袁玉香 張瑩瑩 郭亞飛

（河南省鶴壁市人民醫(yī)院 鶴壁 458030）

子宮內(nèi)膜異位癥（EMT）是一種具備生長能力的子宮內(nèi)膜于宮腔被覆內(nèi)膜、宮體肌層之外增生導(dǎo)致的疾病，在育齡期女性中具有較高的發(fā)病率[1]。主要癥狀為繼發(fā)性、進行性加重的痛經(jīng)和月經(jīng)紊亂。研究發(fā)現(xiàn)，EMT 可導(dǎo)致患者內(nèi)分泌障礙、免疫功能異常、子宮內(nèi)膜容受度下降，增加自然流產(chǎn)發(fā)生率，可進一步導(dǎo)致復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)（RSA）[2]。于RSA 患者而言，EMT 是導(dǎo)致其妊娠失敗的重要原因。現(xiàn)階段，EMT 臨床常用的治療方案為促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）聯(lián)合腹腔鏡治療，該方案可通過腹腔鏡對內(nèi)膜的異位程度進行判斷，并清除大部分病灶。同時使用GnRH-a 對機體的內(nèi)分泌系統(tǒng)進行調(diào)節(jié)，對阻止病灶擴散、改善臨床癥狀具有較好的效果[3]。但GnRH-a 生物穩(wěn)定性欠佳，且容易引發(fā)圍絕經(jīng)期表現(xiàn)，長期使用受到限制。機體反復(fù)出現(xiàn)的炎癥反應(yīng)和激素水平變化可增加EMT 復(fù)發(fā)的風(fēng)險[4]。糖皮質(zhì)激素抗炎效果較強，且廣泛應(yīng)用于臨床。為進一步提高患者的臨床治療效果，本研究將GnRH-a 與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用于EMT 合并RSA 患者中，取得滿意療效?，F(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年10月至2020年10月于醫(yī)院婦科就診的EMT 合并RSA 患者120 例，使用隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組各60 例。對照組患者年齡26～35 歲，平均年齡（29.36±3.01）歲；EMT 分期：Ⅰ期38 例（63.33%），Ⅱ期22 例（36.67%）；流產(chǎn)次數(shù)3～5 次，平均（3.65±0.62）次。觀察組年齡26～35 歲，平均年齡（28.96±2.98）歲；EMT 分期：Ⅰ期37 例（61.67%），Ⅱ期23 例（38.33%）；流產(chǎn)次數(shù)3～5 次，平均（3.67±0.64）次。兩組患者年齡、EMT 分期、流產(chǎn)次數(shù)等基線資料均衡可比（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合EMT 診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，且經(jīng)腹腔鏡確診者；患者及家屬知情同意；年齡25～35 歲；卵巢排卵功能正常，輸卵管通暢；符合復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。排除標(biāo)準(zhǔn)：生殖系統(tǒng)存在解剖結(jié)構(gòu)異常者；配偶精液存在異常者；存在染色體異常者；有長期有害物質(zhì)接觸史者；合并全身性疾病者；對本研究所使用的藥物存在過敏者。

1.2 治療方法 兩組均按照EMT 治療常規(guī)使用腹腔鏡治療。手術(shù)者均為同組醫(yī)師。術(shù)前常規(guī)進行陰道超聲檢查和陰道分泌物檢查。麻醉方式均為全身麻醉。手術(shù)體位取頭低臀高位，使用腹腔鏡對盆腹腔情況進行檢查，觀察異位內(nèi)膜的病灶部位、分布情況，徹底清除異位內(nèi)膜，對因病變產(chǎn)生粘連的病灶進行松解，通過注射美蘭檢測患者輸卵管是否暢通，手術(shù)結(jié)束后吸凈腹腔內(nèi)液體，并將腹腔洗凈。對照組給予GnRH-a 治療：腹腔鏡治療后月經(jīng)來潮的第1～3 天，給予患者注射用醋酸亮丙瑞林微球（國藥準(zhǔn)字H20093852）腹部皮下注射，3.75 mg/次，每月注射1次。觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素治療，給予甲潑尼龍片（國藥準(zhǔn)字H20020224）口服，1次/d，4 mg/次；注射用醋酸亮丙瑞林微球用法用量同對照組。兩組均以28 d 為一個治療周期，連續(xù)治療3 個周期。

1.3 觀察指標(biāo) （1）炎癥介質(zhì)水平：治療前后，于患者肘靜脈處留取靜脈血液標(biāo)本5 ml，選擇邁瑞醫(yī)療器械生產(chǎn)的全自動生化分析儀（型號：BS-280）檢測C 反應(yīng)蛋白（CRP），使用上海酶聯(lián)生物生產(chǎn)的ELISA 試劑盒檢測腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）水平。（2）血清性激素水平：治療前后，于卵泡期抽取患者空腹肘靜脈血液5 ml，離心（轉(zhuǎn)速為3 000 r/min，離心時間10 min）后取上層血清，選擇北京核海高技術(shù)生產(chǎn)HH6003 型免疫分析儀檢測卵泡刺激素（FSH）、雌二醇（E2）、促黃體生成素（LH）水平。（3）復(fù)發(fā)情況和妊娠情況：對患者進行為期2年的隨訪，記錄兩組患者復(fù)發(fā)情況和妊娠情況。有周期性逐漸增強的腹痛出現(xiàn)、婦科超聲示盆腔有陽性體征者為復(fù)發(fā)。（4）觀察兩組患者用藥期間藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況：包括骨質(zhì)疏松、陰道不規(guī)則出血、肝腎功能受損等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 本研究數(shù)據(jù)均使用SPSS22.0 軟件進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料用%表示，兩組間對比使用χ2檢驗，計量資料均符合正態(tài)分布，用（±s）描述，兩組間對比使用t檢驗。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組炎癥介質(zhì)比較 兩組治療后的TNF-α、CRP、VEGF 水平均低于治療前，且觀察組低于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組炎癥介質(zhì)比較比（±s）

表1 兩組炎癥介質(zhì)比較比（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。

VEGF（ng/L）治療前治療后觀察組對照組組別nCRP（mg/L）治療前治療后TNF-α（nmol/L）治療前治療后60 60 t P 17.61±4.26 17.16±4.63 0.554 0.581 6.26±3.64*8.65±3.56*3.636 0.000 45.61±1.26 45.73±1.31 0.511 0.610 33.24±3.64*38.31±3.23*8.070 0.000 182.63±30.26 181.73±31.33 0.160 0.873 103.24±23.34*133.34±23.25*7.077 0.000

2.2 兩組血清性激素水平比較 治療后，兩組FSH、E2水平均較治療前降低，且觀察組低于對照組（P＜0.05）；兩組LH 水平較治療前升高，且觀察組LH 水平高于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組血清性激素水平比較（±s）

表2 兩組血清性激素水平比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。

E2（pmol/L）治療前治療后觀察組對照組組別nFSH（U/L）治療前治療后LH（U/L）治療前治療后60 60 t P 8.36±1.46 8.28±1.33 0.314 0.754 5.11±1.26*6.42±1.45*5.282 0.000 7.66±1.61 7.62±1.54 0.139 0.890 12.31±1.64*10.26±1.44*7.276 0.000 284.23±50.26 286.26±54.15 0.213 0.832 242.26±25.46*264.42±25.26*4.786 0.000

2.3 兩組妊娠情況和復(fù)發(fā)情況比較 治療后，觀察組活產(chǎn)率（46.67%）高于對照組（26.67%），復(fù)發(fā)率（3.33%）低于對照組（15.00%），兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組妊娠情況和復(fù)發(fā)情況比較[例（%）]

2.4 兩組不良反應(yīng)比較 兩組不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)比較[例（%）]

3 討論

EMT 的子宮內(nèi)膜可具有較強的侵襲性，能夠在全身多器官種植性生長，引發(fā)一系列的臨床癥狀。EMT 還會對患者機體狀態(tài)進行改變，降低子宮內(nèi)膜的容受性，不利于受精卵的著床和正常發(fā)育，增加RSA 發(fā)生率。臨床上常使用GnRH-a 輔助腹腔鏡切除術(shù)進行治療，可以有效改善患者的臨床癥狀。但術(shù)后無法徹底清除異位細胞，即使配合GnRH-a 治療，殘余的異位細胞仍可在性激素和炎癥反應(yīng)的刺激下繼續(xù)浸潤生長，導(dǎo)致EMT 的復(fù)發(fā)。研究發(fā)現(xiàn)，免疫炎癥介質(zhì)水平與EMT 的發(fā)病密切相關(guān)[7]。甲潑尼龍是臨床常見的糖皮質(zhì)激素，具有強效的抗炎作用。炎癥反應(yīng)刺激下，活化的巨噬細胞釋放出大量的TNF-α，進而激活其他免疫炎癥介質(zhì)、生長因子，促進免疫級聯(lián)反應(yīng)的發(fā)生，增加機體內(nèi)基質(zhì)金屬蛋白酶的表達，使子宮內(nèi)膜組織的侵襲性增強，使內(nèi)膜細胞的異位生長更具有浸潤性，可對周圍組織細胞的正常增殖產(chǎn)生影響[8]。這加重了組織水腫，增加了盆腔粘連的風(fēng)險。VEGF 和血管內(nèi)皮細胞的增殖、子宮內(nèi)膜形成有密切聯(lián)系，VEGF 的濃度還可以幫助判斷內(nèi)膜異位的嚴重程度[9]。本研究結(jié)果顯示，觀察組CRP、TNF-α、VEGF 水平均明顯低于對照組。提示聯(lián)合用藥對患者的炎癥反應(yīng)具有抑制作用?？赡苁且驗镚nRH-a 可以促進T 淋巴細胞的增殖分化，增強機體的免疫能力，降低炎癥介質(zhì)水平。同時，糖皮質(zhì)激素可以激活肥大細胞、嗜酸性粒細胞等免疫細胞，促進其發(fā)揮免疫功能，還能抑制單核細胞的增殖分化，減少炎癥介質(zhì)的合成和釋放，減輕患者炎癥反應(yīng)。梁棟等[10]研究也發(fā)現(xiàn)，二者聯(lián)合使用有利于降低患者體內(nèi)的炎癥反應(yīng)水平。

EMT 發(fā)病后，異位內(nèi)膜的增殖、壞死等變化均可對卵巢皮質(zhì)區(qū)的分泌功能產(chǎn)生影響，促進雌激素分泌[11]。子宮內(nèi)膜的周期性變化受性激素調(diào)控，較高水平的FSH、E2可引起異位內(nèi)膜的浸潤性生長。本研究結(jié)果顯示，觀察組FSH、E2水平均較對照組降低，LH 水平較對照組升高。表示GnRH-a與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用可調(diào)節(jié)患者的激素水平?？赡苁且驗榱帘鹆肿鳛榕R床常用的GnRH-a，具有較高的生物活性。聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療能夠增強對機體內(nèi)分泌系統(tǒng)產(chǎn)生雙向調(diào)節(jié)作用，調(diào)節(jié)垂體、卵巢的分泌功能，抑制卵巢對激素的分泌、合成，誘使生殖系統(tǒng)產(chǎn)生類固醇類物質(zhì)，進行規(guī)律治療后能夠降低體內(nèi)的血清性激素水平[12～13]。

炎癥刺激和性激素均可對異位子宮內(nèi)膜細胞的增殖產(chǎn)生促進作用，抑制炎癥反應(yīng)的發(fā)生、降低性激素的活性，減少性激素的分泌是減少復(fù)發(fā)的方法[14]。在本研究中，觀察組復(fù)發(fā)率低于對照組，活產(chǎn)率高于對照組。說明聯(lián)合治療可以降低EMT 的復(fù)發(fā)率，改善患者的妊娠情況。可能是因為GnRH-a 可競爭性與相應(yīng)受體結(jié)合，導(dǎo)致性激素處于低表達狀態(tài)，誘導(dǎo)異位內(nèi)膜的萎縮，促進機體的吸收。糖皮質(zhì)激素所具有的強效抗炎能力使患者體內(nèi)的炎癥反應(yīng)得到有效抑制，降低了子宮內(nèi)膜的侵襲性，改善患者的內(nèi)膜異位情況，使宮內(nèi)環(huán)境有利于受精卵的正常生長發(fā)育[15]。此外，兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。提示聯(lián)合用藥不會增加用藥不良反應(yīng)的發(fā)生，具有較高的安全性。

綜上所述，GnRH-a 聯(lián)合糖皮質(zhì)激素應(yīng)用于EMT 合并RSA 患者中可以有效調(diào)節(jié)血清性激素水平，改善妊娠情況，降低復(fù)發(fā)率，且不會增加用藥不良反應(yīng)。