張?jiān)弃Q

（商丘市第四人民醫(yī)院 超聲科，河南 商丘 476000 ）

甲狀腺癌是影響居民身體健康的重要疾病之一，流行病學(xué)研究顯示［1］，甲狀腺癌發(fā)病率約占全身腫瘤總?cè)藬?shù)的1%～5%。分化型甲狀腺癌（DTC）為主要的病理分型，約占甲狀腺癌的90%以上［2］。DTC 由于早期臨床癥狀不明顯，就診時(shí)已處于中晚期，錯(cuò)過(guò)最佳治療時(shí)間。術(shù)前正確的腫瘤分期判斷對(duì)癌癥患者治療方案的選擇和預(yù)后評(píng)估具有重要的指導(dǎo)作用，因此需及早發(fā)現(xiàn)和診斷DTC 并對(duì)其分期做出準(zhǔn)確評(píng)估，以期指導(dǎo)臨床制定合理的干預(yù)方案和實(shí)施個(gè)體化的治療。超聲對(duì)軟組織的分辨率良好，不僅可顯示腫瘤的形態(tài)和大小，而且能夠評(píng)估異常淋巴結(jié)，是評(píng)估惡性腫瘤分期的重要手段，臨床應(yīng)用價(jià)值高［3］，但由于超聲檢查更加依賴于檢測(cè)者的操作技術(shù)水平及閱片者的經(jīng)驗(yàn)，同時(shí)對(duì)于體積較小的病灶難以區(qū)分，因此單純采用超聲鑒別會(huì)存在誤診的情況［4］，臨床需聯(lián)合其他檢測(cè)方式進(jìn)行鑒別。隨著甲狀腺分子生物學(xué)研究的不斷深入，細(xì)胞因子作用也越來(lái)越凸顯，血清腫瘤標(biāo)志物作為一種簡(jiǎn)便的輔助鑒別手段已在臨床廣泛使用，其中血清甲狀腺球蛋白（Tg）水平是DTC 的特異性腫瘤標(biāo)志物，促甲狀腺激素（TSH）是調(diào)節(jié)、控制甲狀腺活動(dòng)的一種糖蛋白類(lèi)激素，上述血清標(biāo)志物均參與甲狀腺癌的發(fā)生與發(fā)展［5-6］。但目前關(guān)于超聲聯(lián)合血清Tg、TSH 水平是否可有效評(píng)估DTC 患者術(shù)前T 分期和N 分期尚需進(jìn)一步明確。因此，本研究特將超聲聯(lián)合血清Tg、TSH 應(yīng)用于DTC 患者術(shù)前的分期鑒別中，并對(duì)其鑒別價(jià)值進(jìn)行探討，以期為臨床診治提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析商丘市第四人民醫(yī)院2020 年6 月至2022 年12 月收治的經(jīng)病理學(xué)檢查確診的124例DTC 患者的臨床資料，其中男37 例，女87 例；年齡22～63 歲，平均（49.85±3.54）歲；病理類(lèi)型：乳頭狀甲狀腺癌94 例，濾泡狀甲狀腺癌30例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)術(shù)后病理學(xué)診斷為DTC［7］，且留存癌組織；②年齡＜70 歲；③患者術(shù)前均行超聲檢查以及血清Tg、TSH 檢測(cè)；④影像學(xué)、實(shí)驗(yàn)室檢查等臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重大臟器功能不全；②其它惡性腫瘤；③血液系統(tǒng)疾??；④合并甲狀腺?gòu)浬⑿圆∽儭⒓谞钕俟δ芸哼M(jìn)；⑤合并全身感染性疾病、免疫性疾病；⑥檢查前近3個(gè)月服用過(guò)免疫類(lèi)或激素類(lèi)藥物；⑦術(shù)前進(jìn)行過(guò)放化療等干預(yù)。

1.2 方法

1.2.1 超聲檢查方法 受試者均取仰臥位，充分暴露檢查部位，采用西門(mén)子S2000 超聲診斷儀進(jìn)行檢測(cè)，觀察甲狀腺兩側(cè)頸部淋巴結(jié)、左葉、右葉及甲狀腺峽部。觀察范圍：前界為胸骨舌骨肌側(cè)緣，后界為斜方肌，上至顱底水平，下至鎖骨上，寬頻線陣探頭為7.5 MHz，詳細(xì)記錄影像學(xué)數(shù)據(jù)，包括數(shù)目、大小、形態(tài)、部位、邊緣回聲強(qiáng)度、內(nèi)部回聲強(qiáng)度、淋巴門(mén)變化等。同時(shí)多切面掃描頸部淋巴結(jié)，觀察淋巴結(jié)內(nèi)部血流情況，重點(diǎn)掃描提示轉(zhuǎn)移性的淋巴結(jié)，確定其大小、形態(tài)及回聲情況。由兩位具有圖像分析經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師進(jìn)行分析，若意見(jiàn)不統(tǒng)一時(shí)，請(qǐng)主任醫(yī)師復(fù)核后確定。參考國(guó)際抗癌聯(lián)盟關(guān)于甲狀腺癌的TNM 分期標(biāo)準(zhǔn)［8］：①T 分期定義：未發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)為T(mén)0；腫瘤最大直徑≤2 cm，且局限于甲狀腺內(nèi)為T(mén)1（腫瘤最大直徑≤1 cm，且局限于甲狀腺內(nèi)為T(mén)1a，而1 cm＜腫瘤最大徑≤2 cm，且局限于甲狀腺內(nèi)為T(mén)1b）；原發(fā)腫瘤直徑為＞2 cm 且≤4 cm，局限于甲狀腺內(nèi)為T(mén)2；腫瘤最大徑＞4 cm，且局限于甲狀腺內(nèi)為T(mén)3a；腫瘤無(wú)論大小均與甲狀腺包膜分界不清，包膜中斷，且明顯侵犯帶狀肌的腺外為T(mén)3b；腫瘤在甲狀腺薄膜外可見(jiàn)，且侵犯喉、食管、氣管，皮下軟組織或喉返神經(jīng)為T(mén)4a；腫瘤侵犯包裹頸動(dòng)脈、椎前筋膜或縱膈血管為T(mén)4b。②N 分期的定義：無(wú)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為N0期；區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為N1期，N1期包括N1a［腫瘤轉(zhuǎn)移至Ⅵ區(qū)（氣管旁、氣管前或喉前淋巴結(jié)）］和N1b（腫瘤轉(zhuǎn)移至單側(cè)、雙側(cè)頸部或縱隔Ⅶ區(qū)）。

1.2.2 血清Tg、TSH 水平檢測(cè) 采集患者空腹靜脈血5 mL，3 750 r/min 離心10 min，分離血清，-80 ℃保存。采用全自動(dòng)化學(xué)分析儀檢測(cè)血清TSH水平，應(yīng)用羅氏電化學(xué)發(fā)光儀檢測(cè)血清Tg 水平。

1.2.3 術(shù)后病理學(xué)分期 術(shù)后標(biāo)本行常規(guī)石蠟切片HE 染色，光學(xué)顯微鏡下觀察，并與手術(shù)中所見(jiàn)相結(jié)合，參照國(guó)際抗癌聯(lián)盟關(guān)于甲狀腺癌的TNM分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行病理T、N 分期鑒別。

1.3 觀察指標(biāo)

①患者術(shù)后病理學(xué)T、N 分期結(jié)果。②超聲與病理學(xué)檢查T(mén)、N 分期結(jié)果比較，并評(píng)估超聲檢查的準(zhǔn)確性。③比較不同T 分期和N 分期患者血清Tg、TSH 水平。④分析超聲及血清Tg、TSH 三者單獨(dú)與聯(lián)合鑒別DTC 患者術(shù)前T 分期和N 分期的價(jià)值，統(tǒng)計(jì)靈敏度、特異度、曲線下面積（AUC）和95%可信區(qū)間（95%CI）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）描述，兩樣本比較采用t檢驗(yàn)，多樣本比較采用單因素方差分析和SNK-q檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率（%）描述；采用受試者工作特征（ROC）曲線分析超聲與血清Tg、TSH 單獨(dú)及聯(lián)合對(duì)DTC 術(shù)前T 分期和N 分期的鑒別價(jià)值。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病理學(xué)檢查結(jié)果

124 例DTC 患者術(shù)后病理學(xué)結(jié)果顯示，T 分期：T1期47 例，T2期35 例，T3期25 例，T4期17例（T4a其12 例，T4b期5 例）；N 分期：N0期67例，N1期57 例（N1a期34 例，N1b期23 例）。

2.2 超聲檢查與病理結(jié)果比較

124 例DTC 患者經(jīng)超聲檢查鑒別T、N 分期的準(zhǔn)確率：T1為85.11%，T2為77.14%，T3為60.00%，T4為 58.82%；N0為 86.57%，N1為68.42%。見(jiàn)表1。

表1 超聲檢查與病理結(jié)果比較

2.3 不同T 分期血清Tg、TSH 水平比較

不同T 分期患者Tg、TSH 水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），T2、T3、T4期患者的血清Tg、TSH 水平均高于T1期，T3、T4期均高于T2期，T4期高于T3期，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 不同T 分期血清Tg、TSH 水平比較（）

表2 不同T 分期血清Tg、TSH 水平比較（）

注：1）與T1期比較，P＜0.05；2）與T2期比較，P＜0.05；3）與T3期比較，P＜0.05。

2.4 不同N 分期血清Tg、TSH 水平比較

N1期患者血清Tg、TSH 水平高于N0期（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 不同N 分期血清Tg、TSH 水平比較（）

表3 不同N 分期血清Tg、TSH 水平比較（）

2.5 超聲聯(lián)合血清Tg、TSH 水平對(duì)DTC 患者術(shù)前T 分期和N 分期的鑒別價(jià)值

超聲、血清Tg、TSH 水平聯(lián)合鑒別DTC 患者術(shù)前T1～2與T3～4分期的特異度高于單獨(dú)鑒別（χ2=8.473,P=0.004；χ2=6.098,P=0.014；χ2=7.265,P=0.007），聯(lián)合鑒別的AUC 均高于單獨(dú)鑒別（Z=2.076,P=0.038；Z=2.384,P=0.017；Z=2.554,P=0.010），聯(lián)合鑒別的靈敏度與單獨(dú)鑒別差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表4、圖1。

圖1 超聲聯(lián)合血清Tg、TSH 水平鑒別DTC 患者術(shù)前T1～2與T3～4分期的ROC 曲線

表4 超聲聯(lián)合血清Tg、TSH 水平對(duì)DTC 患者術(shù)前T1～2與T3～4分期的鑒別價(jià)值

超聲、血清Tg、TSH 水平聯(lián)合鑒別DTC患者術(shù)前N0與N1分期的特異度高于單獨(dú)鑒別（χ2=15.523,P＜0.001；χ2=10.469,P=0.001；χ2=12.931,P＜0.001），聯(lián)合鑒別的AUC 均高于單獨(dú)鑒別（Z=3.358,P＜0.001；Z=3.299,P=0.001；Z=3.658,P＜0.001），聯(lián)合鑒別的靈敏度與單獨(dú)鑒別差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表5、圖2。

圖2 超聲聯(lián)合血清Tg、TSH 水平鑒別DTC 患者術(shù)前N0與N1分期的ROC 曲線

表5 超聲聯(lián)合血清Tg、TSH 水平對(duì)DTC 患者術(shù)前N0與N1分期的鑒別價(jià)值

3 討論

DTC 包括濾泡狀甲狀腺癌和乳頭狀甲狀腺癌，后者約占全部甲狀腺癌的75%［9］。臨床上治療DTC 以手術(shù)為主，但具體的手術(shù)方案仍需以臨床分期為前提進(jìn)行制定，故正確的術(shù)前分期評(píng)估對(duì)患者治療方案的制定具有重要意義。目前臨床對(duì)于DTC 術(shù)前分期的鑒別主要采用活檢的手段，但其具有一定的創(chuàng)傷性［10］。因此臨床需尋求有效且安全的鑒別手段，以期為臨床治療方式的制定提供參考依據(jù)。

本研究結(jié)果顯示，超聲檢查鑒別T、N 分期的準(zhǔn)確率：T1為85.11%，T2為77.14%，T3為60.00%，T4為 58.82%；N0為 86.57%，N1為68.42%，表明超聲可對(duì)DTC 患者術(shù)前T、N 分期進(jìn)行鑒別。超聲具有較高的分辨率，可有效鑒別病灶的實(shí)質(zhì)性或囊性，同時(shí)顯示其大小、邊界、位置以及是否存在鈣化現(xiàn)象，從而進(jìn)行T 分期的判斷。但T1和T2期僅依靠腫瘤病灶大小進(jìn)行鑒別，當(dāng)病灶大小在2 cm 左右時(shí)，常由于測(cè)量誤差造成T1和T2誤診，因此T1和T2期的準(zhǔn)確性較低。T3期腫瘤組織體積較大，超聲可通過(guò)冠矢狀位、軸位等不同方位測(cè)量使結(jié)果更為準(zhǔn)確，提高準(zhǔn)確性。但當(dāng)侵犯甲狀腺周?chē)∪饨M織的腫瘤體積不明顯時(shí)不易被鑒別，所以導(dǎo)致結(jié)果存在一定偏差［11］。T4期存在誤診的原因可能在于超聲進(jìn)行探查時(shí)受腫瘤周?chē)M織炎性反應(yīng)干擾以及食管內(nèi)潴留物等影響從而降低準(zhǔn)確性。N0和N1期鑒別出現(xiàn)偏差的原因?yàn)橹醒雲(yún)^(qū)淋巴結(jié)位于舌骨和胸骨上窩之間、雙側(cè)頸動(dòng)脈內(nèi)側(cè)，且易受中央?yún)^(qū)淋巴脂肪、食管、結(jié)締組織等因素影響，難以進(jìn)行全面掃描。此外，中央?yún)^(qū)轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)體積較小，出現(xiàn)典型轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)特征比例較?。?2］，以上均是造成超聲對(duì)中央?yún)^(qū)轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的準(zhǔn)確度低的原因。本研究結(jié)果顯示，超聲鑒別DTC 患者術(shù)前T1～2與T3～4分期、N0與N1分期的靈敏度和特異度分別為90.24% 和76.19%、86.57%和68.42%，表明超聲可有效鑒別DTC 患者術(shù)前T、N 分期。超聲可通過(guò)多平面成像技術(shù)對(duì)DTC 病變浸潤(rùn)深度以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況提供豐富的圖像信息，從而發(fā)揮臨床鑒別價(jià)值。但超聲鑒別可受氣體、骨骼等因素干擾，同時(shí)對(duì)鎖骨上、氣管旁等特殊部位的淋巴結(jié)易漏診，因此需結(jié)合其他臨床資料對(duì)DTC 分期進(jìn)行鑒別。

本研究結(jié)果還顯示，血清Tg、TSH 水平在DTC 患者T1、T2、T3、T4分期和N0、N1分期中均隨著分期的增加而依次升高，且ROC 結(jié)果顯示，血清Tg、TSH 水平鑒別DTC 患者術(shù)前T1～2與T3～4分期的靈敏度和特異度分別為85.37% 和80.95%、87.80%和78.57%，兩者鑒別N0與N1分期的靈敏度和特異度分別為82.09% 和75.44%、83.58% 和71.93%，表明血清Tg、TSH 水平可在一定程度上反映DTC 患者分期狀況。DTC 的浸潤(rùn)和組織生長(zhǎng)皆會(huì)破壞甲狀腺健康組織生理解剖結(jié)構(gòu)，造成甲狀腺細(xì)胞壞死，誘導(dǎo)炎性反應(yīng)發(fā)生，從而促進(jìn)甲狀腺上皮細(xì)胞合成，釋放大量Tg［13］。既往研究報(bào)道［14］，Tg 與淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，且N1期患者Tg 水平高于N0期患者，本研究與該文獻(xiàn)共同表明Tg 可區(qū)分DTC 患者術(shù)前N 分期。TSH 是DTC細(xì)胞的刺激生長(zhǎng)因子，可影響甲狀腺濾泡細(xì)胞和上皮細(xì)胞的分化和增殖，并與TSH 受體結(jié)合刺激血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、甲狀腺細(xì)胞分泌生長(zhǎng)因子和胰島素樣生長(zhǎng)因子，促進(jìn)癌組織細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育，同時(shí)抑制癌細(xì)胞凋亡，參與DTC 的發(fā)生與發(fā)展過(guò)程［15］。既往研究表明［16］，TSH 與甲狀腺癌患者的病理分期呈正相關(guān)。因此血清Tg、TSH 水平均可作為臨床輔助鑒別DTC 術(shù)前T 分期和N 分期的血清學(xué)標(biāo)志物。

本研究進(jìn)一步將超聲與血清Tg、TSH 水平聯(lián)合鑒別DTC 患者T、N 分期，ROC 結(jié)果發(fā)現(xiàn)三者聯(lián)合鑒別T1～2與T3～4分期、N0與N1分期的特異度和AUC 均高于單獨(dú)鑒別，且靈敏度并未明顯降低，表明三者聯(lián)合對(duì)鑒別DTC 患者術(shù)前分期的效能更佳，可獲得更高的應(yīng)用價(jià)值。彩色多勒普超聲可清晰顯示DTC 的細(xì)微病變征象，便于觀察甲狀腺血運(yùn)狀態(tài)、鄰近組織，同時(shí)可清晰顯示結(jié)節(jié)內(nèi)部的砂粒樣鈣化斑，具有無(wú)創(chuàng)傷、簡(jiǎn)單、快捷、圖像清晰以及多方位、多角度成像的優(yōu)勢(shì)。但是超聲受甲狀腺遮擋，難以顯示全面腫瘤圖像，且對(duì)微小轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)以及炎性淋巴結(jié)難以鑒別，造成鑒別存在誤差或漏診情況［17］。血清Tg、TSH 水平檢測(cè)可有效反映DTC 患者疾病進(jìn)展情況，通過(guò)檢測(cè)此兩項(xiàng)指標(biāo)水平可從生物學(xué)角度對(duì)DTC 分期進(jìn)行判斷，但其水平可能會(huì)受患者自身其他疾病的影響，降低鑒別的準(zhǔn)確性。而將超聲與血清學(xué)標(biāo)志物聯(lián)合應(yīng)用則可從影像學(xué)和生物學(xué)雙重角度對(duì)DTC 患者術(shù)前分期進(jìn)行有效鑒別，從而有助于提高鑒別的準(zhǔn)確性。

綜上所述，超聲與血清Tg、TSH 均可有效鑒別DTC 患者術(shù)前T 分期和N 分期，但三者聯(lián)合鑒別價(jià)值更佳，臨床應(yīng)用價(jià)值良好。