李建軍,樊超強(qiáng),楊 歆,彭 學(xué),林 昊,2,聶旭彪,楊仕明,譙秋建,柏健鷹 （. 陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶 400037；2. 四川大學(xué)華西臨床醫(yī)學(xué)院209級(jí)八年制臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)，四川 成都 6004）

直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（rectum neuroendocrine neoplasm,R-NEN）是起源于直腸神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的少見腫瘤[1]，發(fā)病率約占全部神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的12.6%，僅占直腸腫瘤的1.3%[2-3]。近年來，R-NEN 的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)顯著上升[4-6]。對(duì)于小直徑（最大直徑小于1 cm）、低級(jí)別（G1級(jí)）的R-NEN，國(guó)內(nèi)外指南均推薦首選內(nèi)鏡下切除[7-10]，包括內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（endoscopic mucosal resection,EMR）、內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection,ESD）、改良內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)[如透明帽吸引法黏膜切除術(shù)(cap-endoscopic muscpsal resection，C-EMR）]、內(nèi)鏡下全層切除術(shù)（endoscopic full thickness resection,EFTR）等[11-12]。以上手術(shù)方式均存在切緣腫瘤殘留的風(fēng)險(xiǎn)，這容易導(dǎo)致首次內(nèi)鏡治療后需再次行內(nèi)鏡下補(bǔ)救治療，給患者帶來巨大的身體、心理及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)；此外，首次內(nèi)鏡治療后會(huì)導(dǎo)致病灶部位廣泛的黏膜下纖維化，使挽救性內(nèi)鏡切除的技術(shù)難度明顯增加[13]。因此，內(nèi)鏡治療前充分評(píng)估病變累及深度對(duì)于手術(shù)方式的選擇尤為重要，也是避免或減少補(bǔ)救治療的重要措施。小探頭超聲內(nèi)鏡（endoscopic ultrasound，EUS）操作簡(jiǎn)單，可以清晰顯示病變位于消化道管壁的層次、深度、大小，并根據(jù)病變內(nèi)部回聲來診斷病變性質(zhì)，從而指導(dǎo)內(nèi)鏡手術(shù)方式的選擇和病變切除的范圍。在消化道黏膜下隆起病變中，特別是在胃腸道間質(zhì)瘤內(nèi)鏡治療中，EUS在術(shù)前具有較高應(yīng)用價(jià)值[14]。因此，我們推測(cè)應(yīng)用EUS 檢查并指導(dǎo)R-NET 內(nèi)鏡手術(shù)方式的選擇，對(duì)于降低腫瘤殘留率等有一定意義，但目前缺乏相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。本研究將小探頭EUS 應(yīng)用于小直徑低級(jí)別R-NEN 術(shù)前評(píng)估，并探討其指導(dǎo)內(nèi)鏡治療手術(shù)的價(jià)值，以期為EUS臨床應(yīng)用和進(jìn)一步研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2014 年1 月至2020 年12 月在陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)鏡中心行內(nèi)鏡治療的小直徑低級(jí)別（G1 級(jí)）R-NEN 患者85 例的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)后病理檢查確診為R-NET；②腫瘤最大直徑小于1 cm；③內(nèi)鏡手術(shù)前均行腹腔及盆腔增強(qiáng)CT檢查，未發(fā)現(xiàn)局部淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶。排除標(biāo)準(zhǔn)：①病歷信息不完整，且通過電話等其他途徑無法獲得相關(guān)信息；②隨訪時(shí)間不超過3個(gè)月。

根據(jù)內(nèi)鏡治療前是否行EUS檢查將患者分為EUS組和對(duì)照組，EUS 組患者術(shù)前行EUS 檢查并指導(dǎo)內(nèi)鏡治療；對(duì)照組患者術(shù)前未行EUS 檢查，直接進(jìn)行內(nèi)鏡治療。EUS 組患者37 例，男19 例，女18 例；平均年齡（48.19±13.64）歲；共40 個(gè)病灶（1 例患者為多發(fā)病灶），均獲得清晰的超聲圖像，其中黏膜層來源14 個(gè)（4 個(gè)病變緊鄰黏膜肌層），黏膜下層26 個(gè)（2 個(gè)病變緊鄰固有肌層）。對(duì)照組患者48 例，其中男34 例，女14 例；平均年齡（49.56±12.36）歲。2 組患者病變多為單發(fā)，且均發(fā)生在直腸中下部。2 組患者的性別比例、年齡、病灶大小、發(fā)生部位、病變數(shù)目、等臨床資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。本研究通過陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（2022-研第409-01）。

1.2 內(nèi)鏡處置

EUS 組患者術(shù)前均行EUS 檢查，均由我中心3 名EUS 專家（檢查例數(shù)超過3 000 例）操作，采用注水法，并使用微型探頭進(jìn)行檢查（Olympus UM-DP,20 MHZ-25R 型）。根據(jù)EUS 評(píng)估病變浸潤(rùn)深度來選擇內(nèi)鏡手術(shù)方式：①病灶黏膜下層來源選擇ESD；②病灶黏膜層來源，黏膜肌層尚完整，選擇EMR；③病灶黏膜層來源，緊鄰黏膜肌層，選擇雜交黏膜下剝離術(shù)（hybrid endoscopic submucosal dissection,H-ESD）；④病灶黏膜下層來源，緊鄰固有肌層，選擇EFTR。

對(duì)照組患者術(shù)前均未行EUS 檢查，內(nèi)鏡醫(yī)師根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)來選擇內(nèi)鏡手術(shù)方式，包括ESD、EMR、H-ESD。

所有內(nèi)鏡手術(shù)均由我中心3名經(jīng)驗(yàn)豐富的內(nèi)鏡專家（EMR 操作例數(shù)超過3 000 例及ESD 操作例數(shù)超過1 500例）操作。內(nèi)鏡手術(shù)使用的設(shè)備是具有治療功能電子內(nèi)窺鏡和高頻電外科系統(tǒng)（VIO200D；ERBE）。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

統(tǒng)計(jì)患者切緣陽性率、術(shù)后并發(fā)癥、復(fù)發(fā)率、住院時(shí)間、住院費(fèi)用、內(nèi)鏡治療方式等指標(biāo)。主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為切緣陽性率，是指標(biāo)本切緣見腫瘤細(xì)胞殘留患者例數(shù)占患者總例數(shù)的百分比，包括側(cè)切緣及垂直切緣陽性率。次要評(píng)價(jià)指標(biāo)為術(shù)后并發(fā)癥，包括手術(shù)創(chuàng)面出血及穿孔。其中手術(shù)創(chuàng)面出血指術(shù)后4周內(nèi)需要內(nèi)鏡處理的出血；穿孔指術(shù)后患者出現(xiàn)臨床癥狀及體征，并通過影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腹腔或盆腔游離氣體。術(shù)后復(fù)發(fā)指術(shù)后按國(guó)內(nèi)專家共識(shí)[15]推薦時(shí)間行結(jié)腸鏡、直腸EUS及腹盆腔增強(qiáng)CT檢查有陽性發(fā)現(xiàn)，并經(jīng)組織病理活檢證實(shí)為R-NET。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料符合正態(tài)分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，2 組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)或率（%)表示，四格表中有20%的理論頻數(shù)（T）為1＜T＜5，采用Fisher精確檢驗(yàn)。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 切緣陽性率

EUS 組患者共有切緣陽性2 例，均為垂直切緣陽性，采用ESD 治療。對(duì)照組患者共有切緣陽性11 例，其中垂直切緣陽性9例，行ESD治療4例，行EMR治療5 例；另有側(cè)切緣陽性2 例，均行EMR 治療。EUS 組患者切緣陽性率為5.41%，低于對(duì)照組的22.92%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2 術(shù)后并發(fā)癥

EUS 組患者術(shù)后未發(fā)生并發(fā)癥；對(duì)照組患者術(shù)后48 h 內(nèi)手術(shù)創(chuàng)面出血1 例（2.08%），經(jīng)內(nèi)鏡成功止血。2 組均未出現(xiàn)穿孔病例。2 組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3 住院時(shí)間及費(fèi)用

2 組患者住院時(shí)間、住院費(fèi)用比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 患者住院時(shí)間及費(fèi)用比較（±s）

表1 患者住院時(shí)間及費(fèi)用比較（±s）

組別EUS組對(duì)照組n 37 48住院時(shí)間（d）5.11±2.28 5.00±2.40住院費(fèi)用（元）15 644.22±5 050.77 15 302.90±4 671.01

2.4 內(nèi)鏡治療方式及復(fù)發(fā)

患者術(shù)后隨訪8～84 個(gè)月，均未出現(xiàn)復(fù)發(fā)病例。2 組患者內(nèi)鏡治療方式比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 患者內(nèi)鏡治療方式比較[例（%）]

3 討論

隨著消化內(nèi)鏡檢查的普及和對(duì)R-NET 的認(rèn)知程度不斷提高，越來越多的R-NET 被發(fā)現(xiàn)。其發(fā)病率在歐美白種人胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中僅次于小腸，在我國(guó)僅次于胰腺[15]。R-NET 常發(fā)生于直腸中下部，絕大多數(shù)為單發(fā)，多為非功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。R-NET 生長(zhǎng)速度緩慢，早期多無明顯癥狀及體征，常在內(nèi)鏡體檢中發(fā)現(xiàn)，在EUS 下一般表現(xiàn)為均質(zhì)且邊界清晰的低回聲或等回聲影，多起源于黏膜層和黏膜下層，其內(nèi)鏡下多表現(xiàn)為淺黃色黏膜下隆起，病變表面可光滑或凹陷、發(fā)紅、糜爛，部分表面可見擴(kuò)張血管，質(zhì)地多較硬。約80%的R-NET 最大直徑小于1 cm，僅5%的R-NET 最大直徑大于2 cm。R-NET 在診斷時(shí)80%～88%的腫瘤病灶局限，12%～20%的腫瘤已出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和/或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。直徑小于1 cm 的R-NET淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為1%～10%，直徑為1～2 cm 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率約為30%，直徑大于2 cm淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高達(dá)60%[15]。目前國(guó)內(nèi)專家共識(shí)均建議最大直徑不超過1 cm 的R-NET 在無淋巴血管浸潤(rùn)及固有肌層侵犯的情況下首選內(nèi)鏡下切除，其完整切除率可達(dá)85%以上[15]。研究顯示，小探頭EUS 在評(píng)估胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤浸潤(rùn)深度方面具有良好效果[16]，可以準(zhǔn)確評(píng)估直腸局限于黏膜或黏膜下小病變的浸潤(rùn)深度[17-18]，根據(jù)病變浸潤(rùn)深度選擇精準(zhǔn)的內(nèi)鏡治療方式對(duì)降低切緣陽性率具有重要作用。雖然有研究認(rèn)為對(duì)于最大直徑小于1 cm的R-NET，術(shù)前不需要采用EUS評(píng)估浸潤(rùn)深度[19]，但臨床研究證實(shí)最大直徑小于1 cm 的低級(jí)別（G1 級(jí)）R-NET 也會(huì)侵犯血管及發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，占比為1%～10%[15]。本研究結(jié)果顯示，未行EUS 檢查的患者術(shù)后切緣陽性率明顯偏高。因此，對(duì)于最大直徑小于1 cm的低級(jí)別（G1 級(jí)）R-NET，術(shù)前行小探頭EUS 檢查是必要的。

綜上所述，術(shù)前行小探頭EUS 檢查對(duì)于最大直徑小于1 cm 的低級(jí)別（G1級(jí)）R-NET，可顯著降低內(nèi)鏡切除的切緣陽性率，達(dá)到精準(zhǔn)治療目的。但本研究屬于單中心回顧性研究，具有一定局限性：首先，樣本量較小，可能影響研究對(duì)象的代表性；其次，病例選擇時(shí)間跨度較大，尤其是病例隨訪時(shí)間長(zhǎng)短不一，對(duì)局部腫瘤復(fù)發(fā)的評(píng)估難度較大。因此，還需要進(jìn)行多中心、大樣本量的研究，尤其是設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)那罢靶匝芯縼碜C實(shí)我們的觀點(diǎn)。