史廣龍,徐學東,黃 瑞,柴 娜 （空軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院放射診斷科，陜西 西安 710016）

原發(fā)性肝癌是全球癌癥致死的第三大病因[1]，肝細胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）在原發(fā)性肝癌中占90%左右[2]。HCC 的主要治療方法有手術切除、肝移植等，但其初期癥狀不明顯，患者確診時往往已喪失手術機會[3]。經(jīng)肝動脈化療栓塞術（transhepatic arterial chemoembolization，TACE）治療中晚期HCC 患者創(chuàng)傷小，療效好，但對于提高患者遠期生存率效果并不明顯[4]。調(diào)強放射治療是近年來廣泛研究的放射療法，其可精準定位病灶，并可根據(jù)需要調(diào)節(jié)輻射范圍和強度，減少對周圍正常組織的影響，可用于治療HCC中晚期患者[5]。免疫療法也是治療HCC的有效手段，卡瑞利珠單抗是我國首個獲批治療HCC 的程序性死亡受體-1（programmed death receptor-1，PD-1）抑制劑，可通過阻斷PD-1 與其配體結合逆轉T 淋巴細胞抑制，提高免疫系統(tǒng)對癌細胞的識別和清除能力，增強抗腫瘤免疫反應[6]。目前關于調(diào)強放射治療聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療中晚期HCC 的研究較少，其安全性及臨床實用性還需驗證。鑒于此，本研究采用調(diào)強放射治療聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療中晚期HCC，觀察其臨床療效及安全性，旨在為中晚期HCC 的治療提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2020 年1 月至12 月我院放射診斷科收治的84例中晚期HCC患者作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組42例。2組患者年齡、性別等一般臨床資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)本院醫(yī)學倫理委員會批準（2020-191108），患者及家屬知情同意。納入標準：①影像學檢查和病理檢查結果符合HCC 相關診斷標準[7]；②預計生存時間超過6個月；③配合度較好；④腫瘤分期為Ⅱ～Ⅲ期；⑤依據(jù)影像學資料設計照射野時，計算可保留的正常肝組織體積＞500 cm3，血常規(guī)檢查結果正常；⑥腫瘤局限在肝的大肝癌以及巨大肝癌，或者雖有肝外轉移，但病變和影響仍局限在肝。排除標準：①合并其他惡性腫瘤；②處于肝炎急性發(fā)作期；③肝功能Child-Pugh分級為C級；④肝區(qū)放療史。

1.2 治療方法

對照組：患者行調(diào)強放射治療。治療前，真空墊固定患者體位，記錄肝三維呼吸動度，并采用腹部CT定位掃描，平掃、增強各一組；將圖像傳輸?shù)街委熡媱澫到y(tǒng)，然后勾畫腫瘤范圍，在腫瘤范圍的基礎上外放0.5 cm 作為亞臨床病灶，再根據(jù)呼吸動度在亞臨床病灶的基礎上外放至計劃靶區(qū)，并勾畫正常組織器官，按要求進行方案設計，確定調(diào)強照射野、最佳劑量（50～75 Gy）。最佳劑量基本取決于周邊正常組織的耐受劑量，需考慮分割方式、肝功能Child-Pugh 分級、腫瘤大小、胃腸道淤血凝血狀況等，確認后進行放療。連續(xù)治療5 d 后，間隔2 d 再進行下一次放療，共放療15次。

觀察組：在對照組患者的基礎上給予卡瑞利珠單抗（蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司，批號：2019S00365，規(guī)格：每瓶200 mg）200 mg靜脈滴注，每3周1次。

1.3 觀察指標

近期療效評價：患者每2 個周期（25～35 d）復查1 次，記錄病灶變化，參照實體瘤治療反應評價標準[8]評估治療后1、3 個月的療效，即完全緩解（complete remission，CR）、部分緩解（partial remission，PR）、穩(wěn)定期（stationary phase，SD）和進展期（progressive stage，PD），CR+PR為治療有效。免疫功能：采集患者治療前及治療后1、3 個月的空腹靜脈血，采用CytoFLEX 流式細胞儀檢測T淋巴細胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+），并計算CD4+/CD8+值。安全性評價：記錄并比較2 組患者不良反應[9]發(fā)生率，包括粒細胞減少、肺炎、肝功能異常、蛋白尿、皮膚毛細血管增生癥[10]、腹瀉、手足綜合征。遠期療效評價：記錄患者治療后1、2年總生存率。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 25.0 軟件對數(shù)據(jù)進行處理。計數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗；生存率采用Kaplan-Meier生存曲線進行分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 近期療效

觀察組患者治療后1、3個月的總有效率均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 2組患者近期療效比較[n=42，例（%）]

2.2 免疫功能

與治療前比較，2 組患者治療后1、3 個月的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+升高，CD8+下降，且觀察組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于對照組，CD8+低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 2組患者免疫功能比較（±s，n=42）

表2 2組患者免疫功能比較（±s，n=42）

*：與治療前比較，P＜0.05；#：與治療后1 個月比較，P＜0.05；△：與對照組治療后1 個月比較，P＜0.05；▲：與對照組治療后3 個月比較，P＜0.05

組別對照組CD3 CD4 CD8 CD4+/CD8+1.26±0.29 1.56±0.32*1.62±0.33*#1.21±0.27 1.86±0.37*△1.91±0.38*#▲觀察組時間治療前治療后1個月治療后3個月治療前治療后1個月治療后3個月+（%）53.12±4.67 57.42±4.79*58.11±5.11*#52.33±4.85 60.25±5.23*△61.32±5.21*#▲+（%）32.58±3.55 37.68±4.27*38.14±4.66*#32.27±3.86 42.54±4.65*△41.78±4.38*#▲+（%）27.49±3.31 25.28±3.58*24.39±3.29*#28.34±3.12 21.62±3.35*△21.37±3.27*#▲

2.3 安全性評價

觀察組患者皮膚毛細血管增生癥發(fā)生率顯著高于對照組（P＜0.05），2 組患者其他不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），且患者不良反應均為1～2級，見表3。

表3 2組患者不良反應比較[n=42，例（%）]

2.4 遠期療效

觀察組患者治療后1、2 年總生存率分別為71.43%（30/42）、47.62%（20/42），中位生存時間為20.00個月；對照組患者治療后1、2年總生存率分別為47.62%（20/42）、26.19%（11/42），中位生存時間為10.00 個月。觀察組患者生存情況優(yōu)于對照組（Log Rankχ2=6.543，P=0.011），見圖1。

3 討論

肝癌是最常見的惡性腫瘤之一，HCC 是其主要類型。HCC發(fā)病隱匿，確診時往往已發(fā)展至中晚期[11]，患者預后較差，5年生存率不到15%[12]。中晚期患者的肝功能受損嚴重，腫瘤較大，且發(fā)生肝外轉移的可能性較大，TACE 雖然是無法手術治療的中晚期患者的首選治療手段，但由于病灶殘留等原因容易導致腫瘤復發(fā)，因此遠期療效并不理想[13]。長期以來，放療一直是治療癌癥的重要手段，常規(guī)放療已應用于臨床多年，技術手段較為成熟，但由于正常肝組織對放射線比較敏感，且常規(guī)放療的面積較大，容易對周圍正常組織產(chǎn)生放射性損傷，并發(fā)癥風險較高，對人體傷害較大，因此，限制了常規(guī)放療的臨床應用[14]。

調(diào)強放射治療是近年來治療癌癥的新興放療手段，主要采用共面、非共面照射，可以使照射野高度貼合腫瘤立體形態(tài)，同時又能根據(jù)靶區(qū)與周圍器官的解剖關系調(diào)節(jié)放射強度，使放射劑量均勻分布，將靶區(qū)劑量最大化，在提高腫瘤放射劑量的同時，降低周圍組織受到的放射劑量，有效彌補了常規(guī)放療范圍大、精準度低的不足，尤其適合治療形態(tài)不規(guī)則且靠近重要器官的腫瘤。對于中晚期HCC 患者來說，調(diào)強放射治療能夠最大限度地保留肝功能，為提高患者生存率提供更多可能。近年來，免疫治療得到迅速發(fā)展[15]，在多種惡性腫瘤的治療中展示出良好的療效[16]?？ㄈ鹄閱慰箤儆赑D-1 抑制劑，可競爭性抑制PD-1 與其配體的結合，激活機體免疫反應，促進T 淋巴細胞增殖，抑制腫瘤細胞的免疫逃逸，增強抗腫瘤效應，還可持續(xù)抑制腫瘤的發(fā)展[17]。目前國內(nèi)已將卡瑞利珠單抗作為治療中晚期肝癌的二線用藥。

姚紅軍等[18]、宋耕等[19]研究均表明，調(diào)強放射治療用于中晚期肝癌的療效較好，且安全性較高；于士龍等[20]研究發(fā)現(xiàn)，卡瑞利珠單抗治療中晚期HCC 療效較好，且未出現(xiàn)嚴重不良反應。目前臨床關于調(diào)強放射治療聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療中晚期HCC 的報道較少。本研究結果顯示，觀察組患者的近期療效顯著優(yōu)于對照組，中位生存時間顯著長于對照組，與上述研究趨勢一致，提示調(diào)強放射治療聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療中晚期HCC 的效果較好。機體的免疫功能與腫瘤的發(fā)展密切相關，通常腫瘤細胞會通過多種機制逃避免疫系統(tǒng)的識別、清除，達到增殖和轉移的目的，因此癌癥患者的T淋巴細胞水平低于正常人群。本研究結果顯示，經(jīng)過治療后2 組患者的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均顯著升高，CD8+均顯著降低，且觀察組的改善情況顯著優(yōu)于對照組，提示調(diào)強放射治療聯(lián)合卡瑞利珠單抗可以有效提高機體免疫功能，上調(diào)T淋巴細胞水平，這對于機體免疫系統(tǒng)識別和清除腫瘤細胞具有積極意義。此外，本研究結果顯示，除皮膚毛細血管增生癥外，2 組患者的其他不良反應發(fā)生率無明顯差異。皮膚毛細血管增生癥是PD-1抑制劑常見的不良反應，是由于免疫功能過度激活進而引起自身免疫性炎癥反應。本研究中皮膚毛細血管增生癥均為1～2級，且用藥一段時間后有所消退，未出現(xiàn)嚴重影響。提示調(diào)強放射治療聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療中晚期HCC 安全性較高，具有臨床應用條件。

綜上所述，調(diào)強放射治療聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療中晚期HCC 療效較好，安全性較高。但本研究樣本量較少，尚待開展更多臨床研究進一步驗證。