工具的日常生活活動受限;3級(重度、但非立即致命的):自理性日常生活活動受限,需要住院治療;4級(重度、威脅生命):危及生命需緊急治療;5級:死亡。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法 利用Excel軟件建立數(shù)據(jù)庫,根據(jù)是否發(fā)生甲功異常將患者分為甲功異常組和甲功正常組,采用SPSS 12.0版軟件進行統(tǒng)計分析。對計量資料進行正態(tài)性檢驗與方差齊性檢驗,若符合正態(tài)分布,以平均值±標(biāo)準差表示,兩組間差異比較采用獨立樣本t檢驗;若不符合正態(tài)分布,以中位數(shù)(第一四分位數(shù),第三四分位數(shù))表示,組間差異用獨立樣本非參數(shù)檢驗。計數(shù)資料用百分率(%)表示,組間比較采用卡方χ2檢驗或Fisher精確法。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1患者的一般情況 納入患者47例,其中男28例(59.57%),女19例(40.43%),年齡11～73歲,中位年齡28歲,平均BMI為22.54 kg·(m2)-1。其中1例患者有血糖值波動史,應(yīng)用卡瑞利珠單抗期間出現(xiàn)血糖異常,考慮主要與葡萄糖溶媒輸注有關(guān),給予合成人胰島素注射液控制至空腹血糖6～8 mmol·L-1,餐后2 h血糖<10 mmol·L-1。2例有甲狀腺病史,1例甲亢,1例甲減,應(yīng)用卡瑞利珠前甲功均已恢復(fù)正常。根據(jù)cHL病理分型分為結(jié)節(jié)硬化型29例、混合細胞型13例、淋巴細胞為主型2例、未寫明分型3例。cHL分期為Ⅱ期6例、Ⅲ期12例、Ⅳ期29例。卡瑞利珠單抗給藥劑量除2例患者為400 mg外,其余均為200 mg。47例患者中,治療時間最長為41個周期,中位治療時間為23個周期,卡瑞利珠單抗初始單藥治療7例(14.89%),其中6例后期改為聯(lián)合地西他濱化療和(或)西達本胺靶向治療方案。初始聯(lián)合地西他濱化療40例(85.11%),其中17例后期加用西達本胺治療。應(yīng)用卡瑞利珠單抗期間,43例患者合并使用保肝藥異甘草酸鎂和(或)多烯磷脂酰膽堿,42例患者合并使用質(zhì)子泵抑制劑,28例患者合并使用非甾體抗炎藥布洛芬和(或)吲哚美辛,8例患者使用鎮(zhèn)痛藥氨酚羥考酮。

2.2甲功異?；颊叩囊话闱闆r 47例患者發(fā)生甲功異常12例(25.53%),其中亞甲減、甲減共10例(21.28%),亞甲亢2例(4.26%);男女各6例,年齡11～44歲,中位年齡26歲,BMI平均22.43 kg·(m2)-1,均無合并疾病。其中1例為上述既往甲減病史患者,在應(yīng)用卡瑞利珠后出現(xiàn)亞甲減,見表1。

表1 患者一般資料

2.3甲功異常患者的臨床特征 12例甲功異常均為1或2級ADR。10例患者甲功異常與卡瑞利珠單抗的因果關(guān)系為“很可能”,2例為“可能”。甲功異常發(fā)生在卡瑞利珠單抗治療后的第1至第22個月,中位誘導(dǎo)時間為第6個月。病理分型主要為結(jié)節(jié)硬化型(66.67%),分期主要為Ⅳ期(75.00%),見表2。

表2 由卡瑞利珠單抗引起的甲功異?；颊叩呐R床特征

3例甲減患者在最初診斷時FT3均在正常范圍,FT4平均值為10.05 pmol·L-1,略低于正常值下限,TSH的最高值分別為150(儀器檢測上限)、7.14和150 mU·L-1,其中1例甲減由亞甲減發(fā)展而來。7例亞甲減患者最初診斷時TSH中位數(shù)為6.51 mU·L-1,其中1例在后續(xù)檢測中TSH升高至12.65 mU·L-1,2例亞甲亢患者最初診斷時TSH值分別為0.29、0.22 mU·L-1。

甲功異?；颊呖辜谞钕偾虻鞍卓贵w(thyroglobulin antibodies,TgAb)和抗甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibodies,TPOAb)抗體滴度基線均在正常范圍內(nèi)(TgAb正常區(qū)間為<60 U·mL-1,TPOAb正常區(qū)間為<60 U·mL-1)。2例甲減患者后期出現(xiàn)抗體異常,表現(xiàn)為TgAb與TPOAb同時升高。

3例甲減患者中2例采用左甲狀腺素替代治療,1例恢復(fù)正常,1例好轉(zhuǎn)并維持亞甲減狀態(tài)。7例亞甲減患者中1例(TSH最高值12.65 mU·L-1)給予左甲狀腺素替代治療,該患者甲功雖仍持續(xù)異常但未加重,未干預(yù)的6例中2例甲功恢復(fù)正常,2例持續(xù)異常但未加重,2例因診斷后未再行檢測情況不明。2例亞甲亢患者甲功后期均恢復(fù)正常,見表2。

2.4甲功異常的相關(guān)因素分析 甲功異常組TSH基線水平顯著高于甲功正常組,甲功異常與TSH基線水平相關(guān)(P=0.03),但與性別(P=0.51)、年齡(P=0.40)、BMI(P=0.67)、病理分型(P=0.70)、分期(P=0.62)、卡瑞利珠給藥劑量(P=0.45)及是否聯(lián)合化療(P=0.17)無關(guān),也與FT3水平(P=0.36)、FT4水平(P=0.45)、TgAb滴度(P=0.27)和TPOAb滴度(P=0.16)等甲狀腺相關(guān)指標(biāo)無關(guān),見表3—4。

表3 卡瑞利珠單抗治療后甲功異常的發(fā)生與基線甲功水平的相關(guān)性

表4 卡瑞利珠單抗治療后甲功異常的發(fā)生與TgAb和TPOAb滴度的相關(guān)性

3 討論

本研究結(jié)果顯示,卡瑞利珠單抗治療cHL相關(guān)性甲減與甲亢的發(fā)生率分別為21.28%和4.26%,與治療食管癌的臨床研究結(jié)果相近(20%,5%)[8],低于治療黑色素瘤的臨床研究結(jié)果(33.3%,16.7%)[9-10],其中甲減發(fā)生率位于既往兩項卡瑞利珠單抗單藥或聯(lián)合化療治療cHL的臨床研究結(jié)果區(qū)間內(nèi)(7%～26.7%)[11-12],高于Meta分析獲得的卡瑞利珠單抗單用或聯(lián)合化療時甲減整體發(fā)生率(4%～16%)[13]。甲功異常發(fā)生率的差異可能與腫瘤類型、是否聯(lián)合用藥、樣本量等因素有關(guān),提示卡瑞利珠在治療任何瘤種過程中均應(yīng)密切關(guān)注甲功變化,也提示在不同腫瘤類型中開展甲功異常分析的必要性。

本研究中10例甲減的中位誘導(dǎo)時間為卡瑞利珠單抗治療后的第7.5個月,2例甲亢的中位誘導(dǎo)時間為卡瑞利珠單抗治療后的第4.5個月,均晚于卡瑞利珠單抗說明書中對臨床研究的整合報道(甲減中位誘導(dǎo)時間為2.9個月,甲亢為2.0個月)[14],本研究中甲功監(jiān)測平均間隔為3.9個月,個別患者2次甲功檢測時間間隔長達13個月,因此不排除與本研究中既往甲功監(jiān)測間隔時間偏長有關(guān)。有研究表明,PD-1抑制劑的內(nèi)分泌毒性出現(xiàn)時間通常在首次給藥后的第10—24周,停藥后2～3年仍可發(fā)生,時間跨度大,提示臨床應(yīng)定期監(jiān)測甲功,降低漏診率,若停用卡瑞利珠治療后仍出現(xiàn)乏力、疲勞、心悸等癥狀,應(yīng)及時監(jiān)測甲功明確診斷,并根據(jù)《免疫檢查點抑制劑相關(guān)的毒性管理指南(2021)》推薦,間隔4～6周開展監(jiān)測[1]。

本研究中,甲功輕度異常患者TgAb與TPOAb滴度未見明顯異常,而甲功中度異常的3例中有2例出現(xiàn)抗體滴度的異常升高,提示抗體滴度的變化可能與甲功異常的嚴重程度有關(guān),該推斷與既往報道相似[15]。鑒于抗體滴度通常與甲功同時檢測,結(jié)果易于獲取,可作為卡瑞利珠單抗相關(guān)甲功異常早期預(yù)警的標(biāo)志物。

3例甲減患者中,2例為直接發(fā)生,1例由亞甲減發(fā)展而來,提示患者甲功出現(xiàn)波動時,應(yīng)增加監(jiān)測密度,及時發(fā)現(xiàn)ADR進展并適時干預(yù)?！睹庖邫z查點抑制劑相關(guān)的毒性管理指南(2021)》指出,對于1或2級甲功異常建議繼續(xù)使用免疫治療,對于甲減,TSH高于10 mU·L-1時,補充甲狀腺素;對于存在癥狀的甲亢,可給予普萘洛爾等口服對癥處理[1]。本研究12例甲功異?；颊咧?TSH>10 mU·L-1的3例患者給予左甲狀腺素鈉片治療,亞甲減、亞甲亢患者未予藥物干預(yù),所有患者均延續(xù)卡瑞利珠初始治療方案,提示對于輕度甲功異常,根據(jù)指南推薦及時給予糾正,對于維持PD-1抑制劑的治療延續(xù)性有利。

《免疫檢查點抑制劑引起的內(nèi)分泌系統(tǒng)免疫相關(guān)不良反應(yīng)專家共識》指出,PD-1抑制劑所致甲功異常易發(fā)生于女性、年輕群體,但尚無定論,且樣本多來源于上市時間早的進口藥品[2,16],本研究對國產(chǎn)卡瑞利珠單抗相關(guān)甲功異常與性別、年齡的相關(guān)性進行驗證,未發(fā)現(xiàn)相關(guān)性,可見此結(jié)論仍需大樣本數(shù)據(jù)進一步明確。高BMI導(dǎo)致體內(nèi)促炎因子升高,影響免疫功能,進而促進甲狀腺irAE的發(fā)生,有報道顯示高BMI與臨床型甲亢的發(fā)生呈正相關(guān)[17],但本研究未見甲功異常與BMI存在相關(guān)性,可能與樣本中甲功異常多為輕度,且無臨床型(2級)甲亢有關(guān)。樣本中僅有1例患者應(yīng)用卡瑞利珠期間出現(xiàn)血糖異常,有2例患者有甲狀腺疾病病史,難以統(tǒng)計PD-1抑制劑所致甲功異常與合并疾病、既往甲狀腺病史的相關(guān)性?？ㄈ鹄閱慰怪委熎陂g的合并用藥及卡瑞利珠單抗與合并用藥的聯(lián)合使用未見相關(guān)甲功異常的報道。本研究未見卡瑞利珠單抗治療線數(shù)與甲功異常的相關(guān)性,與小樣本回顧性分析報道不一致[18]。多篇報道顯示聯(lián)合用藥是甲功異常的潛在危險因素[19-20],但現(xiàn)有文獻中未對聯(lián)合用藥的種類或機制予以區(qū)分,聯(lián)合其他免疫檢查點抑制劑(如CTLA-4抑制劑)或多種靶向藥物均有引發(fā)甲功異常的風(fēng)險,可見聯(lián)合方案升高甲功異常風(fēng)險與聯(lián)合的藥物品種密切相關(guān)。本研究未見甲功異常與聯(lián)合用藥存在相關(guān)性,推測因方案中的聯(lián)合藥物非上述類別。

本研究中患者TSH基線水平升高與甲功異常的發(fā)生呈顯著正相關(guān),與多篇文獻報道一致[16-17,21],提示PD-1抑制劑治療后加強TSH基線水平偏高患者的甲功監(jiān)測意義重大。結(jié)果未顯示甲狀腺自身抗體滴度與甲功異常相關(guān),但中度甲功異?；颊呦噍^于輕度抗體異常比例增加(66.67%vs.0.00%),與文獻結(jié)論相似[14]。盡管多項研究顯示自身抗體滴度升高可作為PD-1抑制劑相關(guān)甲功異常的預(yù)測指標(biāo),但機制尚不明確,提示PD-1抑制劑所致甲功異常的潛在機制探索對揭示自身抗體滴度、TSH的預(yù)測作用的必要性。

本研究存在一定局限,部分患者因病歷資料不詳而被排除入組,導(dǎo)致納入回顧性分析的病例數(shù)有限,有待大樣本數(shù)據(jù)進一步驗證結(jié)果。

綜上所述,甲功異常作為卡瑞利珠單抗治療cHL過程中的常見irAE,應(yīng)引起關(guān)注。臨床醫(yī)師、藥師應(yīng)密切關(guān)注患者狀態(tài),定期監(jiān)測甲功水平,若發(fā)現(xiàn)異常及時干預(yù),做好預(yù)后和隨訪工作。在做好臨床監(jiān)管的同時,積極探索卡瑞利珠單抗所致甲功異常的危險因素,實現(xiàn)對高危人群的重點監(jiān)控、早期預(yù)警、及時干預(yù),確保用藥安全,提高cHL患者生活質(zhì)量。