吳欣怡，萬靜靜，劉 霞

（1.海軍軍醫(yī)大學藥學系臨床藥學教研室, 上海 200433；2.河南大學藥學院, 河南 開封475004）

1 抗心衰天然藥物簡介

心衰（HF）是一種復雜的臨床綜合征，因心臟結構或功能性疾病導致心室充盈或射血功能降低，并伴有全身健康受損和高病死率。全球有超過3 770 萬HF 患者，近50%的HF 患者在確診5 年內死亡，病死率超過了多種癌癥。據美國心臟病協會（AHA）最新發(fā)布的數據顯示，預計到2030 年，HF 發(fā)病率將進一步增加到46%[1]。

長期以來，天然中草藥一直用于治療HF 且效果顯著。天然藥物及其活性化合物的多通路、多靶點的優(yōu)勢可避免當前西藥療法靶點單一引起的多種代償性不良反應，以及藥物代謝導致的藥理作用減弱等問題[2]，特別是副作用也明顯減少。中藥治療的副作用為4.08%，西藥治療的副作用為9.81%[3]。然而，由于中藥成分復雜多樣，其臨床作用機制、藥動學和治療靶點尚未得到充分研究，且目前探索天然藥物單一生物活性成分來治療心血管疾病并驗證其藥理作用和治療靶點也是一大研究熱點。因此，本文對數據挖掘的前5 名抗HF 天然藥物及其活性成分進行綜述，旨在為進一步研究開發(fā)抗HF 天然藥物提供參考依據。

2 抗HF 天然藥物挖掘

為選出臨床常用中藥，我們對國家專利數據庫中治療HF 的中藥復方專利進行挖掘分析。登錄國家知識產權局中國專利公布公告網站（中國專利公布公告 cnipa.gov.cn），在“中國專利公布公告”的“高級查詢”界面勾選“發(fā)明公布”與“發(fā)明授權”，分別將“心力衰竭和中藥”作為“名稱”項目進行檢索，檢索時間為2023 年2 月。本研究納入的116 項中藥復方專利中，中藥復方組成的藥物最多有50 味中藥，最少有2 味中藥，共有418 味中藥。運用頻次統(tǒng)計分析發(fā)現，出現頻次最高的藥物是黃芪（55 次）。頻次≥10 的中藥見表1。

表1 中國專利數據庫中治療HF 的高頻次中藥

3 常見的抗HF 天然藥物及其活性成分

3.1 黃芪

黃芪作為常用中藥,記載具有滋補、保肝、利尿和祛痰的特性。截至2023 年，已從黃芪中分離鑒定出100 多種化合物，包括皂苷、黃酮、多糖和氨基酸等[4,5]，其中的皂苷、黃酮和多糖被認為是黃芪的主要生物活性成分。目前市場中流行的含黃芪類藥物主要有黃芪生脈顆粒、益心通脈顆粒、腦心通脈膠囊等，黃芪注射液在臨床上已被用于治療病毒性心肌炎和心功能不全?，F代藥理學研究表明，黃芪具有改善心臟功能、促進血管生成[6]、降血糖、抗炎、調節(jié)免疫活性[7]等藥理作用。

3.1.1 黃芪甲苷

心肌缺血再灌注損傷（MI/R）是心肌損傷（尤其是心肌梗死）中常見的病理生理學特征，在缺氧心臟組織中發(fā)生細胞損傷，并在恢復供氧后加重[8]。預給藥黃芪甲苷（AS-Ⅳ）可顯著降低MI/R 大鼠模型中心肌梗死大小、肌酸激酶-MB（CK-MB）產生、血清心肌肌鈣蛋白（cTnI）水平和心肌細胞凋亡。該機制涉及鈣敏感受體（CaSR）表達的下調和ERK1/2 磷酸化的上調[9]。血管生成涉及到細胞外基質重塑、內皮細胞增殖、遷移和組裝成毛細血管結構的過程[10]。研究發(fā)現，在結扎左冠狀動脈以誘導HF 大鼠模型中，AS-Ⅳ顯著增加了缺血性心臟中的血管密度、CD31 和血管內皮生長因子（VEGF）表達，表明AS-Ⅳ可以通過促進血管生成來緩解HF，這可能是通過JAK-STAT 信號通路發(fā)揮心臟保護作用的[11]。NF-κB 是多種炎性細胞因子的常見轉錄因子，有研究報道，AS-Ⅳ對炎癥有很強的拮抗作用。在脂多糖（LPS）誘導的HF 小鼠中，AS-Ⅳ可使NF-кB 信號傳導失活并激活PI3K/AKT 通路，導致血清炎癥介質TNF-α、單核細胞化學引誘蛋白-1（MCP-1）、IL-6、IL-1β 等顯著降低，最終改善心臟功能[12]。

3.1.2 環(huán)黃芪醇

環(huán)黃芪醇（CAG）是AS-Ⅳ經歷腸道細菌生物轉化后的主要代謝物，并且比AS-Ⅳ更容易吸收以達到體循環(huán)[13]。研究表明，其具有抗炎、抗菌和抑制纖維化的作用[14,15]。心臟纖維化是許多心血管疾病的共同特征，NLRP3 炎癥小體信號傳導及其下游細胞因子反應在心臟纖維化中起重要作用[16]。有研究表明，在異丙腎上腺素（ISO）誘導的HF 中，CAG 通過抑制NLRP3 炎癥小體表達，降低NLRP3、IL-1 和IL-18的分泌，有效改善心臟纖維化[12]，從而發(fā)揮對心臟的保護作用。同時，在ISO 誘導的大鼠HF 模型中，環(huán)黃芪醇可通過下調AKT1-RPS6KB1信號通路，增強心肌細胞自噬，抑制基質金屬蛋白酶（MMPs）表達，改善心臟重塑[17]。以上研究表明，環(huán)黃芪醇可能成為充血性心力衰竭患者的候選藥物。

3.1.3 毛蕊異黃酮

毛蕊異黃酮（Calycosin）是黃芪中黃酮類化合物成分之一。研究證實，毛蕊異黃酮具有多種生物學效應，如抗氧化、抗凋亡、抗炎、促血管生成等[18]。毛蕊異黃酮能通過多種機制對不同原因造成的心肌細胞損傷發(fā)揮抗損傷作用。例如，毛蕊異黃酮及其衍生物可以顯著降低丙二醛的水平，同時增加超氧化物歧化酶的水平，以保護心肌細胞免受氧化應激。在另一項研究中，首次證明毛蕊異黃酮通過調節(jié)自噬和抗NLRP3 介導的焦亡抑制多柔比星誘導的心臟毒性來保護小鼠心肌細胞，從而減輕斑馬魚模型中阿霉素誘導的心臟毒性[19]。最近的研究表明，毛蕊異黃酮可以有效減輕異丙腎上腺素誘導的小鼠和大鼠心功能障礙，并通過抑制轉化生長因子-β 受體信號通路（TGFBR1）抑制TGF-β1 誘導的心臟成纖維（CFs）增殖和膠原蛋白沉積, 減輕小鼠體內MI 后的心肌纖維化和心功能障礙[20]。雖然目前針對毛蕊異黃酮對心血管的作用研究較多，但其作用機制還需要進一步系統(tǒng)研究。

3.2 茯苓

茯苓最早記載于中國古代醫(yī)學杰作《神農本草經》中[21]，具有滲濕利水,益脾和胃,寧心安神的功效。在臨床中，茯苓四逆湯、真武湯、桂枝茯苓丸常用于治療慢性HF。茯苓的化學成分主要為萜類、甾醇類、多糖類以及其他類化合物，其中研究最多的是三萜和多糖類化合物[22]。現代藥理學研究表明，茯苓可有效提高心肌收縮力，具有利尿、抗氧化、抗炎等多種功效[23]。

3.2.1 茯苓多糖

茯苓多糖（PCP）占干菌核重量的70%～90%，具有抗炎、降血脂、抗腫瘤、抗衰老和抗氧化特性[21]?；钚匝酰≧OS）在細胞穩(wěn)態(tài)中起著關鍵作用。在心臟中，過量的ROS 可導致適應不良心肌重塑和心力衰竭的發(fā)生[24]。研究表明，在補充茯苓多糖7 周后，小鼠的血清抗氧化酶（SOD、CAT、GPx）活性差異有統(tǒng)計學意義，顯示茯苓多糖可顯著增強血清抗氧化酶活性[25]，從而發(fā)揮對心臟的保護作用。同時，用茯苓多糖處理小鼠巨噬細胞系RAW264.7 細胞，可發(fā)現細胞中的NO 釋放和細胞因子分泌增加，提示茯苓多糖可通過誘導iNOS 基因表達刺激巨噬細胞產生NO發(fā)揮血管擴張和抗炎作用[26]，其機制與NF-κB/Rel通路有關。在與其他藥物合用時，可發(fā)揮對HF 的防治作用。

3.2.2 茯苓酸

茯苓酸（PA）是一種羊毛甾烷型三萜類化合物，具有抗炎、抗氧化和抗凋亡等多種藥理作用[27]。炎癥是心血管疾病的病理基礎，已有學者證明，茯苓酸可降低LPS 誘導的炎癥反應，減少LPS 刺激下H9C2細胞中IL-1、IL-6 和TNF-α 等炎癥因子的表達，并通過H9C2細胞中的ERK1/2 和p38 途徑抑制LPS 誘導的心肌細胞炎癥和細胞凋亡，從而發(fā)揮心臟的保護作用[28]。血脂異常會導致多種心血管疾病，研究表明，茯苓酸可誘導葡萄糖轉運蛋白4型（GLUT4）表達，通過上調胰島素非依賴性AMPK 和胰島素受體底物-1-PI3K-AKT 途徑，刺激GLUT4 從細胞內囊泡重新分布到質膜，并誘導甘油三酯積累[29]，從而發(fā)揮對血脂的正向調節(jié)作用。

3.3 附子

附子在分類學上屬于毛茛科烏頭屬，《中華人民共國藥典》2020 年版（以下簡稱《中國藥典》）收載的烏頭類藥材有川烏、制川烏、附子、草烏、制草烏、草烏葉等。目前上市的含附子類藥物主要有參附注射液、芪藶強心膠囊等。其主要生物活性成分為總生物堿和多糖，但因多糖結構復雜、難以純化，目前僅對粗多糖有相關藥理研究。現代藥理學研究表明，附子具有抑制心肌纖維化、細胞凋亡和自噬、改善線粒體能量代謝等功能，涉及RAAS 系統(tǒng)、PI3K/AKT、JAK/STAT、AMPK/mTOR 等多條信號通路[30]。此外，烏頭堿是附子的主要生物活性部分，具有治療和毒性雙重作用。

3.3.1 附子多糖

附子多糖（FPS）是一種水溶性多糖，具有抗氧化、抑制細胞凋亡和增強自噬活性的作用。在一項早期研究中，發(fā)現FPS 不僅可以通過其抗氧化作用減少肝缺血再灌注損傷，而且在心肌細胞中也顯示出相同的保護作用[31]。在體外心肌缺血再灌注損傷細胞模型中，FPS 通過增強錳超氧化物歧化酶（Mn SOD）活性和基因表達來抑制細胞凋亡，促進抗凋亡基因Bcl-2 的表達，并清除線粒體產生的過量氧自由基[32]。深入研究表明，FPS 的抗氧化自由基生成作用可以拮抗鈣過載，降低細胞內鈣離子濃度，減少心肌細胞凋亡[31]。在其抗凋亡機制的研究中，發(fā)現FPS 可以誘導信號轉導器和轉錄因子-3（STAT3）激活劑的磷酸化，STAT3 是JAK-STAT通路的底物，可以促進Bcl-2 表達，發(fā)揮心臟保護作用[33]。盡管FPS 具有心臟保護作用，但有研究結果顯示，FPS 和附子提取物的總生物堿相比，FPS 的治療效果最弱，這表明生物堿成分在心臟保護作用中更為重要[34]。但這并不意味著FPS 沒有研究價值，與具有毒性作用的生物堿相比，FPS 沒有明顯的心臟和胚胎毒性，優(yōu)于其他成分，更具有研發(fā)價值。

3.3.2 烏頭堿

烏頭堿是烏頭屬植物的主要毒性成分，也是一種重要的活性物質，具有強心作用，可用于治療充血性心力衰竭、心源性休克等心血管疾病。在服用高濃度烏頭堿類藥物時，會導致嚴重的心臟和中樞系統(tǒng)的不良反應，其中，室性快速心律失常和心臟驟停是主要致死原因[35]。但是，在大鼠靜脈注射極低劑量（0.01 mg/kg）的烏頭堿時，可通過增加LVSP、MBP 和LVEDP 顯著改善心功能[36]。一些學者認為，烏頭堿可能與強心苷類似，是通過延長動作電位中Na+內流而引起正性肌力作用。HF 患者口服烏頭堿后，被血液吸收較少，與心肌細胞膜的親和力較低，在心臟組織中的劑量遠小于治療窗口[37]。而烏頭堿的強心作用也僅在相對較低的水平上被觀察到，可能正是由于這一原因，高濃度烏頭堿誘發(fā)的心律失常掩蓋了低濃度的正性肌力作用。雖然烏頭堿具有很強的毒性，但低劑量的烏頭堿也常在醫(yī)療緊急情況下被用作強心藥物，這些發(fā)現提示了雖然烏頭堿存在毒性，但在強心和治療心律失常方面依然具有很高的利用價值。

3.3.3 去甲烏藥堿

去甲烏藥堿是提取于附子的增強心臟功能的水溶性生物堿中主要生物活性成分，其強心作用主要表現為抗心臟肥大、抗纖維化、改善血流動力學和減少細胞凋亡。早期研究發(fā)現，在大鼠經歷缺血再灌注損傷之前給予去甲烏藥堿顯著降低了細胞色素C 的釋放和半胱天冬酶-3（caspase-3）活性和Bax 表達，并上調了Bcl-2 表達。進一步的深入研究表明，去甲烏藥堿通過激活β2-腎上腺素能受體（β2-AR）來拮抗大鼠心肌細胞的細胞凋亡并防止缺血/再灌注誘導的心肌梗死，并發(fā)現β2-AR/PI3K/AKT 級聯的激活是其抗凋亡作用的關鍵途徑[38]。線粒體功能異常和細胞代謝紊亂影響心肌收縮功能障礙和左心室重塑[39]。LKB1/AMPK/Sirt1 是阿霉素誘導的心肌損傷的重要靶標。據報道，去甲烏藥堿和6-姜辣素的組合可促進LKB1、AMPKα1和Sirt1 的mRNA 和蛋白質的表達，從而減輕心肌線粒體能量代謝的紊亂[40]。這提示去甲烏藥堿作為一種低毒的化學成分可以進一步對其開發(fā)利用。

3.4 丹參

丹參為唇形科的丹參屬，根據中醫(yī)理論，丹參味苦、性微寒，具有活血祛瘀、通經止痛、清心除煩、涼血消癰之功效。目前，含丹參制劑已廣泛應用于臨床治療。如復方丹參片用于治療心絞痛引起的胸痛，冠心丹參膠囊、復方丹參滴丸對氣滯血瘀型胸痹證有較好療效。丹參的化學成分主要可分為二萜類和酚酸類兩大類。現代藥理學研究表明，丹參具有改善微循環(huán)、舒張冠狀動脈血管、抑制血栓素形成、抑制血小板黏附和聚集、防止心肌缺血等作用[41]。

3.4.1 丹參酮Ⅱa

丹參酮Ⅱa 是在心血管領域中研究最充分的生物活性成分之一，可以通過多種機制控制心血管疾病的發(fā)展，包括抗炎、抗氧化應激、抗細胞凋亡、抗血管生成[42]等。研究表明，丹參酮Ⅱa 通過抑制ERK 的活化來抑制血管平滑肌細胞（VSMC）的增殖和遷移，同時激活BKCa、AMPK 和Nrf2 途徑來減少斑塊形成，降低心梗發(fā)病概率[43]。心肌的缺血/再灌注（I/R）時觸發(fā)ROS 的突然增加，丹參酮Ⅱa抑制NF-κB 的活化，最終減弱炎癥介質MCP1、TGF-β1 和TNFα 的表達，并阻止巨噬細胞浸潤到梗死的心肌中[44]。此外，丹參酮Ⅱa 可減弱NOD樣受體（NLR）家族的形成，該家族含有NOD 樣受體熱蛋白結構域蛋白3（NLRP3）炎癥小體的pyrin結構域，該結構已被確定為MI 炎癥反應的介質[45]，并隨后預防下游炎癥級聯和脂質代謝紊亂。

3.4.2 隱丹參酮

隱丹參酮已被報道在體外和體內各種神經退行性疾病模型中均有神經保護作用，近來，在心血管疾病中的作用也得到了較高的認可。有研究表明，在主動脈結扎誘導的急性心肌梗死實驗模型中，隱丹參酮劑量依賴性地改善了心肌組織排列紊亂和炎癥細胞積聚[46]。在閉塞冠狀動脈左前降支所致大鼠心肌I/R 損傷模型中，隱丹參酮預處理可以抑制TNF-α 誘導的人臍靜脈內皮細胞（HUVEC）中黏附分子的表達，顯著縮小梗死面積，改善心肌收縮功能障礙[47]。最近的一項研究表明，隱丹參酮通過促進線粒體生物發(fā)生和ATP 生成以及抑制自由基的產生來改善心肌細胞線粒體功能[48]，同時有學者研究了隱丹參酮抗心肌纖維化的作用。其機制主要與抑制MMP-2 產生和NADPH 氧化依賴的ROS 產生有關[49]。這些觀察可以部分解釋隱丹參酮對心肌梗死和心肌I/R 損傷的保護作用，但其治療心臟病的機制還有待進一步闡明。

3.4.3 丹酚酸B

丹酚酸B 為丹參提取物中主要的親水成分，目前已有丹參多酚酸鹽應用于臨床。其可對心肌缺血損傷和病理性心臟重塑產生保護作用,主要包括減少相關炎癥因子的表達，抑制細胞凋亡和減輕氧化應激。據報道，丹酚酸B 通過緩解氧化應激、減少鈣過載、改善內皮功能、穩(wěn)定線粒體膜電位和上調microRNA-30a 發(fā)揮對心肌I/R 損傷的保護作用[50]。同時，丹酚酸B 參與PI3K/Akt 信號通路的激活并抑制HMGB1 表達，從而改善心功能不全，減少心肌酶釋放，減小梗死面積[51]。細胞間黏附減少會增加內皮通透性，一項研究表明，在TNF-α 減弱細胞連接蛋白（如VE-cadherin 和 β-catenin）的酪氨酸磷酸化時，丹酚酸B 可減少TNF-α 介導的內皮細胞連接紊亂[52]。以上研究表明，丹酚酸B 在心臟保護方面具有極大潛力。

3.5 人參

人參是五加科植物人參屬的干燥根及根莖，應用歷史悠久，具有回陽救逆、益氣生津、補腎養(yǎng)血、安神明目之功效。在衰老、癌癥、心血管系統(tǒng)疾病、糖尿病、免疫缺陷等方面都有廣泛應用。其中含有的化學成分主要包括人參皂苷、多糖、多肽、糖綴合化合物和其他化合物等，在心血管疾病中發(fā)揮重要作用[53]。

3.5.1 人參皂苷Rb1

人參皂苷Rb1 是從人參的根部提取的活性成分之一，具有廣泛的心臟保護作用，其在減少心肌梗死面積、緩解心肌細胞水腫和抑制心臟毒性方面具有明顯效果。人參皂苷Rb1 對I/R 誘導的心肌細胞損傷導致的細胞凋亡、氧化應激、炎癥和能量代謝均有調節(jié)作用。采用小鼠HF 模型對Rb1的心臟保護作用進行評價，結果顯示，人參皂苷Rb1 處理可顯著降低乳酸脫氫酶（LDH）和CK 水平，顯著減少心臟梗死面積，這與激活Akt，磷酸化GSK-3β 和抑制mPTP 開放有關[54]。磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）信號通路相關蛋白家族參與細胞增殖、分化、凋亡、葡萄糖轉運和其他細胞功能的調節(jié)。人參皂苷Rb1 可以通過增加磷酸化蛋白激酶B（Akt）的表達來激活PI3Ks 信號通路，以減少細胞凋亡[55]。先前的一項研究表明，人參皂苷Rb1 可以下調細胞凋亡相關蛋白Bax 和Bcl-2 的比例，以及裂解的caspase-3 的表達。從而減少I/R 引起的細胞凋亡，降低小鼠心肌損傷[54]。上述研究表明，人參皂苷Rb1 在預防和治療心肌I/R 中的作用主要涉及通過增加PI3K/Akt 信號傳導和減少caspase家族等細胞凋亡相關因子來減少細胞凋亡，是一種潛在的能改善心肌微環(huán)境，發(fā)揮心肌保護作用的天然活性化合物。

3.5.2 人參多糖

人參多糖是人參的主要成分之一，由人參淀粉和人參果膠兩部分組成，藥理活性部分主要是人參果膠[56]，具有提高免疫力、抗腫瘤和降血糖[57-59]等藥理作用，能有效減輕心室重構，對心肌的基本結構進行保護。已有實驗證明，利用結扎大鼠腹主動脈ACC 制備心肌肥厚模型，給予人參多糖可有效減輕AAC 所致的心肌肥厚，顯著降低模型組大鼠LAC 和FFA 生成量，改善心肌肥厚所致的MMP改變，減少線粒體能量代謝紊亂。人參多糖可能通過改善心肌能量FFA 和LAC 代謝和提高線粒體的活力抑制AAC 所致的心肌肥厚。目前，人參多糖多關注于抗癌、腸道菌群和高血壓等疾病，在心血管領域研究較少，亟待科研工作者的進一步研究。

4 結語與展望

天然藥物是新藥研究的源泉，全球天然藥物市場處于蓬勃發(fā)展階段，擁有巨大增長潛力。本文主要總結了從國家專利數據庫中挖掘出的前5 名抗HF 天然藥物及其活性成分，介紹了其功效、活性成分、藥理作用等。相比于西藥治療效果單一、不良反應大、價格昂貴等缺點，天然藥物具有治療途徑多樣、不良反應小、價格便宜的優(yōu)勢。通過針對開發(fā)基于天然藥物的新型抗HF 藥物，有望從根本上減少HF 的發(fā)病率和病死率，提高HF 患者的生活質量。但是基于天然產物研發(fā)的抗HF 藥物用于臨床仍然面臨很多挑戰(zhàn)，例如，藥物活性成分的篩選和分離困難，治療HF 時相關作用機制不明確，臨床研究樣本少等問題。綜上，天然藥物應用于HF 的相關研究仍需加大力度，爭取開發(fā)出更多的抗HF 天然藥物，以滿足日益增長的HF 患者的需求。