張均秀,齊 帥,高 磊 （. 保定市兒童醫(yī)院皮膚科，河北 保定 07000；. 石家莊市欒城人民醫(yī)院普外科，河北 石家莊 0540；. 保定市第一醫(yī)院皮膚科，河北 保定 07066）

嬰幼兒皮膚血管瘤為嬰幼兒時期常見的良性腫瘤，發(fā)病率為4%～5%，其主要發(fā)生在白種人、低體質(zhì)量兒、早產(chǎn)兒及雙胞胎中[1-2]。迅速發(fā)展的嬰幼兒皮膚血管瘤可引發(fā)禿發(fā)、出血、潰瘍等嚴重并發(fā)癥，影響患兒健康，需要早期加以干預[3]。馬來酸噻嗎洛爾屬于非選擇性β 受體阻滯劑，是目前臨床治療嬰幼兒皮膚血管瘤的常用藥物，效果較好，但單獨使用起效較緩慢[4-6]。冷凍療法是利用低溫（-196 ℃）作用，使病灶細胞破裂、組織壞死，進而使瘤體消退，達到治療目的，已廣泛用于口腔科、皮膚科等領(lǐng)域，具有安全、便捷、見效快的特點，但需要反復多次治療，且有復發(fā)風險，存在一定局限性[7-8]。

目前馬來酸噻嗎洛爾聯(lián)合冷凍治療嬰幼兒皮膚血管瘤鮮有報道，其療效還需更多研究證實。因此，本研究觀察馬來酸噻嗎洛爾聯(lián)合冷凍治療嬰幼兒皮膚血管瘤的效果，以期為該病的治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2019 年1 月至2021 年10 月在保定市兒童醫(yī)院接受治療的240 例皮膚血管瘤患兒，隨機分為對照組（120例）和聯(lián)合組（120例）?；純翰∽兙挥谒闹也∽冎睆骄∮? cm。聯(lián)合組患兒年齡（5.31±0.78）個月；男42 例，女78 例；血管瘤厚度（1.75±0.31）mm；體質(zhì)量（7.23±1.15）kg。對照組患兒年齡（5.25±0.75）個月；男49 例，女71 例；血管瘤厚度（1.78±0.32）mm；體質(zhì)量（7.18±1.12）kg。2 組患兒基線資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。納入標準：①符合《兒童皮膚病學》[9]中皮膚血管瘤的診斷標準；②厚度小于3 mm 的淺表型血管瘤；③入組前未接受過任何治療。排除標準：①有外用糖皮質(zhì)激素禁忌證；②存在竇性心動過緩、心臟傳導阻滯及支氣管哮喘等馬來酸塞嗎洛爾禁忌證；③皮損局部合并其他皮膚性疾?。虎艽嬖? 個及以上不同部位的血管瘤。本研究經(jīng)保定市兒童醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準（20181106），患兒監(jiān)護人對治療方式及研究均知情同意，且自愿簽署知情同意書。

1.2 方法

對照組患兒給予0.5%馬來酸噻嗎洛爾滴眼液（武漢五景藥業(yè)有限公司；規(guī)格5 mL；批號：20181109）滴于病變部位及其周圍，使用保鮮膜封包1 h，每天2次。聯(lián)合組患兒在對照組的基礎(chǔ)上給予冷凍療法，根據(jù)皮損大小選用皮膚科專用冷刀（刀頭直徑12.5 mm、10 mm、7 mm、6 mm、5 mm、4 mm、2.5 mm、1.5 mm），將其置于液氮瓶中3～5 min，再將冷卻好的冷刀與皮損面直接接觸，稍加壓，停留3～10 s 至皮損表面冰凍，緩慢解凍，再重復加壓。術(shù)后1～2 周待局部組織水腫消退后觀察病灶色澤及瘤體消退程度，待上次治療形成的痂皮脫落后進行二次治療。

1.3 觀察指標

治療后隨訪6 個月，由2 名皮膚科醫(yī)生對瘤體質(zhì)地、大小及顏色等改變進行評估，B 超檢查了解瘤體厚度，然后根據(jù)Achauer等[10]的Ⅳ級分類法評估治療有效率，瘤體顏色及大小較前改善≤25%為Ⅰ級；瘤體顏色及大小較前改善26%～50%為Ⅱ級；瘤體顏色及大小較前改善51%～75%為Ⅲ級；瘤體顏色及大小較前改善≥76%為Ⅳ級?？傆行?（Ⅲ級例數(shù)+Ⅳ級例數(shù)）/總例數(shù)×100%。分別于治療前、治療后3個月、治療后6個月通過影像學檢查記錄2 組患兒瘤體直徑（取瘤體最長直徑）。分別于治療前、治療后3個月、治療后6個月取患兒空腹靜脈血3 mL，采用ELISA 法檢測患兒血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9,MMP-9）、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）水平，試劑盒購自北京普爾偉業(yè)生物科技有限公司。統(tǒng)計2組患兒濕疹、潰瘍、糜爛及紅腫等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)采用SPSS 25.0 軟件分析，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，2 組間比較行獨立樣本t檢驗，組內(nèi)不同時間點比較采用方差分析；計數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

聯(lián)合組患兒總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 臨床療效[n=120，例（%）]

2.2 瘤體直徑

與治療前比較，治療后3 個月、治療后6 個月2 組患兒瘤體直徑均逐漸減小，且聯(lián)合組患兒治療后3 個月、治療后6個月瘤體直徑減小更明顯，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

2.3 血清MMP-9、VEGF水平

與治療前比較，治療后3 個月、治療后6 個月2 組患兒血清MMP-9 及VEGF 水平均逐漸降低，且聯(lián)合組患兒治療后3個月、6個月MMP-9及VEGF水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 血清MMP-9、VEGF水平（±s，n=120，ng/L）

表3 血清MMP-9、VEGF水平（±s，n=120，ng/L）

*：與同組治療前比較，P＜0.05；#：與同組治療后3個月比較，P＜0.05

組別聯(lián)合組對照組MMP-9 VEGF tP治療后6個月1 905.76±241.31*#2 078.62±259.43*#5.344 0.000治療前1 845.36±187.62 1 857.47±188.14 0.499 0.618治療后3個月1 478.46±158.37*1 638.59±175.42*7.422 0.000治療后6個月1 123.57±145.63*#1 224.78±165.32*#5.032 0.000治療前3 578.42±361.74 3 595.23±362.58 0.360 0.720治療后3個月2 246.37±286.34*2 442.78±305.68*5.137 0.000

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況

2 組患兒濕疹、潰瘍、糜爛及紅腫等不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 不良反應(yīng)發(fā)生情況[n=120，例（%）]

3 討論

嬰幼兒皮膚血管瘤為發(fā)生于軟組織及皮膚的一種腫瘤，由胚胎期局部血管組織增生導致，血管內(nèi)皮細胞異常增生為該病的主要特點。目前嬰幼兒皮膚血管瘤的發(fā)病原因尚不清楚，多認為與前置胎盤、多胎妊娠、早產(chǎn)等因素有關(guān)。嬰幼兒皮膚血管瘤易發(fā)生于嬰兒出生時，早期皮損多為毛細血管擦傷樣、充血性及擴張樣等斑片，出生后6個月內(nèi)為快速增殖期，6～12 個月多為穩(wěn)定期，12 個月以后為消退期[11-12]。但是血管瘤的進展存在較大的個體差異，僅30%左右患兒可完全自行消退[13]。由于臨床無法準確評估患兒血管瘤完全消退的程度、時間及其有無遺留癥狀等，因此血管瘤發(fā)生后應(yīng)積極治療。

目前臨床主要采用放療、激光、冷凍、局部注射激素、手術(shù)及藥物（口服藥物、外用藥物或注射藥物）進行治療，其中放療瘢痕遺留風險較大，口服藥物存在副作用，不作為首選方式[14-15]。另外，激光治療存在色素沉著、潰瘍等并發(fā)癥，且費用較高，僅可作為輔助治療。馬來酸噻嗎洛爾能夠通過誘導增生性血管內(nèi)皮細胞凋亡、抑制血管生成及收縮血管等方式影響血管瘤生長，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低，成為了臨床治療嬰幼兒皮膚血管瘤的一線藥物[16]，但其單獨使用的療效仍有待提高。冷凍療法是將皮膚科專用冷刀置于液氮冷凍器內(nèi)數(shù)分鐘后，與皮損部位直接接觸，使局部細胞形成冰晶，進而導致細胞死亡，組織壞死，機體修復后即可自然脫落，進而使血管瘤消失[17-18]。冷凍療法經(jīng)濟、簡單，患兒及其家屬更易接受，已廣泛用于臨床皮膚疾病的治療。本研究使用馬來酸噻嗎洛爾聯(lián)合冷凍治療嬰幼兒皮膚血管瘤，結(jié)果顯示，聯(lián)合組患兒總有效率明顯高于對照組，說明馬來酸噻嗎洛爾聯(lián)合冷凍治療嬰幼兒皮膚血管瘤療效顯著，兩者可能存在協(xié)同作用，冷凍療法能夠使血管瘤病灶壞死，給予馬來酸噻嗎洛爾外敷于血管瘤處，藥物更易滲透進血管瘤內(nèi)，促進血管瘤消退。本研究治療后3個月、治療后6 個月，2 組患兒瘤體直徑均逐漸減小，聯(lián)合組患兒瘤體直徑減小更明顯，提示馬來酸噻嗎洛爾聯(lián)合冷凍可有效縮小瘤體。其原因可能是冷凍療法能夠使病灶細胞脫水、變性，造成血管閉塞、組織萎縮，從而使血管瘤消失[19]；馬來酸噻嗎洛爾通過調(diào)控ERK、AKT、mTOR、FAK 信號通路，抑制新生血管形成，使瘤體生長停滯，二者聯(lián)合可有效促進血管瘤消退[20]。

MMP-9 不僅可促進血管內(nèi)皮細胞遷移、血管管腔形成，還可促進VEGF 釋放；VEGF 在嬰幼兒皮膚血管瘤增殖期的表達較消退期明顯升高，其水平與血管瘤增殖活性有關(guān)[20]。本研究結(jié)果顯示，2 組患兒治療后3 個月、6 個月血清MMP-9、VEGF 水平均逐漸降低，且聯(lián)合組患兒低于對照組，說明聯(lián)合治療可降低嬰幼兒皮膚血管瘤血清MMP-9、VEGF 水平。其原因可能是馬來酸噻嗎洛爾可通過下調(diào)MMP-9、VEGF 等促血管生成因子表達來抑制新生血管形成[20]；同時，冷凍可抑制腫瘤細胞的MMPs、VEGF 生成，降低血清中血管生成因子水平，減少血管瘤血供，使血管閉塞、纖維化，徹底殺滅血管瘤細胞，進而避免腫瘤細胞轉(zhuǎn)移與復發(fā)[21]。濕疹、潰瘍、糜爛及紅腫為嬰幼兒皮膚血管瘤常見的不良反應(yīng)，可能是由于外敷、濕敷時間過長破壞了皮膚屏障，且在皮膚屏障破壞部位反復摩擦，加之護理方法不當，進而出現(xiàn)上述不良反應(yīng)[22]。本研究發(fā)現(xiàn)，2 組患兒濕疹、潰瘍、糜爛及紅腫等不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異，表明馬來酸噻嗎洛爾聯(lián)合冷凍治療的安全性較高，但在使用冷凍時應(yīng)嚴格掌握冷凍時間，以免損傷深部組織。

綜上所述，馬來酸噻嗎洛爾聯(lián)合冷凍治療嬰幼兒皮膚血管瘤可有效降低血清MMP-9、VEGF 水平，縮小瘤體，安全有效。但是本研究為單中心研究，還需再進行多中心研究以進一步明確其療效。