袁天媛，王韶軒

（1.濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院 臨床醫(yī)學(xué)院，山東 濟(jì)寧 272067；2.濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院 消化內(nèi)科，山東 濟(jì)寧 272000 ）

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis,UC）是一種主要累及結(jié)腸以及直腸的不明原因的炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease,IBD），目前病因主要來源于以下幾個(gè)方面，比如環(huán)境因素、遺傳因素、腸黏膜免疫失衡等。由于潰瘍性結(jié)腸炎在發(fā)達(dá)國家發(fā)病率很高以及它在發(fā)展中國家發(fā)病率顯著的增加，它已經(jīng)逐漸演變成一種全球性疾?。?］。并且隨其發(fā)病率以及患病率的增加，也意味著應(yīng)該進(jìn)行更多研究以明確對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎的認(rèn)識(shí)［2］。其臨床癥狀分為腸道內(nèi)癥狀與腸道外癥狀，腸道內(nèi)癥狀主要是腹痛、腹瀉以及黏液膿血便。研究發(fā)現(xiàn)一些病人腸道外癥狀會(huì)優(yōu)先于腸道癥狀出現(xiàn)［3］。作為一種難治性以及容易復(fù)發(fā)類疾病，研究人員已經(jīng)基于潰瘍性結(jié)腸炎內(nèi)鏡下炎癥的程度、疾病的炎癥程度與預(yù)后的不良因素等建立一些治療方案［4］。但由于目前潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)病機(jī)制尚在研究，故一些新的療法的實(shí)現(xiàn)仍存在挑戰(zhàn)?；谀壳把芯堪l(fā)現(xiàn)細(xì)胞信號(hào)通路與炎癥的發(fā)生密切相關(guān)，與潰瘍性結(jié)腸炎密切相關(guān)的炎癥通路主要有酪氨酸激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子與轉(zhuǎn)錄激活子信號(hào)通路（JAK-STAT）、有絲分裂原活化蛋白激酶（MAPKs）信號(hào)通路、核因子κB（NF-κB）信號(hào)通路、Notch信號(hào)通路、磷脂酰肌醇激酶（PI3K）與蛋白激酶（AKT）信號(hào)通路等，通過調(diào)節(jié)這些通路及相關(guān)炎癥因子表達(dá)與腸道炎癥以及腸黏膜損傷的恢復(fù)密切相關(guān)［5］。查閱文獻(xiàn)已知Th17、Treg、Th17/Treg平衡在潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)生發(fā)展緊密關(guān)聯(lián)，并成為近幾年來研究一大熱點(diǎn)，但少有基于三者治療UC的相關(guān)總結(jié)，故現(xiàn)對(duì)此作一綜述。

1 Th17 與潰瘍性結(jié)腸炎

輔助性T 細(xì)胞17（Th17）目前已經(jīng)被證明與銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病（IBD）和多發(fā)性硬化癥等常見的自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)［6］。Th17 主要是Th0 細(xì)胞受到刺激分化時(shí)而形成的輔助T 細(xì)胞，主要分泌促炎因子IL-17和IL-23，IL-17 是一種前致炎細(xì)胞因子，主要聚集在炎癥部位，從而加重炎癥病情而IL-23 作為一種造血細(xì)胞因子，能刺激Th17 細(xì)胞的繼續(xù)分化和擴(kuò)增［7］。下面主要從幾個(gè)方面敘述Th17 與潰瘍性結(jié)腸炎之間的關(guān)系。

1.1 細(xì)胞通路及靶向研究

目前較多研究基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對(duì)接方法研究某種藥物治療潰瘍性結(jié)腸炎的分子機(jī)制，并構(gòu)建一條“成分-靶標(biāo)-通路”，比如有實(shí)驗(yàn)研究基于這種方法并經(jīng)過KEGG 富集分析發(fā)現(xiàn)“IL-23/Th17/IL-17/IL-6 軸”是炎癥性腸病的主要炎癥通路，Th17 分泌細(xì)胞因子IL-17，TNF-α 影響炎癥發(fā)展，同時(shí)誘導(dǎo)其他炎癥細(xì)胞分泌炎性因子從而激活NF-κB 和MAPK 等炎癥信號(hào)通路，誘發(fā)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而導(dǎo)致腸黏膜損傷［8］。同樣在其他研究中也證實(shí)了“IL-23/Th17/IL-17/IL-6 軸”的重要作用，胡雪瑩等［9］探索miR-155 在UC 中的作用機(jī)制發(fā)現(xiàn)，高表達(dá)miR-155 的大鼠中與Th17 相關(guān)的炎癥因子IL-17、IL-23、IL-6 的表達(dá)均增高，所以完全有可能通過靶向miR-155 對(duì)IL-23/Th17/IL-17/IL-6 通路進(jìn)行干預(yù)治療UC。還有研究發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生腸毒的脆弱擬桿菌（ETBF）可以通過抑制外泌體包裝的miR-149-3p 促進(jìn)腸道炎癥和腸道腫瘤，來自ETBF 處理的細(xì)胞的外泌體miR-149-3p 促進(jìn)了輔助性T 細(xì)胞17 型細(xì)胞分化的形成，參與了腸道炎癥的進(jìn)展，所以通過靶向miR-149-3p 治療UC也成為了一個(gè)有希望的選擇［10］。此外過氧化物酶體增殖物活化受體γ（PPARγ）也被證明與Th17細(xì)胞有關(guān)，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)如果進(jìn)行PPARγ 的敲除，將會(huì)導(dǎo)致更強(qiáng)的Th17 細(xì)胞的表達(dá)，而PPARγ 的抑制作用主要是通過抑制谷氨酰胺分解的限速酶（GLS1）阻滯谷氨酰胺分解實(shí)現(xiàn)的，并通過GLS1/2-羥基戊二酸軸調(diào)控IL-17 中的H3K4 甲基化的活化組蛋白標(biāo)記，最終實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明靶向通過PPARγ 以及代謝途徑也是治療潰瘍性結(jié)腸炎的一項(xiàng)選擇［11］。

1.2 細(xì)胞分化

以往我們了解到TGF-β 或者IL-β+IL-23 是T細(xì)胞上調(diào)RORγt 并產(chǎn)生Th17 細(xì)胞因子所必需的，但是現(xiàn)在LEE 等［12］研究發(fā)現(xiàn)急性反應(yīng)期蛋白家族（SAAs）也與腸道炎癥有關(guān)，并發(fā)現(xiàn)血清淀粉樣蛋白A1（SAA1）通過一條獨(dú)特的Th17 分化程序也就是不依賴TGF-β 的途徑促進(jìn)Th17 細(xì)胞分化，并且也釋放IL-17 等炎癥因子，SAA 提供了先前未被認(rèn)可的誘導(dǎo)炎性Th17 細(xì)胞的手段。在Science 首次報(bào)道DHHC 酶三維結(jié)構(gòu)時(shí)發(fā)現(xiàn)抑制棕櫚?；笗?huì)使癌細(xì)胞對(duì)EGFR 信號(hào)產(chǎn)生依賴，從而在EGFR驅(qū)動(dòng)的癌癥中抑制棕櫚?；?，會(huì)使癌細(xì)胞生長得更為緩慢，一項(xiàng)新的研究中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)關(guān)鍵的Th17細(xì)胞分化刺激器STAT3 在半胱氨酸108 上受到了可逆的棕櫚?；?，酰基蛋白硫酯酶2（APT2，也稱為LYPLA2）可以使其去棕櫚酰化磷酸化時(shí)，這個(gè)棕櫚?；?去棕櫚?；闹芷谠鰪?qiáng)了STAT3 活化，從而促進(jìn)Th17 的分化，但是無論是棕櫚?；蛉プ貦磅；鶎?duì)Th17 細(xì)胞分化產(chǎn)生影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)藥理學(xué)抑制APT2 或敲除編碼DHHC7 的Zdhc7 可以緩解IBD 的癥狀，這也進(jìn)一步證實(shí)了Th17 與潰瘍性結(jié)腸炎間的聯(lián)系［13］。因此基于Th17細(xì)胞分化，可以為潰瘍性結(jié)腸炎的治療提供新的策略。

1.3 治療層面

LECHNER 等［14］通過臨床實(shí)驗(yàn)研究了潰瘍性結(jié)腸炎中的TEC 激酶ITK 活性以及環(huán)孢素A 的功能作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)表達(dá)PITK 的黏膜CD4+T 細(xì)胞在潰瘍性結(jié)腸炎患者中擴(kuò)增，通過實(shí)驗(yàn)分析發(fā)現(xiàn)，用藥物性ITK 阻斷劑治療使已建立起來的UC 模型得到抑制，環(huán)孢素A 就是通過抑制ITK 的活性抑制UC 的炎癥，此外了解到ITK 可以通過NFATc2信號(hào)通路激活黏膜Th2 和Th17 淋巴細(xì)胞，從而誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，因此選擇性的定位ITK 也是一種有潛力的治療方法。此外，呂雪明等［15］在研究吲哚胺2,3-雙加氧酶（IDO）的研究與應(yīng)用中指出在潰瘍性結(jié)腸炎患者發(fā)炎黏膜內(nèi)潰瘍兩側(cè)或隱窩膿腫邊緣的上皮細(xì)胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)了IDO 的高表達(dá)，而IDO的高表達(dá)可以抑制CD4+的表達(dá)進(jìn)而減弱腸道耐受，激活Th 分泌炎癥介質(zhì)IL-17 而誘導(dǎo)炎癥的發(fā)展，所以有望在臨床試驗(yàn)中根據(jù)抑制IDO 的表達(dá)來干預(yù)UC 的進(jìn)展。近幾年，中藥以及中醫(yī)療法在UC的緩解中也至關(guān)重要，比如黃岑湯和中藥復(fù)方等也被發(fā)現(xiàn)治療機(jī)制與Th17 有關(guān)［16-17］，并且通過研究發(fā)現(xiàn)壯醫(yī)藥線點(diǎn)灸對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎的作用機(jī)制主要是通過抑制RORγt 然后下調(diào)Th17 的表達(dá)繼而減少炎癥因子IL-17F 的表達(dá)，減輕炎癥損傷［18］。另有研究表明與來自健康供體的微生物相比，炎癥性腸病的微生物轉(zhuǎn)移到無菌小鼠的腸Th17 細(xì)胞和Th2 細(xì)胞數(shù)量增加，Treg 細(xì)胞數(shù)量減少［19］。這也進(jìn)一步證實(shí)了UC 的發(fā)病是與Th17/il-17F 相關(guān)。

2 Treg 與潰瘍性結(jié)腸炎

Treg 細(xì)胞和Th17 細(xì)胞作為CD4+T 細(xì)胞亞群的兩種重要細(xì)胞，兩者共享TGF-β 所介導(dǎo)的信號(hào)通路，在細(xì)胞活化中促炎癥細(xì)胞決定著兩種細(xì)胞的命運(yùn)，在IL-21、IL-6 連同TGF-β 存在時(shí)，CD4+T細(xì)胞會(huì)分化為Th17 細(xì)胞，就會(huì)產(chǎn)生IL-22、IL-23、IL-17 等炎癥細(xì)胞因子，募集中性粒細(xì)胞參與炎癥的發(fā)生發(fā)展，而當(dāng)沒有促炎細(xì)胞因子的情況下，TGF-β 驅(qū)動(dòng)分化進(jìn)入Treg 細(xì)胞，它會(huì)產(chǎn)生抗炎的細(xì)胞因子IL-10、TGF-β，抑制免疫細(xì)胞的活性［20］。因此兩者在炎癥方面的表現(xiàn)不同，Th17 細(xì)胞表現(xiàn)前炎癥細(xì)胞亞類特征，而Treg 可以對(duì)Th17 細(xì)胞起到對(duì)抗作用，兩者相互制約，相互抑制來保持腸道黏膜免疫的平衡［21］。那么我將從以下方面說明基于Treg 治療UC 的機(jī)制。

2.1 Treg 功能

由于Foxp3 在Treg 分化中關(guān)鍵作用，有研究在揭示Treg 在炎癥反應(yīng)中的動(dòng)態(tài)以及功能時(shí)，通過插入一段轉(zhuǎn)錄終止序列在Foxp3 編碼序列中構(gòu)建了一個(gè)可逆的Foxp3 敲除小鼠模型，因此缺乏了Foxp3 的小鼠陷入了自體免疫炎癥當(dāng)中，當(dāng)終止序列被移除之后，發(fā)現(xiàn)Foxp3 的表達(dá)恢復(fù)，并且發(fā)現(xiàn)Treg 能迅速發(fā)揮免疫抑制的功能并且逆轉(zhuǎn)炎癥，并且它可以在體內(nèi)長期存活，維持免疫穩(wěn)態(tài)的作用［22］。此外，VOSKENS 等［23］基于證據(jù)表明的體外擴(kuò)增調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞的過繼轉(zhuǎn)移可以克服炎癥性腸病患者中的結(jié)腸生成性免疫反應(yīng)，他們?cè)谶M(jìn)行實(shí)驗(yàn)去研究給UC 病人注射體外擴(kuò)增的調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞的安全性及耐受性時(shí)強(qiáng)調(diào)了Treg 在UC基于細(xì)胞的治療中的潛在用途。綜上所述，都更加證實(shí)了Treg 在維持腸道免疫的關(guān)鍵作用。

2.2 分化機(jī)制及靶向研究

有研究者發(fā)現(xiàn)ICL3s 也就是一種表達(dá)RORγt的免疫細(xì)胞可以充分且有效的篩選和促進(jìn)腸道微生物特異性調(diào)節(jié)T 細(xì)胞的分化，對(duì)于建立腸道微生物免疫耐受起了關(guān)鍵作用，并發(fā)現(xiàn)ICL3s 可以主要通過MHCII 類遞呈微生物抗原，篩選抑制Th17 表達(dá)從而維持腸道穩(wěn)態(tài)，并發(fā)現(xiàn)如果在小鼠中特異性敲除MHCII，除了會(huì)誘發(fā)小鼠炎癥之外，RORγt+Tregs 的表達(dá)也會(huì)下降，由此說明RORγt+Tregs 的表達(dá)與ICL3s 呈現(xiàn)正相關(guān)關(guān)系，除此之外也發(fā)現(xiàn)了ICL3s 中高表達(dá)整合素av（ITGAV），敲除它也會(huì)對(duì)RORγt+Tregs 的表達(dá)產(chǎn)生影響，總結(jié)來說ICL3s 可以通過MHCII 和ITGAV 來調(diào)控RORγt+Tregs，這為IBD 的治療提供了重要的理論參考以及新的角度［24］。此外，由于宿主和微生物的相互干擾對(duì)宿主健康也產(chǎn)生了影響，現(xiàn)發(fā)現(xiàn)腸道駐留細(xì)菌產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物比如多胺，多胺腐胺、精胺、亞精胺在腸黏膜中含量豐富，可以提高腸道的免疫力，CARRICHE 等［25］通過從野生型小鼠，或者健康的小鼠中分離出幼稚的T 細(xì)胞，給予極化細(xì)胞因子或者亞精胺處理，觀察CD4+T 細(xì)胞的體外分化能力，除此之外，小鼠口服亞精胺或者前體L-精氨酸，觀察體內(nèi)的Treg 細(xì)胞的總數(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)亞精胺或者L-精氨酸可以促進(jìn)腸道的Treg 穩(wěn)態(tài)分化，從而維持腸道免疫。再進(jìn)一步，TERATANI 等［26］在探索中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腸道微生物間的關(guān)系時(shí)報(bào)告了一個(gè)肝腦腸神經(jīng)弧，并且發(fā)現(xiàn)在結(jié)腸炎的小鼠模型中，從肝臟到腦干的左迷走神經(jīng)感覺傳入的破壞會(huì)減少結(jié)腸pTreg 細(xì)胞庫，導(dǎo)致對(duì)結(jié)腸炎的易感性增加，結(jié)果表明新的迷走神經(jīng)-迷走神經(jīng)肝-腦-腸反射弧可以控制腸道中PTreg 的變化，那么這種自主反饋前反饋系統(tǒng)的干預(yù)有可能成為腸道炎癥性疾病的一種重要治療策略。

通過靶向機(jī)制調(diào)節(jié)Treg 的研究匯總?cè)缦?，LV等［27］發(fā)現(xiàn)去甲異博爾定（NOR）可以減輕小鼠的結(jié)腸炎，并且伴有Treg 細(xì)胞比例的增加，并發(fā)現(xiàn)上述結(jié)論在低氧情況下更加明顯，而且是NOR 作為一種AhR 激活劑激活A(yù)hR 受體和低氧環(huán)境中糖酵解受到抑制所實(shí)現(xiàn)的，也同時(shí)指出NOR 調(diào)節(jié)Treg 分化的一個(gè)新的通路也就是NAD+/SIRT1/SUV39H1/H3K9me3，也就是從表觀遺傳學(xué)的角度去描述這個(gè)調(diào)節(jié)機(jī)制。此外一項(xiàng)研究表明巨噬細(xì)胞外泌體也和UC 發(fā)病有關(guān)，研究者通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)M2b 亞型巨噬細(xì)胞外泌體顯著減輕小鼠結(jié)腸炎，并顯著增加Treg 的表達(dá)這主要是由CC 趨化因子（CCL1）/CCR8 軸介導(dǎo)［28］。作為TGF-β 的一種負(fù)調(diào)節(jié)因子，Smad7 主要通過限制樹突狀細(xì)胞和CD4+T 細(xì)胞中的PDL2/1-PD1 軸來發(fā)揮作用，如果Smad7 缺陷將會(huì)促進(jìn)樹突狀細(xì)胞以及PDL2/1 的表達(dá)，從而影響PD1，最終促進(jìn)Treg 的表達(dá)，改善腸道炎癥反應(yīng)［29］。近期發(fā)現(xiàn)膽汁酸受體所介導(dǎo)的信號(hào)通路在調(diào)控宿主免疫中也至關(guān)重要，SONG等［30］在飼喂半化學(xué)調(diào)配食物的飲食中加入了不同類別的膽汁酸鹽，發(fā)現(xiàn)特定的去結(jié)和初級(jí)膽汁酸混合物以及特定的次級(jí)膽汁酸混合物均可以上調(diào)RORγt+Tregs 的表達(dá)，作者又分析了各類膽汁酸受體敲除小鼠中的RORγt+Tregs 發(fā)現(xiàn)，核受體VDR是介導(dǎo)膽汁酸對(duì)RORγt+Tregs 的維持是必須的。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)植物乳桿菌22A-3（LP22A3）LP22A3 可能通過toll 樣受體2（TLR2）誘導(dǎo)小腸腸上皮細(xì)胞（IECs）的TGF-β 分泌，導(dǎo)致CD103+DC 和Foxp3+Treg 群體的增加，這兩種都有利于腸道的保護(hù)作用［31］。綜上所述，靶向相關(guān)靶點(diǎn)對(duì)抑制腸道炎癥反應(yīng)至關(guān)重要。

2.3 治療層面

有研究發(fā)現(xiàn)IBD 患者與正常人相比或者是GMrepo 數(shù)據(jù)庫中的正常人相比青春期雙歧桿菌的糞便水平降低，為了研究其在IBD 中的作用，用其對(duì)DSS 誘導(dǎo)的UC 小鼠進(jìn)行灌胃治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)小鼠黏蛋白水平以及緊密連接蛋白水平有所增加，并且這組的結(jié)腸固有層有更多的Treg 細(xì)胞和Th2 細(xì)胞，這抑制了炎癥的發(fā)展，那么借此也說明Treg 與腸道微生物有關(guān)［32］。由于低劑量白細(xì)胞介素2（ld-IL2）的擴(kuò)增和激活Treg，ROSENZWAJG等［33］用其治療自身免疫病的患者，并觀察病人耐受性及治療效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)病人耐受性較好，并且所有患者特異性Treg 擴(kuò)增和激活，上述結(jié)論得到驗(yàn)證。

綜上所述，針對(duì)于Treg 在腸道中的抑制炎癥作用來治療潰瘍性結(jié)腸炎的研究也是一個(gè)熱點(diǎn)話題，但付諸于臨床試驗(yàn)中還需要大量的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)行驗(yàn)證加以證明，上述研究提供了新的理論參考，具有重要的臨床意義。

3 Th17/Treg 與潰瘍性結(jié)腸炎

目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)Th17/Treg 的失衡與多種疾病的發(fā)生與發(fā)展相關(guān)，例如代謝性疾病像2 型糖尿病以及與代謝相關(guān)的脂肪肝等，或者是自身免疫性疾病等等［34-35］。因?yàn)榫S持Th17/Treg 平衡在維持腸道免疫平衡中的作用已經(jīng)得到證實(shí)，因此近年來靶向Th17/Treg 平衡改善炎癥性腸病的研究也成為熱門。在炎癥性腸病的狀態(tài)時(shí)，一些病原體突破腸上皮屏障，隨后激活抗原提呈細(xì)胞，由此產(chǎn)生的CD4+T 細(xì)胞容易產(chǎn)生更多的Th17 細(xì)胞，就會(huì)持續(xù)積累過多的炎癥細(xì)胞因子誘導(dǎo)炎癥，這時(shí)候這種效應(yīng)就會(huì)遠(yuǎn)超于Treg 的免疫耐受，這種相互抑制保持平衡的現(xiàn)象就會(huì)被打破［36］。目前發(fā)現(xiàn)有很多調(diào)節(jié)因素在正確調(diào)節(jié)Th17/Treg 平衡中也至關(guān)重要，比如TCR 信號(hào)、共刺激信號(hào)、細(xì)胞因子信號(hào)、膽汁酸代謝物和腸道微生物叢［37］。

3.1 芳香烴受體（AhR）

上文所述的LV 等［38］在另一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)Alpintin 可以顯著減輕小鼠結(jié)腸炎的癥狀，并且伴有Th17/Treg 平衡的恢復(fù)，并通過Th17 以及Treg細(xì)胞的分化模型實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)Alpintin 可以促進(jìn)Treg的分化，但是對(duì)Th17 的影響甚微，并發(fā)現(xiàn)此項(xiàng)結(jié)果的原因是因?yàn)锳lpintin 可能促進(jìn)了AhR 的表達(dá)，并促進(jìn)了一種很關(guān)鍵的RNA 分子miR-302 的上調(diào)，抑制了DNMT-1 的表達(dá)，降低了Foxp3 啟動(dòng)子區(qū)的甲基化水平從而促進(jìn)了Foxp3 的表達(dá)，恢復(fù)了Th17/Treg 的平衡。同樣有人在研究黃岑素治療UC 的機(jī)制時(shí)也發(fā)現(xiàn)Th17/Treg 平衡的恢復(fù)并恢復(fù)促炎細(xì)胞因子與抗炎細(xì)胞因子平衡以及UC 小鼠中的上皮保護(hù)性細(xì)胞因子IL-22 等這些均與AhR有關(guān)［39］。此外，CUI 等［40］也發(fā)現(xiàn)AhR 的激活可以促進(jìn)耐受性樹突狀細(xì)胞（tolDC）的表達(dá)，進(jìn)而減輕腸道炎癥。上述情況說明AhR 是一個(gè)非?？尚械闹委烾C 的靶點(diǎn)。

3.2 微生物調(diào)節(jié)

研究發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致腸道慢性炎癥的微生物也在正常人體內(nèi)存在，那么正常人是怎樣調(diào)節(jié)來抑制致病微生物的作用，針對(duì)此問題XU 等［41］發(fā)現(xiàn)，機(jī)體主要是通過選擇性抑制促炎性細(xì)胞Th17 并誘導(dǎo)Treg 的表達(dá)，并且這個(gè)過程是依靠轉(zhuǎn)錄因子c-MAF 的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)病原體依賴性炎癥性腸病是由逃避c-MAF 依賴機(jī)制的Th17/Treg 體內(nèi)平衡的微生物群反應(yīng)性T 細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的。此外，在另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，研究者分別用致病菌和益生菌去探索Th17/Treg 的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)他們所用的致病菌（普氏菌）可以誘導(dǎo)CD4+T 細(xì)胞的調(diào)亡，上調(diào)了Th17 相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子RoRγt 的表達(dá)，但通過TLR4途徑下調(diào)了Treg 的表達(dá)，然而益生菌（鼠李糖乳桿菌）通過TLR2 途徑增加了CD25+Foxp3+Treg 比例，結(jié)果得出致病菌與益生菌通過不同的toll 樣受體發(fā)揮作用調(diào)節(jié)Th17/Treg 的平衡［42］。近來，有研究通過胡桃醌對(duì)用葡聚糖硫酸鈉（DSS）建立好的UC 大鼠模型進(jìn)行干預(yù)發(fā)現(xiàn)其改變了腸道微生物的組成，并下調(diào)了IL-6、TNF-α、IL-1β 的表達(dá)，上調(diào)了Foxp3 的表達(dá)，從而恢復(fù)了Th17/Treg 的平衡，顯著改善了潰瘍性結(jié)腸炎的癥狀［43］。同樣，有人發(fā)現(xiàn)了大黃芍藥湯顯著增加了厚壁菌門，減少了變形菌門，并且顯著增加了丁酸菌的數(shù)量，并且改善了Th17/Treg 的平衡［44］。除此之外HUANG 等［45］發(fā)現(xiàn)糞便微生物群移植有助于UC的緩解也是與Th17/Treg 平衡的恢復(fù)有關(guān)。綜上所述，微生物的調(diào)節(jié)與Th17/Treg 平衡的恢復(fù)也密切相關(guān)。

3.3 中藥與Th17/Treg

經(jīng)過查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)許多從天然植物中提取的成分均可對(duì)UC 腸黏膜損傷有緩解作用，且緩解機(jī)制都與恢復(fù)Th17/Treg 的平衡有關(guān)，比如6-姜酚、白頭翁湯、白樺茸多糖、DW2007（知母、黃連的根莖混合物）、白芍總苷、黃芪甲苷IV（AS-IV）等［46-51］。并且有部分研究發(fā)現(xiàn)中藥調(diào)節(jié)Th17/Treg平衡與某些信號(hào)通路相關(guān)，比如有研究在探索葛根芩連湯治療UC 的抗炎機(jī)制時(shí)，發(fā)現(xiàn)葛根芩連湯是通過抑制IL-6/JAK2/STAT3 通路的相關(guān)蛋白炎癥通路而恢復(fù)Th17/Treg 平衡［52］。同樣，一種黃酮類化合物金絲桃苷（HYP）在干預(yù)UC 中抑制了體內(nèi)的E3 泛素連接酶的表達(dá)即MKRN1 的表達(dá)，又反過來促進(jìn)了過氧化物酶體增生物激活受體γ（PPARγ）的信號(hào)傳導(dǎo)，從而促進(jìn)了Treg 的分化，抑制了Th17 的發(fā)育，得出結(jié)果HYP 通過MKRN1/PPARγ 軸起作用來調(diào)節(jié)Th17/Treg 軸［53］，進(jìn)而改善了腸道炎癥。另有研究發(fā)現(xiàn)肉桂單寧D1 有良好的免疫抑制活性，治療UC 時(shí)它主要與AMPK/mTOR 通路有關(guān)［54］。此外，有研究者還發(fā)現(xiàn)三葉草酸可以通過抑制AMP 活化蛋白激酶（AMPK）-硫氧還蛋白相互作用蛋白（TXNIP）途徑，抑制了NLRP3 炎癥體的活化，調(diào)節(jié)了Th17/Treg 的平衡［55］。而孫中美等［56］發(fā)現(xiàn)清腸溫中方是通過另一條通路來調(diào)節(jié)Th17/Treg 平衡，它主要通過降低miR-675-5P 的表達(dá)靶向調(diào)控VDR 信號(hào)通路減輕UC 癥狀。除此之外，已有研究表明HIF-1α 與Th17/Treg 免疫失衡密切相關(guān)，HIF-1α 通過直接激活RORγt 促進(jìn)Th17 的表達(dá)，并且通過直接結(jié)合FoxP3 抑制Treg 的發(fā)展，吳東升等［57］通過研究發(fā)現(xiàn)芍藥湯對(duì)于UC 大鼠中HIF-1α 的激活有抑制作用，結(jié)果得出芍藥湯可以抑制HIF-1α 蛋白表達(dá)并且可以逆轉(zhuǎn)Th17/Treg 平衡。所以上述所述研究為我們通過靶向通路研究治療UC 提供了理論參考，具有重要臨床意義。

3.4 新型研究

首先，從表觀遺傳機(jī)制的角度去論述Th17/Treg 平衡與UC 之間的關(guān)系，有研究實(shí)驗(yàn)表明賴氨酸特異性去甲基化酶（JMJD3）/H3K27me3 組蛋白可能作用于染色質(zhì)中的一些基因位點(diǎn)，并通過組蛋白去甲基化直接干擾基因表達(dá)以調(diào)節(jié)炎癥相關(guān)免疫細(xì)胞的分化并改善UC 的進(jìn)展。并通過一系列的對(duì)照實(shí)驗(yàn)表明IMJD3 抑制劑（GSK-J1）能有效抑制JMJD3 蛋白的表達(dá)，抑制H3K27me3 的去甲基化，調(diào)節(jié)Th17 細(xì)胞和Treg 細(xì)胞中特異性轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，調(diào)節(jié)Th17/Treg 細(xì)胞的分化，從而對(duì)葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)的UC 模型產(chǎn)生影響［58］。同樣，有研究發(fā)現(xiàn)盤狀結(jié)構(gòu)域受體1a（DDR1a）的敲低也會(huì)對(duì)UC 有所緩解，其主要機(jī)制就是恢復(fù)了Th17/Treg 的平衡［59］，由此說明，從此方向切入治療UC 也會(huì)取得有希望的效果。其次，從靶向藥物方面進(jìn)行說明，有研究想要探討聚-ADP-核糖聚合酶-1（PARP-1）在炎癥反應(yīng)中的作用以及PARP-1抑制劑5-氨基異喹啉酮（5-AIQ）明確的藥理作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PARP-1/NF-κB 以及STAT3 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑均被5-AIQ 抑制，并且Treg 表達(dá)有所增加，Th17 表達(dá)被抑制［60］。同樣，在一項(xiàng)國外研究中SZANDRUK-BENDER 等［61］研究了一種新的化合物吡咯［3,4-d］噠嗪酮衍生物化合物7b，10b 或13b 對(duì)于UC 的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)化合物7b 和13b預(yù)處理減輕了結(jié)腸炎的嚴(yán)重程度，同時(shí)抵消了RORγt，STAT3，CCR6，IL-6，IL-17，IL-23，TNF-α 和PGE2 水平的增加，并認(rèn)為其中機(jī)制是因?yàn)橄抡{(diào)了Th17 以及相關(guān)的炎癥因子表達(dá)，恢復(fù)了平衡有關(guān)。還有研究通過結(jié)構(gòu)的虛擬篩選發(fā)現(xiàn)了2′,4′-二羥基-2,3-二甲氧基查爾酮（DDC），它可以靶向抑制RORγt 活性，并且呈劑量依賴性的抑制小鼠Th17 分化，促進(jìn)Treg 分化［62］。此外有一項(xiàng)靶向藥物現(xiàn)已運(yùn)用到治療UC 的臨床3 期試驗(yàn)中，即TLR9 激動(dòng)劑cobitolimod（DIMS0150），SCHMITT 等［63］通過實(shí)驗(yàn)研究抗炎機(jī)制發(fā)現(xiàn)它可以抑制Th17 細(xì)胞并減少IL-17A、IL-17F 的表達(dá)并且使創(chuàng)傷愈合巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL10 增加，以及FoxP3表達(dá)也有所增加，從而恢復(fù)Th17/Treg 平衡。最后，現(xiàn)在對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）及由它衍生的小細(xì)胞外囊泡（sEV）也就是外泌體的研究成為一大熱門，HEIDARI 等［64］通過研究這種外泌體對(duì)于UC 的影響結(jié)果發(fā)現(xiàn)Th17/Treg 的平衡得到恢復(fù)。同樣，脂肪源性干細(xì)胞也被發(fā)現(xiàn)可以恢復(fù)Th17/Treg平衡［65］。此外，有研究發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌（HP）持續(xù)感染的UC 小鼠要比單純用DSS 誘導(dǎo)的小鼠和Hp 徹底根除的UC 小鼠結(jié)腸組織Foxp3 表達(dá)顯著升高，并且RoRγT 表達(dá)明顯下降，由此可以推測HP 感染可以對(duì)DSS 誘導(dǎo)的結(jié)腸炎具有保護(hù)作用［66］。隨后在臨床工作可以詳細(xì)觀察驗(yàn)證這種相關(guān)性。

綜上所述，現(xiàn)在針對(duì)Th17/Treg 平衡的研究是一大熱門，主要可以分為這樣幾個(gè)方面，激活芳香烴受體AhR 受體、通過微生物進(jìn)行調(diào)節(jié)、從中藥治療方面開始切入、表觀遺傳學(xué)角度進(jìn)行調(diào)控，靶向藥物以及間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體的免疫抑制特性等，從各個(gè)角度去恢復(fù)Th17/Treg 的平衡，為后續(xù)研究提供了重要的理論參考，有十分重要的臨床意義。

4 結(jié)論與展望

Th17/Treg 平衡的恢復(fù)作為維持腸道免疫的一個(gè)重要途徑，上述證據(jù)已表明Th17、Treg、Th17/Treg平衡與潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)生發(fā)展的密切聯(lián)系。本文主要就目前基于Th17、Treg、Th17/Treg 平衡治療UC 的研究作一總結(jié)，并將每個(gè)部分分割成小的層面以更加清晰地角度去闡明研究進(jìn)展，以期待找出更多可以適用于臨床的治愈率高、毒副作用小的治療藥物。

雖然研究有一個(gè)比較大的進(jìn)展，但是對(duì)于目前來說針對(duì)Th17/Treg 平衡研究還存在一些機(jī)遇與挑戰(zhàn)，主要集中在以下幾點(diǎn)：①目前上述的許多研究是基于動(dòng)物模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)觀察，臨床試驗(yàn)觀察較少，未來應(yīng)該在符合倫理的基礎(chǔ)上進(jìn)行科學(xué)的、準(zhǔn)確的、規(guī)范的臨床研究，為臨床病人治療UC 提供新的可靠的治療手段和理論參考。②雖然說上述很多藥物、成分主要是通過Th17/Treg 平衡發(fā)揮作用，但是有很多其中所涉及的細(xì)胞因子或者通路尚不清楚，所以在之后的研究中還需仔細(xì)探索機(jī)制間的內(nèi)在聯(lián)系。相信隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步以及發(fā)展，基于此平衡的研究將會(huì)更加明確，有望探索出更多有效的治療策略。