吳光柳,周小英,楊雪梅,尹如嬌

昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院,云南 650101

原發(fā)性肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是一種常見的惡性腫瘤。2020年世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構發(fā)布的最新全球癌癥負擔數據顯示,全球2020年肝癌新發(fā)病例數約91萬例,位居第6位,死亡病例數約83萬例,高居第3位[1-2]。肝癌的治療手段主要是手術切除、射頻消融和肝移植,但約70%的病人在手術切除5年后出現(xiàn)復發(fā)或轉移[3-4],遠期預后較差。因此,非常有必要尋找準確、有效的生物標志物來評估肝癌肝切除病人的預后。預后營養(yǎng)指數(prognosticnutritional index,PNI)可通過術前血清清蛋白水平和全血淋巴細胞計數快速計算得出,是反映機體全身性炎癥反應的一種簡單實用的指標,最開始是用于評估胃腸道腫瘤病人的營養(yǎng)和免疫狀況,以預測術后復發(fā)和死亡[5]。近年來,PNI也被用來評價肝癌肝切除病人術后生存和預后,但對于其預測效果、PNI截斷值等沒有統(tǒng)一的結論。因此,本研究旨在通過Meta分析來評估PNI對肝癌肝切除病人的預后價值,為臨床應用提供循證證據。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標準

納入標準:1)行肝癌切除術并經術后病理證實為HCC的病人;2)病人年齡≥18歲,總樣本量≥30例的前瞻性或歷史性隊列研究;3)探討PNI與HCC肝切除病人預后的關系,PNI=血清清蛋白(g/L)+5×血淋巴細胞數(×109/L)[6],預后包括總生存期(overall survival,OS)、無復發(fā)生存期(recurrence free survival,RFS)、無進展生存期(progress free survival,PFS)、腫瘤特異性生存期(disease free survival,DSS)等;4)研究中有PNI截斷值、風險比(hazard ratio,HR)和95%置信區(qū)間(confidence interval,CI);5)對于來自同一人群的數據,只納入最近的研究。排除標準:1)未分析預后、HR值及95%CI等缺失數據的研究;2)會議摘要和綜述。

1.2 檢索策略

計算機檢索PubMed、CINAHL、OVID、Web of Science、百度學術、Google Scholar、中國生物醫(yī)學文獻數據庫(CBM)、中國知網(CNKI)、萬方數據庫和維普數據庫(VIP)。使用自由詞結合主題詞進行檢索,英文數據庫以PubMed為例,檢索式為:((hepatectomy[MeSH Terms] AND carcinoma,hepatocellular[MeSH Terms]) OR (hepatectomy[TIAB] AND liver cell carcinoma[TIAB]) OR (hepatectomy[TIAB] AND liver cancer[TIAB]) OR (hepatectomy[TIAB] AND hepatoma*[TIAB])) AND (prognostic nutritional index[TIAB] OR PNI[TIAB]) AND (prognosis[MeSH Terms] OR prognosis[TIAB])。中文數據庫以CNKI為例,檢索式為:(肝癌切除+肝癌手術) AND (預后營養(yǎng)指數+PNI) AND (預后)。檢索時限為建庫至2022年5月31日,對納入文獻的參考文獻進行手動檢索。

1.3 文獻篩選和資料提取

根據納入和排除標準,由2位研究者獨立篩選文獻,提取數據并進行核對。如有異議,請第3位研究者判斷。通過將文獻導入NoteExpress去重后,閱讀標題和摘要,剔除明顯無關的文獻后進一步閱讀全文,以確定該文獻是否被納入。采用設計好的表格提取數據,內容包括第一作者、發(fā)表時間、國家、樣本量、病人年齡、PNI截斷值、分析類型、結局指標、HR值和95%CI。

1.4 文獻質量評價

由2名研究者獨立進行文獻質量評價,若2名研究者評分結果不一致,請第3名研究者商議決定。采用紐卡斯爾-渥太華量表(Newcastle-Ottawa Scale,NOS)[7]評價文獻偏倚風險,該量表包含3個維度,共8個條目,滿分為9分,0～4分為低質量,5～6分為中等質量,≥7分為高質量。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用RevMan 5.2軟件進行統(tǒng)計分析,使用合并的HR及95%CI評估PNI對肝癌肝切除病人預后的影響。通過I2值判斷統(tǒng)計學異質性,當I2≤50%、P>0.10時說明研究間異質性可接受,采用固定效應模型進行分析,否則采用隨機效應模型進行分析,并通過亞組分析來討論異質性的可能來源。結果的穩(wěn)定性通過敏感性分析判斷[8],采用Begg′s漏斗圖評價納入研究的發(fā)表偏倚。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初步檢索獲得相關文獻149篇,去重后,閱讀題目和摘要初篩文獻,閱讀全文復篩文獻,最終納入6篇文獻[9-14],文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 納入研究的基本特征

納入6篇文獻中,英文文獻4篇[9-12],中文文獻2篇[13-14];涉及病人1 459例。納入的6項研究均為歷史性隊列研究,均對肝癌肝切除術后病人PNI與RFS和/或OS的關系進行分析。若研究分析類型中同時含有單因素分析和多因素分析,則使用多因素分析的值,因為多因素分析考慮了混雜因素,比單因素分析更準確;本研究中PNI截斷值為45.00～49.50,中位數為46.57,將>46.57作為高PNI組,≤46.57作為低PNI組。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 Meta分析結果(見表2)

表2 Meta分析結果

2.4 敏感性分析

敏感性分析顯示,剔除任何一項研究對HR值合并結果均無影響,表明總體結果穩(wěn)定?；贠S多因素分析繪制Begg′s檢驗漏斗圖進行發(fā)表偏倚檢測,未發(fā)現(xiàn)明顯的發(fā)表偏倚。

3 討論

我國肝癌發(fā)病率和病死率約占全世界的一半[15],手術切除是肝癌治療的首選,但其復發(fā)率較高,因此,有必要分析肝癌病人肝切除術后復發(fā)的危險因素,以減少術后復發(fā),提高病人生存率。近年來,PNI已被廣泛用于評估腫瘤病人的預后,其預測價值已成為研究熱點。PNI是由血清清蛋白與血淋巴細胞數計算得來[16-17],最早是被用于評估胃腸道腫瘤病人的免疫和營養(yǎng)狀態(tài),其已經被證實是一種簡單且實用的反映機體全身炎癥反應的指標[18]。其中,血清清蛋白的生理功能有修復組織、運輸物質、維持滲透壓等,是反映機體營養(yǎng)情況的指標。若手術前白蛋白降低易導致術后感染、傷口愈合延遲等一系列并發(fā)癥。由于白蛋白易被惡性腫瘤消耗,而胃腸道腫瘤還可能影響機體對蛋白質的吸收,導致惡性腫瘤病人呈現(xiàn)低白蛋白狀態(tài)。已有研究表明,血清清蛋白水平對預測惡性腫瘤病人的復發(fā)、轉移進展及生存具有重要作用[19],被證明是影響各種惡性腫瘤病人預后的獨立因素。血淋巴細胞數是評估機體免疫功能的指標,這是因為外周血淋巴細胞是機體自身免疫的重要組成部分,當淋巴細胞計數減少時,說明機體免疫功能下降,對腫瘤的免疫監(jiān)視減弱,腫瘤細胞免疫逃逸的發(fā)生增多。因此,PNI被用于乳腺癌[20]、胃癌[21]、腎癌[22]、肺癌[23]等腫瘤的預后評價中。

近幾年,PNI被應用于預測肝癌肝切除病人預后的研究也越來越多,但不同研究之間預測效果不同,結果存在差異。因此,本研究通過Meta分析來綜合評估PNI水平與肝癌肝切除病人疾病預后之間的關系,為指導臨床實踐提供證據支持。結果顯示,PNI能有效預測肝癌肝切除術病人的OS和RFS的預后,低PNI病人的OS和RFS均短于高PNI病人,PNI是影響肝癌肝切除術病人OS和PFS的獨立因素。這與黃蓓等[24-26]的研究結果一致。黃蓓等[24]的研究表明,低PNI是高危子宮內膜癌預后不良的獨立預測因素。夏曉芳等[25]研究顯示,低水平的PNI是影響牙齦癌病人3年OS和3年RFS的獨立危險因素。趙芳等[26]的研究結果表明,PNI降低對預測子宮內膜癌手術切除病人術后PFS和OS有較好的效能。將不同國家人群進行亞組分析,結果顯示:中國和日本人群都具有較好的預測價值。此外,本研究對PNI截斷值做了亞組分析,采用納入文獻PNI值范圍的中位數46.57,將≤46.57作為低PNI組,>46.57作為高PNI組,結果顯示,兩組PNI值均能有效預測肝癌肝切除術病人的預后。但納入的文獻中并沒有標準的PNI截斷值或取值范圍,這也是納入研究的局限性。術前PNI作為一個營養(yǎng)及免疫的指標,在肝癌肝切除病人的預后中顯示較好的預測價值,但也存在一定的局限性。因此,越來越多的研究將PNI與其他指標相結合,以提高預測的準確性。常用的指標有血小板與淋巴細胞比值(PLR)、單核細胞與淋巴細胞比值(MLR)、炎癥指數(SII)、系統(tǒng)炎性標志物(SIM)、白蛋白/球蛋白比值(A/G)、中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)等。趙芳等[26]的研究指出,術前血清A/G和PNI降低對預測子宮內膜癌病人術后PFS和OS有較好效果。黃蓓等[24]研究顯示,低PNI、低MLR是高危子宮內膜癌預后不良的獨立預測因素。錢櫻等[27]研究顯示,術前外周血中高纖維蛋白原/白蛋白比值、SII值及低PNI值與ⅠA～ⅡA期宮頸癌臨床及術后病理組織學特征密切相關。

4 小結

本研究Meta分析結果顯示,PNI能有效預測肝癌肝切除術病人的OS和RFS的預后,低PNI病人的OS和RFS均短于高PNI病人,PNI是影響肝癌肝切除術病人OS和PFS的獨立因素。但是,本研究也存在以下局限性:1)只收錄了6項研究,雖然沒有發(fā)表偏倚和明顯的異質性,但不能排除這種可能性。2)納入的文獻均為歷史性隊列研究。