沈 拓,朱 峰
(同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科,上海 200120)
難以控制的大出血是可預(yù)防的創(chuàng)傷相關(guān)死亡的主要原因[1]。潛在凝血系統(tǒng)功能受損,即廣義上的創(chuàng)傷性凝血病(trauma-induced coagulopathy,TIC),是出血性死亡的主要原因[2]。半數(shù)病人在受傷后的前2 h 內(nèi)因失血而死亡,且創(chuàng)傷后24 h 內(nèi)死亡的絕大多數(shù)為出血病人[3]。
研究表明,早期目標(biāo)導(dǎo)向的治療干預(yù)可改善凝血功能[4-5],減少紅細(xì)胞、新鮮冰凍血漿(fresh frozen plasma, FFP)和血小板的輸注需求[4-7],減少創(chuàng)傷后多器官功能衰竭[4],縮短住院時(shí)間[5],并提高生存率[4,6-9]。因此,迅速識(shí)別和及時(shí)干預(yù)危及生命的出血事件對(duì)于病人預(yù)后至關(guān)重要。但病人傷情在最初往往無法準(zhǔn)確評(píng)估,所以,客觀可靠的早期識(shí)別手段和有目的的干預(yù)措施是成功管理危及生命的TIC的關(guān)鍵。
在當(dāng)前急診室、手術(shù)室及重癥監(jiān)護(hù)病房(intensive care unit, ICU)的治療中,常規(guī)凝血試驗(yàn)(conventional coagulation assay, CCA)手段已被廣泛應(yīng)用。但CCA 結(jié)果的獲取往往需要更長(zhǎng)時(shí)間,無法就地檢測(cè),且CCA 指標(biāo)并不能反映凝血全貌、凝血過程各個(gè)階段相應(yīng)凝血因子的作用情況以及血小板功能情況。因此,CCA 對(duì)于TIC 的救治價(jià)值相對(duì)有限。
在當(dāng)前的損傷控制復(fù)蘇(damage control resuscitation, DCR)時(shí)代,控制性低血壓以及模擬全血成分的輸血方案被證明可提高生存率。但這些血液制品比例是經(jīng)驗(yàn)性的,不能解釋病人獨(dú)特的凝血特點(diǎn)[10]。創(chuàng)傷病人止血后可迅速轉(zhuǎn)變?yōu)楦吣隣顟B(tài),此時(shí)病人將暴露于血栓的高風(fēng)險(xiǎn)中,往往需要更多凝血指標(biāo)來指導(dǎo)下一步抗凝方案的選擇。黏彈性止血試驗(yàn)(viscoelastic hemostatic assay, VHA)能反映創(chuàng)傷病人凝血全貌,指導(dǎo)臨床醫(yī)師快速識(shí)別TIC 的不同表型,并針對(duì)不同凝血指標(biāo)障礙進(jìn)行精細(xì)化管理。本文結(jié)合近年來國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn),對(duì)VHA 導(dǎo)向TIC 的診治進(jìn)行綜述,以期給廣大臨床醫(yī)師提供思路。
TIC 是創(chuàng)傷后由組織損傷引起的凝血功能障礙,其相關(guān)凝血異常可表現(xiàn)為高凝或低凝,臨床癥狀和體征可相應(yīng)表現(xiàn)為血栓栓塞或難以控制的大出血[11]。近年來,嚴(yán)重創(chuàng)傷后的凝血管理成為創(chuàng)傷救治的熱點(diǎn)問題[12]。TIC的診治對(duì)創(chuàng)傷病人的救治起著至關(guān)重要的作用。以往TIC 的診治更多依賴于CCA 及臨床經(jīng)驗(yàn)。近年來,隨著VHA 的廣泛應(yīng)用及推廣,其在指導(dǎo)創(chuàng)傷性出血病人的血液管理中顯示出一定優(yōu)勢(shì)。
VHA 可通過評(píng)估血凝塊形成速度、強(qiáng)度和穩(wěn)定性等黏彈性特性,對(duì)凝血級(jí)聯(lián)進(jìn)行實(shí)時(shí)評(píng)估[13],主要包括血栓彈力圖(thromboelastography,TEG)、旋轉(zhuǎn)式血栓彈力裝置(rotational thromboelastometry device,ROTEM)及凝血和血小板功能分析儀三種檢測(cè)方法(見圖1、2)。
圖1 TEG和ROTEM示意圖Fig 1 Diagram of TEG and ROTEM
圖2 凝血和PF分析儀示意Fig 2 Diagram of coagulation and PF analyzer
TEG 與ROTEM 同為血栓彈性方法,二者原理近似。測(cè)量連續(xù)施加的旋轉(zhuǎn)力對(duì)全血的影響來評(píng)估血塊的形成、強(qiáng)度和溶解,并將結(jié)果傳遞給機(jī)電轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)(TEG)或光學(xué)檢測(cè)系統(tǒng)(ROTEM),以圖形形式顯示??捎糜跈z測(cè)血凝塊形成過程及其生理特性的變化,反映凝血因子、纖維蛋白原(fibrinogen, FIB)、血小板功能(platelet function, PF)及纖溶情況的變化。TEG 與ROTEM 目前臨床應(yīng)用范圍廣泛,二者結(jié)果的圖形形式基本相似,但其結(jié)果不能相互替換。反應(yīng)時(shí)間(reaction time, R)/活化凝血時(shí)間(activated clotting time, ACT)(r-TEG)/凝血時(shí)間(clotting time, CT)代表測(cè)定開始至振幅達(dá)到2 mm的時(shí)間。凝固時(shí)間(kinetics time, K)/血栓形成時(shí)間(clot formation time, CFT)代表振幅從2 mm 到20 mm的時(shí)間。α 角代表從凝塊起始點(diǎn)到形成曲線的斜率畫切線所形成的角度。最大振幅(maximum amplitude, MA)/最大凝塊強(qiáng)度(maximum clot firmness,MCF)代表血凝塊的峰值幅度或強(qiáng)度。LY30/CL30代表達(dá)到最大振幅/強(qiáng)度后30 min內(nèi)凝塊強(qiáng)度振幅/強(qiáng)度損失百分比。Li30 代表達(dá)到最大振幅/強(qiáng)度后30 min內(nèi)凝塊強(qiáng)度振幅/強(qiáng)度剩余百分比。
凝血和血小板功能分析儀也是借助對(duì)凝血過程中血液黏度變化的檢測(cè)來描述血凝塊形成的黏彈性特征。塑料探頭安裝在機(jī)電換能器上,以約200 Hz的頻率和小而難以察覺的幅度垂直振動(dòng),黏彈性流體的運(yùn)動(dòng)阻力由機(jī)電換能器檢測(cè)。ACT 是血液標(biāo)本保持液態(tài)的時(shí)間,主要反映內(nèi)源性凝血系統(tǒng)的狀況。凝血速率(clot rate, CR)是曲線上升的第一個(gè)斜率,反映纖維蛋白形成的速率,間接反映FIB 的水平。達(dá)到高峰時(shí)間(time to peak, TP)受纖維蛋白與血小板相互作用。最大凝血信號(hào)(maximal clot signal, MCS)反映血凝塊收縮的強(qiáng)度。PF反映血小板的功能,依據(jù)血液標(biāo)本結(jié)束液態(tài)階段后凝血收縮的強(qiáng)度及速度計(jì)算而來。凝血和PF 分析儀不但可反映凝血因子的狀態(tài),也可反映血小板的數(shù)量及功能。
不論是TEG、ROTEM 還是凝血和PF 分析儀,其臨床應(yīng)用場(chǎng)景理論上相似,如心血管外科、肝移植手術(shù)、創(chuàng)傷出血、產(chǎn)后出血、新型冠狀病毒肺炎及重癥等領(lǐng)域,但其在各??频呐R床使用價(jià)值上仍有待進(jìn)一步驗(yàn)證。
雖然臨床上對(duì)于VHA 在TIC 的診治價(jià)值進(jìn)行大量的研究,但目前仍無明確統(tǒng)一的閾值指導(dǎo)止血或抗凝的啟動(dòng)時(shí)機(jī),臨床上仍建議使用CCA 結(jié)合VHA 結(jié)果進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。筆者復(fù)習(xí)文獻(xiàn)資料,結(jié)合臨床實(shí)際,簡(jiǎn)單闡述VHA導(dǎo)向的TIC的診治。
TIC 的經(jīng)典定義為凝血酶原時(shí)間比值(prothrombin time ratio, PTR)為1.2 或更高。目前,以常規(guī)凝血指標(biāo)為參照,在明確創(chuàng)傷病史的前提下,活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time, APTT)延長(zhǎng)>10 s,凝血酶原時(shí)間(prothrombin time, PT)延長(zhǎng)>3 s,PT-國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio, INR)≥1.5,凝血酶時(shí)間(thrombin time, TT)>15 s 4 個(gè)條件,滿足任意一條即可診斷創(chuàng)傷性低凝血癥。需指出的是,應(yīng)排除正在使用抗凝劑的情況[14]。
但在創(chuàng)傷急性期,病人潛在失血的進(jìn)展以及復(fù)蘇導(dǎo)致的稀釋性凝血功能障礙時(shí)刻變化,CCA往往不能提供病人的即時(shí)凝血功能。常規(guī)血小板數(shù)量的檢查也不能反映PF,而PF 障礙則是在血小板計(jì)數(shù)還處于參考范圍時(shí),TIC 病人的血小板就出現(xiàn)聚集、黏附等功能障礙,且與預(yù)后不良有關(guān)[15]。VHA可在更短時(shí)間內(nèi)獲取凝血因子、FIB缺乏乃至PF的信息,從而指導(dǎo)臨床醫(yī)師更快地啟動(dòng)止血性復(fù)蘇策略或大量輸血方案(massive transfusion protocol,MTP)。
目前尚無確切的VHA 指標(biāo)用于診斷創(chuàng)傷性低凝血癥。一般來講,在TEG/ROTEM 中,R/CT 時(shí)間的延長(zhǎng)提示凝血因子活性下降,α 角減小及K/CFT延長(zhǎng)提示FIB 減少或活性降低,MA/MCF 減小主要提示PF 受損;在凝血和PF 分析儀中,ACT 延長(zhǎng)提示凝血因子活性下降,CR 降低提示FIB 活性降低,PF下降提示血小板功能受損。當(dāng)VHA出現(xiàn)上述情況時(shí),再結(jié)合CCA 的結(jié)果,可以診斷TIC 并定位至相應(yīng)的凝血功能受損。也有研究采用VHA 診斷創(chuàng)傷性彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation, DIC),如采用TEG 評(píng)分總分≥2 分作為TEG-DIC 的診斷標(biāo)準(zhǔn)。TEG 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn):R>582 s=1;K>394 s=1;Angle<39°=1;MA<39.5 mm=1[16]。
近年來,隨著VHA 檢測(cè)儀器的不斷迭代更新,院前開展VHA 檢測(cè)的研究也展現(xiàn)出良好的前景[17]。這有助于在創(chuàng)傷早期識(shí)別TIC 病人,以便盡早展開救治。
對(duì)于創(chuàng)傷的正確處理應(yīng)基于DCR 的原則,即通過損傷控制性手術(shù)、控制性低血壓、快速復(fù)溫、限制晶體膠體輸入、基于比例的血液復(fù)蘇及治療凝血病來減少損傷、出血,以改善傷者的預(yù)后[18-19]。
創(chuàng)傷性低凝血癥的治療也應(yīng)該基于DCR 的原則展開。對(duì)此,《創(chuàng)傷性出血患者血液管理專家共識(shí)(2022 年版)》給出基于創(chuàng)傷性出血套餐檢測(cè)(常規(guī)凝血、血小板、血紅蛋白)的針對(duì)創(chuàng)傷性出血的MTP流程[18]:
1) 創(chuàng)傷出血病人的識(shí)別及MTP 的啟動(dòng)。創(chuàng)傷性出血引起血流動(dòng)力學(xué)改變,即心率≥110 次/min而收縮壓≤90 mmHg。
2) 創(chuàng)傷性出血套餐的開具并反復(fù)評(píng)估。
3) 3 h 內(nèi)予氨甲環(huán)酸(tranexamic acid, TXA)抗纖溶治療。
4) 盡快以1∶1的比例輸注紅細(xì)胞及FFP。
5) 根據(jù)CCA 結(jié)果進(jìn)一步確定輸注成分、劑量或停止輸血、抗凝時(shí)機(jī)選擇等。
從流程中不難看出,治療過程中對(duì)于凝血功能的評(píng)估及輸血成分的決策受到出血套餐結(jié)果的直接影響。由于檢測(cè)條件制約,相應(yīng)結(jié)果往往需近1 h方可獲取,其時(shí)效性大打折扣,不能及時(shí)反饋病人當(dāng)前凝血功能狀態(tài)。
有研究提出根據(jù)r-TEG 檢測(cè)來指導(dǎo)MTP 方案[20]。相比之下,主要差異如下:
1) 該流程增加了鈣劑的應(yīng)用。由于鈣離子是重要的凝血因子,其在病人大量輸血、復(fù)蘇以及酸中毒過程中,呈現(xiàn)明顯下降過程,鈣離子的補(bǔ)充對(duì)于凝血功能維持起至關(guān)重要的作用。
2) 在r-TEG的纖溶指標(biāo)結(jié)果出來后使用TXA。
3) 應(yīng)用VHA 的指標(biāo)來給出輸血量及輸血成分的實(shí)時(shí)決策,而非結(jié)合CCA。
目前,TXA 的使用時(shí)機(jī)存在爭(zhēng)議,第6 版歐洲創(chuàng)傷后大出血和凝血病管理指南建議將TXA 的使用前置于VHA[21],并不使用VHA 決定TXA 的使用。因?yàn)檠芯孔C明TXA 對(duì)于改善TIC 病人預(yù)后的獲益是肯定的[22-23]。有研究借助VHA 評(píng)估抗纖溶效果時(shí),發(fā)現(xiàn)TXA 不增加纖溶關(guān)閉的發(fā)生率,認(rèn)為VHA對(duì)于纖溶狀況不敏感[24]。但也有研究指出,VHA對(duì)纖溶亢進(jìn)有高度特異性,且相比CCA,檢測(cè)凝血功能更敏感[25]。
一項(xiàng)單中心前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明,相比于CCA,當(dāng)以TEG 為導(dǎo)向進(jìn)行止血性復(fù)蘇時(shí),病人生存率更高,且血漿和血小板使用更少[7]。
TEG 在北美及我國(guó)應(yīng)用較廣泛,而ROTEM 更多在歐洲國(guó)家使用。有研究提出類似的ROTEM引導(dǎo)下TIC及DIC的治療流程[26]:
1) 改善體溫、動(dòng)脈血?dú)夥治觥㈦娊赓|(zhì)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù),優(yōu)化病人一般狀況,使體溫>34℃、pH值>7.2、Ca2+>1 mmol/L、紅細(xì)胞壓積>24%。
2) 嚴(yán)重創(chuàng)傷(ISS 評(píng)分>16)和(或)嚴(yán)重休克病人,予TXA 15~20 mg/kg。
3) 完善ROTEM 檢測(cè),根據(jù)結(jié)果進(jìn)一步行成分輸血。
基于ROTEM 的創(chuàng)傷性低凝血癥的治療強(qiáng)調(diào)病人一般狀況的維護(hù)。因?yàn)榈腕w溫、酸中毒對(duì)于凝血功能的恢復(fù)非常不利,Ca2+是重要的凝血因子,適當(dāng)?shù)募t細(xì)胞數(shù)量是保障臟器氧供的基礎(chǔ),也為病人潛在的失血及復(fù)蘇留有余地。對(duì)于嚴(yán)重創(chuàng)傷病人同樣前置了TXA 的使用,后續(xù)再結(jié)合具體檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行精細(xì)化管理。
不難看出,借助VHA 可更迅速和全面地掌握TIC 病人的凝血功能狀況,并結(jié)合相應(yīng)指標(biāo)行精準(zhǔn)的止血性復(fù)蘇。結(jié)合以上建議并綜合考慮我國(guó)當(dāng)前VHA的現(xiàn)狀,提出改良的MTP流程(見圖3)。
圖3 改良MTP流程Fig 3 Improved MTP process
當(dāng)然,過于精細(xì)的方案不一定是最好的,我們不得不考慮臨床工作中所面臨的反復(fù)檢測(cè)及獲取血制品過程中所面臨的困難?,F(xiàn)有的臨床研究對(duì)于使用即時(shí)血小板功能裝置監(jiān)測(cè)血小板功能的獲益尚不明確,目前仍然建議外傷大出血病人結(jié)合血小板計(jì)數(shù)進(jìn)行決策,維持血小板計(jì)數(shù)在50×109/L以上[20]。
多數(shù)創(chuàng)傷病人在入院后已表現(xiàn)為高凝狀態(tài),大部分創(chuàng)傷性低凝血癥病人在成功治療后也會(huì)迅速轉(zhuǎn)變?yōu)楦吣隣顟B(tài)。創(chuàng)傷性高凝血癥在臨床中更易被忽視,但其造成的血栓栓塞事件同樣給臨床工作帶來嚴(yán)重的后果[27-28]。
目前,創(chuàng)傷性高凝血癥尚無確切的診斷標(biāo)準(zhǔn)。實(shí)驗(yàn)室檢查可呈現(xiàn)高FIB 血癥、血小板高反應(yīng)性、抗凝分子活性下降、纖溶抑制等[29]。臨床常結(jié)合CCA 指標(biāo)如APTT、PT、FIB 及血小板計(jì)數(shù)等來評(píng)估創(chuàng)傷性高凝血癥的發(fā)生。一般來講,APPT 和PT 縮短提示凝血因子活性亢進(jìn),F(xiàn)IB≥4.0 g/L 提示FIB 功能亢進(jìn),血小板計(jì)數(shù)≥400×109/L提示PF亢進(jìn)[29]。
但是,上述凝血指標(biāo)仍不能直觀反映凝血酶、FIB的功能狀態(tài),血小板計(jì)數(shù)也不等同于實(shí)際PF情況。高水平D-二聚體和FDP 也不一定等同于高凝、高纖溶狀態(tài),而是前期出凝血過程中的正常表現(xiàn)。相比而言,VHA 指標(biāo)能直觀地反映凝血功能亢進(jìn)的情況。因此,創(chuàng)傷性高凝血癥的確診更依賴于VHA的結(jié)果。
在TEG/ROTEM 中R/CT 時(shí)間縮短提示凝血因子活性升高,α 角增大及K/CFT 縮短提示FIB 活性升高,MA/MCF 增大提示PF 亢進(jìn),LY30/Li30 升高提示纖溶亢進(jìn);在凝血和PF 分析儀中,ACT 縮短提示凝血因子活性升高,CR 升高提示FIB 活性升高,PF升高提示血小板功能亢進(jìn)。
在TIC 的病程中,當(dāng)機(jī)體由低凝狀態(tài)向高凝狀態(tài)轉(zhuǎn)變時(shí),凝血途徑中各成分的變化不是同步的[12]。CCA 對(duì)這種變化不敏感,而這恰恰是VHA的優(yōu)勢(shì)。
創(chuàng)傷性高凝血癥的治療重點(diǎn)在于血栓的防范與治療。有時(shí),創(chuàng)傷傷情較復(fù)雜,高凝與出血風(fēng)險(xiǎn)并存[12],且二者可相互轉(zhuǎn)化[11]。所以當(dāng)借助CCA 和(或)VHA 識(shí)別出創(chuàng)傷性高凝血癥病人后,應(yīng)對(duì)出血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估,盡量選擇安全而有效的預(yù)防血栓方式。
與此同時(shí),應(yīng)進(jìn)一步完善查體,排查異常腫脹的肢體、不明原因惡化的氧合、新發(fā)的意識(shí)改變或肢體活動(dòng)異常等。在條件允許時(shí),可完善血管超聲、血管增強(qiáng)CT 乃至磁共振檢查來排查可能已存在的血栓事件[30]。
在臨床,機(jī)械物理治療至關(guān)重要,以較低成本、較安全的方法和較早的時(shí)機(jī)進(jìn)行創(chuàng)傷性高凝血癥的預(yù)防和治療。有充分的證據(jù)表明,間歇充氣加壓泵(intermittent pneumatic compression, IPC)與減少醫(yī)院相關(guān)性靜脈血栓栓塞的獲益有關(guān)[21]。有研究指出,與單獨(dú)的藥物預(yù)防相比,IPC 聯(lián)合藥物預(yù)防降低肺栓塞和深靜脈血栓的發(fā)生率[31]。建議在病人不能活動(dòng)且有出血風(fēng)險(xiǎn)時(shí),通過IPC 盡早開始機(jī)械性血栓預(yù)防,推薦在出血得到控制后24 h內(nèi)聯(lián)合藥物和IPC行血栓預(yù)防,直至病人能夠活動(dòng)[21]。
VHA 指導(dǎo)創(chuàng)傷性高凝血癥治療的意義還在于抗凝時(shí)機(jī)決策、抗凝抗血小板方案選擇以及抗凝抗血小板藥物劑量的調(diào)整。
借助VHA 發(fā)現(xiàn),纖維蛋白溶解在損傷后早期被激活,但很快通過復(fù)蘇得到糾正,有時(shí)會(huì)出現(xiàn)持續(xù)纖溶關(guān)閉狀態(tài)[2,32]。有研究認(rèn)為,使用抗纖溶藥物的病人更有可能出現(xiàn)持續(xù)的纖溶關(guān)閉,這些早期凝血變化很重要,因其與死亡率增加有關(guān),且是ICU 中靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism,VTE)的早期危險(xiǎn)因素之一[33-37]。但前述研究認(rèn)為VHA 對(duì)于早期纖溶激活并不敏感。纖溶關(guān)閉的存在以及抗纖溶藥物的使用都可能提示應(yīng)該更頻繁地借助VHA 來評(píng)估凝血功能變化,必要時(shí)進(jìn)行抗凝治療。
VHA中的R/CT時(shí)間也與靜脈血栓栓塞高度相關(guān)。靜脈血栓栓塞預(yù)防時(shí)機(jī)的回顧性分析提示,在損傷后3 d 內(nèi)未能開始預(yù)防會(huì)顯著增加風(fēng)險(xiǎn),且VHA 評(píng)估提示,在此時(shí)間段內(nèi)大多數(shù)病人是高凝狀態(tài)[27]。傷后48 d 內(nèi)血塊強(qiáng)度(MA/MCF)增加也與VTE的發(fā)生有關(guān)[37]。
目前,臨床上常用低分子肝素或普通肝素進(jìn)行抗凝治療。肝素對(duì)于靜脈血栓的預(yù)防價(jià)值肯定。但有研究顯示,VHA 導(dǎo)向的肝素劑量增加對(duì)減少血栓并發(fā)癥無效[38],可能是因?yàn)橐恍┤巳捍嬖诳鼓溉狈Α榻档蛣?chuàng)傷后血栓并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn),除肝素外,抗血小板藥物也進(jìn)入研究[39]。目前創(chuàng)傷相關(guān)的VTE 預(yù)防指南建議,可以有選擇性地對(duì)部分病人群體使用阿司匹林,VHA 評(píng)估PF 可能有助于指導(dǎo)給藥劑量[40]。
VHA 在指導(dǎo)TIC 診治中發(fā)揮了越來越重要的作用,提供更多凝血功能的信息。近年來相關(guān)設(shè)備也不斷更新?lián)Q代,使用簡(jiǎn)便,結(jié)果穩(wěn)定,甚至有機(jī)會(huì)院前使用,這極大縮短急診室的診斷時(shí)間,為救治爭(zhēng)取更多的時(shí)間。當(dāng)然,目前VHA 對(duì)TIC 進(jìn)行評(píng)估、治療的高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照研究有限,VHA 對(duì)創(chuàng)傷病人早期纖溶系統(tǒng)功能評(píng)價(jià)仍存在一些爭(zhēng)議。隨著VHA 在臨床工作中的廣泛應(yīng)用,會(huì)有更多高質(zhì)量的臨床研究涌現(xiàn),有助于更好地認(rèn)識(shí)TIC 的病理生理過程。