［摘要］ 目的

探討肌病型肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶Ⅱ（CPTⅡ）缺乏癥基因型-臨床表型特點(diǎn)，以提高臨床對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

方法 分析1例肌病型CPTⅡ缺乏癥患者臨床資料，包括基因檢測(cè)結(jié)果、診治和隨訪情況，復(fù)習(xí)文獻(xiàn)并總結(jié)CPTⅡ缺乏癥臨床特點(diǎn)和疾病診治狀況。

結(jié)果 患兒，女，10月，急性腸炎入院，血肌酸激酶、肌紅蛋白水平顯著升高，其父親既往有經(jīng)常運(yùn)動(dòng)后乏力及解醬油色小便病史，該患兒及其父親均檢測(cè)到CPT2基因雜合致病突變c.989dupTp.（Ile332fs），確診肌病型CPTⅡ缺乏癥；予控制感染、補(bǔ)充大量碳水化合物等治療，患兒血肌酸激酶、肌紅蛋白水平恢復(fù)正常，出院隨訪情況良好。

結(jié)論 肌病型CPTⅡ缺乏癥是影響骨骼肌脂質(zhì)代謝常見(jiàn)疾病，也是遺傳性肌紅蛋白尿常見(jiàn)病因，但癥狀非常隱蔽，臨床上易被忽視，當(dāng)遇到患者反復(fù)血肌酸激酶升高伴運(yùn)動(dòng)不耐受、肌紅蛋白尿等或有家族史時(shí)，需考慮到該病。

［關(guān)鍵詞］ 肉堿O-軟脂酰轉(zhuǎn)移酶；代謝缺陷，先天性；肌疾??；突變；肌紅蛋白尿

［中圖分類(lèi)號(hào)］ R726.85；R722.11

［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］ A

Clinical and literature review of a case of myopathic form of carnitine palmitoyltransferase Ⅱ deficiency

LU Guangshuang， XIA Mingnong， CHENG Yun， HU Jie， LI Wenbo， ZHANG Fan， YANG Wu

（Lu′an Hospital of Anhui Medical University， Lu′an 237005， China）

; ［ABSTRACT］＼ Objective To explore the correlations of genotype and phenotype of myopathic form of carnitine palmitoyltransferase Ⅱ （CPT Ⅱ） deficiency and to improve the clinical understanding of the disease.

Methods The clinical data of a case of myopathic form of CPT Ⅱ deficiency were analyzed， including the results of gene detection， diagnosis， treatment， and follow-up. The literature was reviewed to summarize the clinical characteristics， diagnosis， and treatment of CPT Ⅱ deficiency.

Results

The patient， a 10-month-old girl， was admitted to the hospital with acute enteritis. The blood creatine kinase and myoglobin were significantly increased in the auxiliary examination. Her father had a history of weakness after regular exercise and myoglobinuria. Both the father and the daughter carried the heterozygous pathogenic mutation c.989dupTp. （Ile332fs） in the CPT2 gene， which confirmed the diagnosis of myopathic form of CPT Ⅱ deficiency. After treatment with infection control and supplementation of a large amount of carbohydrates， creatine kinase and myoglobin returned to normal levels. Following discharge， follow-up showed that the patient was in good condition.

Conclusion Myopathic form of CPT Ⅱ deficiency is a common disease that affects the lipid metabolism in skeletal muscle and is a common cause of hereditary myoglobinuria. However， its symptoms can be quite subtle and are frequently overlooked in clinical practice. When a patient exhibits repeated increases in creatine kinase as well as exercise intolerance， myoglobinuria， or positive family history， the disease should be taken into consideration.

［KEY WORDS］ Carnitine O-palmitoyltransferase; Metabolism， inborn errors; Muscular diseases; Mutation; Myoglobinuria

肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶Ⅱ（CPTⅡ）缺乏癥是因長(zhǎng)鏈脂肪酸氧化紊亂，影響線粒體脂肪酸β氧化，導(dǎo)致機(jī)體供能障礙的一種脂肪酸氧化缺陷癥（fatty acid oxidation deficiency，F(xiàn)AOD）［1］，根據(jù)臨床表現(xiàn)主要分為新生兒型、嬰兒型及兒童-成人肌病型三種類(lèi)型，前兩種類(lèi)型可導(dǎo)致患兒嚴(yán)重的多系統(tǒng)受損，特征是肝功能衰竭伴低酮性低血糖、心肌病、癲癇發(fā)作和早期死亡，后一種類(lèi)型可致運(yùn)動(dòng)性肌肉疼痛、乏力，可伴有肌紅蛋白尿。CPTⅡ缺乏癥屬于代謝性肌?。?］，其中肌病型癥狀輕重不一，甚至可能不會(huì)造成機(jī)體損傷，臨床極易忽視，基于此，本文報(bào)告1例急性腸炎患兒確診為肌病型CPTⅡ缺乏癥的診治過(guò)程，以提高臨床上對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

1.1 一般資料

患兒，女，10個(gè)月，第1胎第1產(chǎn)，孕足月順產(chǎn)，否認(rèn)缺氧窒息史，既往體健，因“腹瀉、發(fā)熱2 d”入院?；純好刻旖恻S色稀水便4～5次，伴發(fā)熱，無(wú)畏寒、寒戰(zhàn)、抽搐、咳嗽、嘔吐癥狀，口服益生菌治療效果欠佳，腹瀉次數(shù)增多，小便明顯減少、色黃，精神反應(yīng)轉(zhuǎn)差，以“急性腸炎伴中度脫水”收入院。查體：體溫37.8 ℃，心率128次/min，呼吸28次/min，血壓81/55 mmHg，體質(zhì)量10 kg，神志清楚，精神萎靡，

全身無(wú)皮疹，皮膚干燥、彈性差，哭時(shí)無(wú)淚，前囟凹

陷，唇干，咽稍紅，頸軟，心律齊，心音稍低頓，腹軟，

肝脾肋下未觸及，腸鳴音活躍，四肢肌力肌張力正常，腱反射正常，病理反射陰性。

輔助檢查：急診血肌酸激酶（CK）40 kU/L，肌酸激酶同工酶（CK-MB）1 374 U/L，乳酸脫氫酶4 541 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶1 411 U/L，肌紅蛋白＞1 000 μg/L，肌鈣蛋白＜0.01 μg/L，鉀4.39 mmol/L，

鈉131 mmol/L，氯108.80 mmol/L，鈣2.26 mmol/

L，血糖9.57 mmol/L，血乳酸1.1 mmol/L；血、大小便常規(guī)檢查正常，大便輪狀病毒檢測(cè)、大便培養(yǎng)陰性；肝腎功能檢查：谷丙轉(zhuǎn)氨酶491 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶2 585 U/L，膽紅素、白蛋白、腎功能、C反應(yīng)蛋白、空腹血糖、紅細(xì)胞沉降率、降鈣素原、甲狀腺功能、風(fēng)濕系列指標(biāo)正常；呼吸道病原11項(xiàng)、EB病毒抗體、肝炎全套、免疫組合指標(biāo)均正常；心電圖檢查示竇性心動(dòng)過(guò)速，肝膽胰脾、腹膜后、盆腔闌尾區(qū)B超、心臟彩超、胸部X線、頭顱MRI檢查未見(jiàn)異常。

治療過(guò)程：予患兒補(bǔ)液、止瀉、營(yíng)養(yǎng)支持等治療，同時(shí)因心肌酶極度升高，病毒性心肌炎特別是暴發(fā)性心肌炎及病毒感染后誘發(fā)橫紋肌溶解癥不能排除，予大劑量維生素C、輔酶Q10營(yíng)養(yǎng)心肌，同時(shí)保肝降酶及以丙種球蛋白10 g（聯(lián)用2 d）及大劑量甲強(qiáng)龍150 mg（聯(lián)用3 d）沖擊治療。詢問(wèn)病史，發(fā)現(xiàn)其父親既往經(jīng)常有運(yùn)動(dòng)后乏力及有解醬油色小便情況，故高度懷疑代謝性肌病可能。其父血心肌酶譜及肌紅蛋白檢查在正常范圍，并進(jìn)一步行血尿串聯(lián)質(zhì)譜代謝篩查，但拒絕行肌肉活檢檢查。入院第6天患兒精神明顯轉(zhuǎn)好，活動(dòng)如常，大小便正常，復(fù)查CK 1 070 U/L，CK-MB 39.3 U/L，并予出院，囑繼續(xù)口服維生素C、輔酶Q10等治療，出院半月后復(fù)查心肌酶、肝功能正常；患兒及其父親血尿串聯(lián)質(zhì)譜篩查結(jié)果無(wú)異常。

1.2 基因檢測(cè)結(jié)果

征得家長(zhǎng)知情同意后，采集患兒及其父親靜脈血，全外顯子測(cè)序發(fā)現(xiàn)患兒及其父親均存在一個(gè)雜合致病性變異，CPT2（1p32|NM_000098.2） Exon4 c.989dupT p.Ile332fs雜合致病突變（圖1）。

1.3 診斷及隨訪

患兒最終診斷為肌病型CPTⅡ缺乏癥，告知家長(zhǎng)日常注意事項(xiàng)，如避免長(zhǎng)時(shí)間禁食，限制長(zhǎng)鏈脂肪酸的攝入，癥狀發(fā)作時(shí)補(bǔ)充足夠碳水等。隨訪2年，患兒目前已3歲，無(wú)經(jīng)常摔倒、乏力及血尿等表現(xiàn)，體格發(fā)育、智力發(fā)育均正常，定期復(fù)查心肌酶、肌紅蛋白、尿常規(guī)、腎功能等正常；患兒父親時(shí)有熬夜后次日解醬油色小便及劇烈運(yùn)動(dòng)后下肢乏力等情況，但休息后可緩解，發(fā)作間期隨訪CK、肌紅蛋白、腎功能等指標(biāo)均正常。

2 討" 論

自DIMAURO等［3］在1973年首次描述肌病型CPTⅡ缺乏癥以來(lái)，國(guó)外已約有300多例該病例的報(bào)道［4］。但國(guó)內(nèi)關(guān)于CPTⅡ缺乏癥患者報(bào)道多為新生兒型或嬰兒型［5-7］，而肌病型CPTⅡ缺乏癥患者的報(bào)道仍較少［8-9］。CHO等［8］報(bào)道1例CPT2基因錯(cuò)義突變導(dǎo)致的成人肌病型CPTⅡ缺乏癥，表現(xiàn)為反復(fù)運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的肌紅蛋白尿；周艷芬等［9］曾報(bào)道1例2次發(fā)作橫紋肌溶解癥幼兒，確診為CPT2基因復(fù)合雜合突變致肌病型CPTⅡ缺乏癥。本例患者主要特征為感染后出現(xiàn)血清CK、肌紅蛋白升高，父子二人均檢測(cè)到CPT2 p.Ile332fs新發(fā)雜合致病性突變，該變異為移碼突變，預(yù)計(jì)會(huì)使所編碼的蛋白質(zhì)自第332位異亮氨酸（Ile）開(kāi)始發(fā)生移碼，并使得蛋白質(zhì)翻譯提前終止。由于肌病型CPTⅡ缺乏癥的癥狀輕微、隱匿，其報(bào)道的發(fā)病率可能遠(yuǎn)高于實(shí)際。本病例的分析有助于拓展我們對(duì)于國(guó)內(nèi)肌病型CPTⅡ缺乏癥的致病基因突變的認(rèn)識(shí)和理解。

目前已報(bào)道的肌病型CPTⅡ缺乏癥60%的致病突變是CPT2 p.ser113leu［4］，包括該基因純合、復(fù)合雜合或第二致病性變異。雜合突變通常為無(wú)肌病損傷表現(xiàn)，但目前也有一些有癥狀的雜合突變報(bào)道［10-13］。另外純合突變和雜合突變肌肉組織病理學(xué)變化不一致，在所有純合子中均發(fā)現(xiàn)肌肉脂質(zhì)堆積，在雜合子中該病理表現(xiàn)輕微或不存在，這也解釋了肌病型CPTⅡ缺乏癥患者臨床癥狀的個(gè)體差異。

國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)，肌病型CPTⅡ缺乏癥是影響骨骼肌脂質(zhì)代謝最常見(jiàn)疾病，也是遺傳性肌紅蛋白尿最常見(jiàn)的病因［14-16］。臨床上，幾乎所有肌病型CPTⅡ缺乏癥患者均有肌痛癥狀，約75%患者有肌紅蛋白尿，約60%患者發(fā)作期間有肌肉無(wú)力癥狀［14］。運(yùn)動(dòng)是該病發(fā)作的最常見(jiàn)誘因，其次是感染或者長(zhǎng)時(shí)間禁食，也有接種COVID-19疫苗后誘發(fā)的病例報(bào)道［17］。患者的臨床表現(xiàn)輕重不一，多數(shù)通常無(wú)癥狀，發(fā)作間期無(wú)肌肉無(wú)力，部分患者只有幾次嚴(yán)重發(fā)作，而另一些人則經(jīng)常發(fā)生肌痛，可引起反復(fù)橫紋肌溶解癥［18］，在CPT2基因純合突變個(gè)體中更常表現(xiàn)出更嚴(yán)重的橫紋肌溶解癥［19］，如疾病進(jìn)一步惡化致間質(zhì)性腎炎，可引起終末期腎臟疾病伴急性腎小管壞死，或者需透析治療［20-21］。在實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方面，肌痛、肌紅蛋白尿等癥狀發(fā)作期血清CK常超過(guò)正常水平5倍以上，多數(shù)患者發(fā)作間期血清CK正常（＜80 U/L），約10%患者血清CK永久升高（≤313 U/L）。支持該疾病的實(shí)驗(yàn)室診斷包括：血串聯(lián)質(zhì)譜篩查顯示C12到C18：1?；鈮A升高，肌肉活檢顯示CPTⅡ酶活性降低［4］。本文報(bào)道的該例患兒在急性感染后血清CK和肌紅蛋白明顯升高，但串聯(lián)質(zhì)譜篩查中未發(fā)現(xiàn)C12到C18：1異常。有研究顯示，以（C16＋C18：1）/C2以及C14/C3作為新生兒篩查CPTⅡ缺乏癥的替代指標(biāo)可提高其診斷率［22］。

對(duì)確診為肌病型CPTⅡ缺乏癥患者的治療，首先避免誘發(fā)因素，減少長(zhǎng)鏈膳食脂肪攝入；另外飲食中應(yīng)含有足夠量的碳水化合物，預(yù)防低血糖。有研究采用每日總熱量攝入中30%～35%來(lái)自三庚酸甘油酯的飲食療法治療成人肌病型CPTⅡ缺乏癥，可以減少患者肌痛和橫紋肌溶解癥的程度，而且所有患者均恢復(fù)正常體力活動(dòng)，甚至可以進(jìn)行劇烈運(yùn)動(dòng)［23］。補(bǔ)充肉堿治療可將潛在毒性長(zhǎng)鏈?；o酶A轉(zhuǎn)化為?；鈮A，但是肉堿補(bǔ)充劑有導(dǎo)致?；o酶A積聚可能，以及線粒體中游離輔酶A消耗，故肉堿給藥存在爭(zhēng)議［24］。還有其他尚在探索中的治療方法，如有研究表明，貝特類(lèi)藥物苯扎貝特可通過(guò)刺激CPT2突變基因的表達(dá)，恢復(fù)輕度CPTⅡ缺乏癥患者肌肉細(xì)胞的正常脂肪酸氧化能力［25-26］。肌病型CPTⅡ缺乏癥平時(shí)預(yù)防亦非常重要，建議高碳水化合物（70%）和低脂肪（＜20%）飲食，經(jīng)常進(jìn)餐、避免長(zhǎng)時(shí)間運(yùn)動(dòng)及長(zhǎng)時(shí)間禁食；感染期間注射葡萄糖；另外避免使用某些影響肉堿代謝藥物，如丙戊酸鈉等；并建議每年或定期進(jìn)行CK、肌紅蛋白、腎功能、尿常規(guī)、血尿串聯(lián)質(zhì)譜等的檢測(cè)，并根據(jù)檢測(cè)結(jié)果及時(shí)調(diào)節(jié)藥物和飲食。

綜上所述，肌病型CPTⅡ缺乏癥的癥狀隱匿，常伴隨其他疾病發(fā)病，流行病學(xué)調(diào)查的結(jié)果可能被低估。在臨床實(shí)踐中，當(dāng)遇到患者反復(fù)出現(xiàn)血CK水平升高、運(yùn)動(dòng)耐受性差、肌紅蛋白尿等癥狀，或者患者有家族中類(lèi)似病例時(shí)，醫(yī)生應(yīng)高度懷疑肌病型CPTⅡ缺乏癥的可能性，并積極行遺傳學(xué)方法檢測(cè)，以減少誤診，并積極對(duì)癥治療、避免誘因和定期隨訪，以防止病情惡化，從而減少疾病造成的損害。

倫理批準(zhǔn)和知情同意：本研究涉及的所有試驗(yàn)均已通過(guò)安徽醫(yī)科大學(xué)附屬六安醫(yī)院科學(xué)倫理委員會(huì)的審核批準(zhǔn)（文件號(hào)2021LL017）。受試對(duì)象或其親屬已經(jīng)簽署知情同意書(shū)。

作者聲明：陸光雙、楊武、程云參與了研究設(shè)計(jì)；陸光雙、夏明農(nóng)、程云、胡杰、李文博、張帆參與了論文的寫(xiě)作和修改。所有作者均閱讀并同意發(fā)表該論文，且均聲明不存在利益沖突。

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（本文編輯 耿波 厲建強(qiáng)）