顧航燁，呂 晴，陳亞輕，吳君琳，陳 永

（廣東藥科大學附屬第一醫(yī)院，廣東 廣州 510000）

GLOBOCAN 2020 統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2020年約有220萬肺癌新發(fā)病例和180萬肺癌死亡病例，約占全球新發(fā)癌癥病例的11.4%和癌癥死亡病例的18%［1］。肺癌患者中，約85%被診斷為非小細胞肺癌（NSCLC），表皮生長因子受體（EGFR）突變是NSCLC 最常見的驅動突變，占比達50%［2］。目前，在EGFR 突變晚期NSCLC 患者的一線治療中已發(fā)展到第3 代表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR - TKIs），臨床需考慮其有效性、安全性和經濟性，給予不同患者最合適的個體化治療方案?？焖傩l(wèi)生技術評估（rHTA）可將已有證據(jù)迅速整合，精簡了系統(tǒng)評價的繁雜流程，可在較短時間內匯總現(xiàn)有真實世界的數(shù)據(jù)和相關文獻資料，以此評估目標治療方案的有效性、安全性和經濟性［3］。達可替尼是一種不可逆的第2 代EGFR -TKIs，于2018年9月獲美國食品和藥物管理局（FDA）批準作為EGFR 外顯子19 缺失（19Del）及21 L858R 置換突變的局部晚期或轉移性NSCLC 患者的一線治療方案上市；于2019年5月在我國上市，2022年1月1日正式進入醫(yī)保乙類報銷范圍，可及性極大提高。為此，本研究中基于現(xiàn)有最佳證據(jù)對達可替尼進行了rHTA，以期為EGFR 突變晚期NSCLC患者的用藥決策提供依據(jù)?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：診斷為ⅢB 期/ Ⅳ期的EGFR 突變NSCLC；干預措施為達可替尼單藥，劑量及療程不限；對照措施為其他EGFR-TKIs 或常規(guī)治療方案；結局指標包括有效性指標無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）、客觀緩解率（ORR），安全性指標包括腹瀉、皮疹、口腔炎、間質性肺炎、肝毒性等發(fā)生率及3 級及以上不良事件（AE）發(fā)生率；文獻類型為Meta 分析、系統(tǒng)評價及經濟學研究。

排除標準：研究類型不符；無相關結局數(shù)據(jù)；無法獲取全文；對照措施不符及重復研究。

1.2 檢索策略

以“dacomitinib AND（Meta analysis OR systematic review OR economic OR cost）”為檢索式，對Embase 和PubMed 數(shù)據(jù)庫進行檢索；以“dacomitinib”為主題詞，對The Cochrane Library 和NHS EED 數(shù)據(jù)庫進行檢索；以“（達可替尼OR 達克替尼）AND［（Meta 分析OR 薈萃分析OR 系統(tǒng)評價）OR（經濟OR 成本OR 費用）］”為檢索式，對中國知網(wǎng)、萬方、CBM 等中文數(shù)據(jù)庫及各國衛(wèi)生技術評估（HTA）數(shù)據(jù)庫進行檢索。檢索時限為自建庫起至2023年3月30日。

1.3 文獻篩選與數(shù)據(jù)提取

由2位評價者根據(jù)納入標準獨立完成文獻收集、文獻篩選及數(shù)據(jù)提取，若出現(xiàn)分歧則通過討論解決或咨詢第3位評價者。

1.4 質量評價

采用系統(tǒng)評價評估測量工具（AMSTAR-2）量表對Meta 分析進行質量評價［4］，采用衛(wèi)生經濟學評價報告標準（CHEERS 2022）量表對經濟學研究進行質量評價［5］。

1.5 數(shù)據(jù)分析

根據(jù)納入研究的基本特征及數(shù)據(jù)，采用定性描述的方法進行全面、綜合分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

獲得相關文獻258 篇，最終納入文獻18 篇［6-23］，包括11 篇Meta 分析和7 篇經濟學研究。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程Fig.1 Flow chart of literature screening

2.2 納入文獻基本特征與質量評價

納入評估的Meta分析及經濟學研究的基本特征見表1和表2。AMSTAR-2量表的16個條目中，納入的11篇Meta 分析達到要求的條目均超過14 條，質量均較高；CHEERS 2022 量表的28 個條目中，納入的7 篇經濟學研究符合要求的條目均超過25 條，其中3 篇［17，19，22］為全部符合，文獻質量總體良好。

表2 納入經濟學研究的基本特征Tab.2 Basic characteristics of the included economics studies

2.3 有效性評價

PFS：共9 篇Meta 分析［6-14］報道了PFS。與吉非替尼［HR= 0.59，95%CI（0.47，0.75）］，厄洛替尼［HR=0.65，95%CI（0.48，0.87）］，?？颂婺幔跦R= 0.52，95%CI（0.31，0.86）］，阿法替尼［HR= 0.70，95%CI（0.52，0.95）］［10］相比，9 篇Meta 分析報道的結論大致相符，達可替尼可顯著延長EGFR 突變晚期NSCLC 患者的PFS。與奧希替尼相比，納入文獻存在結論不一致的情況。1）5 篇［7-8，10-11，13］Meta 分析結果顯示，相較于奧希替尼，達可替尼的PFS 無改善趨勢［HR= 0.74，95%CI（0.55，1.00）］［10］；2）另一篇Meta 分析結果顯示，與奧希替尼相比，達可替尼的PFS 有改善趨勢［HR=1.14，95%CI（0.41，3.17）］［9］，但無統(tǒng)計學差異，故本評價未將其作為PFS分析的主要證據(jù)來源。

OS：9 篇［6-14］Meta 分析報道了OS。對于總體人群，相比于奧希替尼［HR= 0.84，95%CI（0.57，1.19）］，達可替尼不具有延長OS 的優(yōu)勢［7-11］；相較于吉非替尼［HR=1.3，95%CI（1.01，1.72）］，達可替尼表現(xiàn)出顯著的OS 獲益；與厄洛替尼［HR= 1.27，95%CI（0.93，1.8）］和阿法替尼［HR= 1.13，95%CI（0.83，1.59）］相比，達可替尼具有OS 改善趨勢［7］。在亞組分析中，對于EGFR 19Del 的NSCLC 患者，分析結果與總體人群一致；而對于外顯子21 L858R 突變的NSCLC 患者［10，12-13］，達可替尼較包括奧希替尼在內的EGFR -TKIs 均表現(xiàn)出了OS 獲益［HR= 0.71，95%CI（0.33，1.52）］［13］。

ORR：5 篇Meta 分析［6-7，9-11］報道了ORR。與化學治療相比，所有EGFR - TKIs 的ORR 均顯著改善；EGFR-TKIs間相互比較時，ORR無顯著差異［9］。

2.4 安全性評價

腹瀉、皮疹、口腔炎：與吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺?、奧希替尼相比，達可替尼的腹瀉、皮疹和口腔炎發(fā)生率均顯著升高［7，10，16］。基于7 種治療方案累積排序概率曲線下面積（SUCRA）的相對概率排序，阿法替尼發(fā)生腹瀉、皮疹和口腔炎的概率（SUCRA=0.99，0.94，0.96）均高于達可替尼（SUCRA=0.83，0.75，0.72）［16］。

間質性肺炎：與EGFR-TKIs（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、達可替尼、奧希替尼）相比，奧希替尼引起間質性肺炎的可能性最高（SUCRA=0.82），其次為吉非替尼和達可替尼（SUCRA=0.62）［16］。

肝毒性：1 篇Meta［15］分析比較了4 種EGFR - TKIs（吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、達可替尼）治療NSCLC 的肝毒性風險，結果顯示，與達可替尼［RR=2.60，95%CI（1.30，5.20）］相比，使用吉非替尼后丙氨酸氨基轉移酶（ALT）升高的風險顯著增加，其他無顯著差異；使用厄洛替尼或吉非替尼治療患者的天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）升高風險高于阿法替尼和達可替尼；SUCRA值顯示，與其他3 種EGFR-TKIs 相比，吉非替尼表現(xiàn)出最高的ALT和AST升高風險。

3 級及以上AE：3 篇Meta 分析［9-10，12］顯示，相比于其他EGFR-TKIs，達可替尼3級及以上AE發(fā)生率均無顯著差異。達可替尼vs阿法替尼［OR= 1.48，95%CI（0.19，11.73）］；達可替尼vs奧希替尼［OR= 0.25，95%CI（0.02，2.80）］；達可替尼vs吉非替尼［OR=0.35，95%CI（0.06，1.97）］；達可替尼vs厄洛替尼［OR=0.46，95%CI（0.06，3.36）］［9］。

2.5 經濟性評價

國外研究：NILSSON 等［17］利用分區(qū)生存模型從瑞典醫(yī)保支付方的角度評估了EGFR 突變晚期NSCLC 患者接受第2 代、第3 代EGFR -TKIs 治療15年的成本-效果。結果顯示，與阿法替尼、奧希替尼相比，達可替尼的增量成本- 效果比（ICER）分別為461 556 瑞典克朗/質量調整生命年（QALY）和負值，均低于該研究中設定的支付意愿閾值（WTP），提示達可替尼具有成本- 效果優(yōu)勢。ZHANG 等［18］和AGUILAR - SERRA等［19］分別基于美國醫(yī)保支付方和西班牙衛(wèi)生體系的角度，利用分區(qū)生存模型比較了達可替尼與吉非替尼作為EGFR 突變晚期NSCLC 患者一線治療藥物的成本-效果。結果顯示，相比于吉非替尼，達可替尼的ICER 分別為329 120.85 美元/ QALY 和111 048 歐元/ QALY，均高于研究中設定的WTP，提示達可替尼在美國和西班牙均不具有成本-效果優(yōu)勢。

國內研究：趙婧雨等［20］從中國全社會的角度，利用分區(qū)生存模型評估了EGFR 突變晚期NSCLC 患者接受6 種一線治療方案15年的成本-效用。結果顯示，相比于厄洛替尼和吉非替尼，達可替尼的增量成本-效用比（ICUR）分別為157 773元/QALY和194 042元/QALY，均高于WTP，提示達可替尼不具有成本-效用優(yōu)勢；與?？颂婺岷桶⒎ㄌ婺嵯啾?，達可替尼的ICUR 分別為65 692 元/ QALY 和72 597 元/ QALY，均低于WTP，提示達可替尼具有成本-效用優(yōu)勢；與奧希替尼相比，達可替尼增加了0.317 8 QALY，而ICUR 低于0，提示達可替尼較奧希替尼具有成本- 效用絕對優(yōu)勢。黃仁杰等［21］通過建立分區(qū)生存模型，從中國衛(wèi)生體系的角度模擬計算了10年生存期內使用達可替尼或吉非替尼作為EGFR 突變晚期NSCLC/ 轉移性NSCLC 治療藥物的成本- 效果。結果顯示，與吉非替尼相比，達可替尼的ICER 為303 033.2 元/QALY，低于北京、上海等經濟發(fā)達地區(qū)的WTP，但高于全國的WTP，提示達可替尼僅在經濟發(fā)達地區(qū)的人群范圍中具有成本-效果優(yōu)勢。YU等［22］建立了分區(qū)生存模型，從中國醫(yī)保支付方的角度評估了15年內達可替尼與吉非替尼治療EGFR 突變晚期NSCLC的成本- 效果。結果顯示，與吉非替尼相比，達可替尼的ICER 為58 947 元/ QALY，低于該研究的WTP，提示達可替尼具有成本-效果優(yōu)勢。洪望龍等［23］在2022年新版醫(yī)保目錄實施的背景下，基于中國衛(wèi)生體系建立了Markov 模型，評估降價后的達可替尼與吉非替尼作為EGFR 突變晚期NSCLC 一線治療藥物的經濟性。結果顯示，與吉非替尼相比，達可替尼的ICER 為129 763.86元/QALY，低于該研究的WTP，提示達可替尼具有成本-效果優(yōu)勢。醫(yī)保政策的變化在很大程度上會影響達可替尼在同類藥物中的藥物經濟學評價結果，而趙婧雨等［20］、黃仁杰等［21］、YU 等［22］均是達可替尼納入新版醫(yī)保目錄降價前的經濟學研究，不具有時效性；僅洪望龍等［23］的經濟性研究在達可替尼進入新版醫(yī)保目錄降價后開展的，故將該研究作為評價國內達可替尼對比吉非替尼經濟性的主要證據(jù)來源。

3 討論

根據(jù)《（中國臨床腫瘤學會（CSCO）非小細胞肺癌診療指南2023》推薦，達可替尼與奧希替尼、阿美替尼、伏美替尼、阿法替尼、吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺峋鶠镋GFR 突變晚期NSCLC 患者的一線治療方案；NCCNGuidelines?Non-Small Cell Lung Cancer Version.3 2023中推薦達可替尼與奧希替尼、阿法替尼、厄洛替尼、吉非替尼、厄洛替尼+雷莫蘆單抗、厄洛替尼+貝伐珠單抗同為EGFR 突變晚期NSCLC 患者的一線治療方案。第3 代EGFR-TKIs 原則上是一線首選藥物，但藥物的可及性受國家、地區(qū)及醫(yī)療機構的影響，患者可能無法較好獲得第3 代EGFR-TKIs。此外，患者的經濟狀況、身體狀況等也是選擇藥物的重要因素，當患者出現(xiàn)3級及以上或不可耐受的AE 時，可能需換用另1種EGFRTKIs。因此，基于現(xiàn)有最佳證據(jù)對達可替尼進行rHTA是有必要的，可滿足臨床對權衡達可替尼有效性、安全性及經濟性的需求。

有效性方面，本研究結果顯示，EGFR - TKIs 的ORR 無顯著差異；與第1 代、第2 代EGFR-TKIs 相比，達可替尼可顯著延長PFS 和OS；與第3 代奧希替尼相比，達可替尼的PFS 和OS 均無改善趨勢，但對于EGFR外顯子21 L858R 突變的NSCLC 患者表現(xiàn)出了OS 獲益的趨勢?！吨袊?7 屆肺癌高峰論壇專家共識》［24］、《新型抗腫瘤藥物臨床應用指導原則（2021年版）》［25］中均將達可替尼作為EGFR 外顯子21 L858R 突變的NSCLC患者一線治療的優(yōu)先推薦方案?？梢姡_可替尼在一線EGFR突變晚期NSCLC的治療中擁有較好的療效。

安全性方面，本研究結果顯示，達可替尼的腹瀉、皮疹和口腔炎的發(fā)生率顯著高于第1代、第3代EGFRTKIs，但低于阿法替尼；達可替尼出現(xiàn)間質性肺炎的概率低于奧希替尼；達可替尼引起相關肝毒性的風險顯著低于吉非替尼、厄洛替尼；達可替尼3級及以上AE發(fā)生率與其他EGFR-TKIs相比無顯著差異。

經濟性方面，本研究結果顯示，在瑞典，與阿法替尼和奧希替尼相比，達可替尼是EGFR 突變晚期NSCLC一線治療具有成本- 效果優(yōu)勢的替代方案；在美國和西班牙，與吉非替尼相比，達可替尼不具有成本-效果優(yōu)勢；在中國，其中納入的3 篇經濟學研究發(fā)表于2022年前，而達可替尼于2022年1月1日進入醫(yī)保乙類報銷范圍后降價幅度高達83.6%，導致研究結果發(fā)生較大改變，故本研究中僅評價洪望龍等［23］的經濟性研究，結果顯示，與吉非替尼相比，納入醫(yī)保目錄降價后的達可替尼具有成本-效果優(yōu)勢，但暫無相比其他EGFR-TKIs的經濟性證據(jù)，故不予以評價。

綜上所述，達可替尼治療EGFR 突變晚期NSCLC的有效性、安全性、經濟性良好。