［摘要］ 目的

探討復方阿嗪米特聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊防治老年人抗生素相關性腹瀉（antibiotic associated diarrhea，AAD）的臨床效果及其機制。

方法 回顧性分析2019年10月—2021年2月泰安八十八醫(yī)院老年醫(yī)學科收治的感染性疾病或合并感染性疾病并靜脈滴注抗生素的老年患者62例，依據(jù)治療方式不同分為復方阿嗪米特聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌治療組（觀察組）32例和雙歧桿菌三聯(lián)活菌治療組（對照組）30例，均在應用抗生素的同時加服上述藥物，共治療14 d。收集兩組患者治療期間AAD發(fā)生情況、腹瀉發(fā)生時間、每天腹瀉次數(shù)、腹瀉持續(xù)時間并進行比較，收集患者治療前和治療第14天時的血紅蛋白（Hb）、血漿白蛋白（Alb）和總蛋白（TP）及血清中的C反應蛋白（CRP）、白細胞介素-6（IL-6）、補體C3與C4水平，進行兩組治療前后各生化指標的比較及治療前后各生化指標差值的比較。

結(jié)果 觀察組治療期間AAD發(fā)生率顯著低于對照組（χ2=5.77，Plt;0.05）；觀察組較對照組腹瀉發(fā)生時間顯著延遲、平均每天腹瀉次數(shù)減少、腹瀉持續(xù)時間縮短（t=8.72～16.20，Plt;0.05）；兩組患者治療第14天時，觀察組血清中CRP、IL-6、C3、C4水平治療前后差值均顯著高于對照組（t=－97.39～－29.05，Plt;0.05）；觀察組血液中Hb、血漿中Alb和TP水平治療前后差值均顯著低于對照組（t=25.96～87.98，Plt;0.05）。

結(jié)論 復方阿嗪米特聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌防治老年人AAD效果顯著，考慮與其改善患者營養(yǎng)狀況、提高免疫功能、減輕炎癥反應有關。

［關鍵詞］ 腹瀉；復方阿嗪米特；抗菌藥；預防和治療；藥物相關性副作用和不良反應；二裂菌屬；治療結(jié)果；老年人

［中圖分類號］ R442.2

［文獻標志碼］ A

Clinical effect of compound azintamide combined with bifidobacteria triple viable capsules in the prevention and treatment of antibiotic-associated diarrhea in the elderly

ZHANG Yanxia， GUO Zongjun， REN Lijuan， LIU Lei

（Department of Geriatrics， Taian 88 Hospital， Taian 271000， China）

; ［ABSTRACT］＼ Objective To investigate the clinical effect and mechanism of compound azintamide combined with bifidobacteria triple viable capsules in the prevention and treatment of antibiotic-associated diarrhea （AAD） in the elderly.

Methods A retrospective analysis was performed for 62 elderly patients with or comorbid with infectious diseases who were admitted to Department of Geriatrics， Taian 88 Hospital， from October 2019 to February 2021 and received intravenous drip of antibiotics， and according to the treatment method， they were divided into observation group with 32 patients （treated with compound azintamide combined with bifidobacteria triple viable capsules） and control group with 30 patients （treated with bifidobacteria triple viable capsules alone）. The drugs were used in addition to antibiotics for 14 d. The two groups were compared in terms of the incidence rate of AAD， time to the onset of diarrhea， number of times of diarrhea per day， and duration of diarrhea during treatment， as well as related biochemical parameters before treatment and on day 14 of treatment， including hemoglobin （Hb）， plasma albumin （Alb）， total protein （TP）， and the serum levels of C-reactive protein （CRP）， interleukin-6 （IL-6）， and complement C3 and C4.

Results Compared with the control group， the observation group had a significantly lower incidence rate of AAD during treatment （χ2=5.77，Plt;0.05）， as well as a significantly long time to the onset of diarrhea， a significant reduction in the mean number of times of diarrhea per day， and a significantly shorter duration of diarrhea （t=8.72-16.20，Plt;0.05）. Compared with the control group on day 14 of treatment， the observation group had significantly greater changes in the serum levels of CRP， IL-6， C3， and C4 （t=-97.39--29.05，Plt;0.05）， and the differences in the levels of blood Hb， plasma Alb， and plasma TP before and after treatment in the observation group were significantly lower than those in the control group （t=25.96-87.98，Plt;0.05）.

Conclusion Compound azintamide combined with bifidobacteria triple viable capsules has a marked clinical effect in the prevention and treatment of AAD in the elderly by improving nutritional status， enhancing immune function， and alleviating inflammatory response.

［KEY WORDS］ Diarrhea; Compound azamite; Anti-bacterial agents; Prevention and therapy; Drug-related side effects and adverse reactions; Bifidobacterium; Treatment outcome; Aged

抗生素相關性腹瀉（antibiotic associated diarrhea，AAD）是感染性疾病患者長期大劑量應用抗生素后常見并發(fā)癥，住院患者發(fā)病率為5%～39%，以單純腹瀉型和結(jié)腸炎型最為常見［1-3］，其發(fā)生與腸道菌群失調(diào)關系密切，老年人AAD的發(fā)生率相對較高［4-5］。AAD會影響原發(fā)疾病的治療與恢復，不僅可使老年人身體一般狀況下降、原有病情加重，嚴重的甚至還有中毒性巨結(jié)腸、麻痹性腸梗阻的危險，導致病死率升高。目前益生菌制劑是臨床上治療AAD常用藥物，能有效調(diào)節(jié)腸道菌群的數(shù)量，改善腸道免疫功能［6-7］。復方阿嗪米特具有促進食物消化，促進腸道蠕動、減輕腹脹和利膽作用，可提高膽汁分泌，促進食物的消化吸收［8］。近年來有關益生菌治療AAD的研究較多，但有關復方阿嗪米特聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌防治AAD的研究尚未見相關報道。本研究選擇泰安八十八醫(yī)院老年醫(yī)學科收治的感染性疾病或合并感染性疾病并靜脈滴注抗生素的老年患者，觀察復方阿嗪米特聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌防治老年患者AAD的臨床效果和相關生化指標變化，探討其可能的防治機制。

1 臨床資料

回顧性分析2019年10月—2021年2月泰安八十八醫(yī)院老年醫(yī)學科收治的62例患感染性疾病或合并感染性疾?。ǚ尾扛腥净蛎谀蛳蹈腥荆┗颊叩呐R床資料。患者納入標準：①發(fā)病時即靜脈滴注頭孢類抗生素，同時服用雙歧桿菌三聯(lián)活菌的患者，或同時服用復方阿嗪米特與雙歧桿菌三聯(lián)活菌的患者；②65歲以上患者；③符合2001年衛(wèi)生部頒布的《醫(yī)院感染診斷標準》［9］中ADD診斷標準者；④所需臨床資料完整者。排除標準：同時患有消化系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病、自身免疫疾病、甲狀腺疾病、腫瘤及嚴重的心、肺、肝腎功能障礙者。共收集符合條件的患感染性疾病或合并感染性疾病并靜脈滴注抗生素的患者62例，依據(jù)治療方法的不同，分為復方阿嗪米特聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌治療組（觀察組）32例和雙歧桿菌三聯(lián)活菌治療組（對照組）30例。兩組患者均根據(jù)藥敏試驗結(jié)果給予抗生素抗感染治療及基礎疾病的治療，對照組在此基礎上給予雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊（晉城海斯制藥有限公司，批準文號：國藥準字S19993065，商品名：貝飛達）每次3粒，每天2次；觀察組在對照組的基礎上再給予復方阿嗪米特腸溶片（楊洲一洋制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20000232，商品名：泌特），每次2片，每天3次。兩組患者均治療14 d。

收集兩組患者的一般臨床資料，包括年齡、基礎疾病等，并收集兩組患者治療期間AAD發(fā)生率、不良反應發(fā)生情況、腹瀉發(fā)生時間、平均每天腹瀉次數(shù)、腹瀉持續(xù)時間，以及治療前和治療第14天時的生化指標，包括血紅蛋白（Hb）、血漿白蛋白（Alb）和總蛋白（TP），血清C反應蛋白（CRP）、白細胞介素-6（IL-6）以及補體C3、C4水平。

2 結(jié)" 果

2.1 兩組患者一般臨床資料

觀察組患者年齡78～96歲，平均為（85.27±1.82）歲，體質(zhì)量指數(shù)為25.44 kg/m2；吸煙者1例，飲酒者1例，合并基礎疾病≥3種。對照組年齡為75～92歲，平均（83.31±1.79）歲，體質(zhì)量指數(shù)為25.71 kg/m2，吸煙者1例，飲酒者1例，合并基礎疾病≥3種。兩組患者的年齡、吸煙狀況、體質(zhì)量指數(shù)、飲酒比例、基礎疾病等比較差異無統(tǒng)計學意義。

2.2 兩組患者防治效果比較

治療期間觀察組、對照組患者中發(fā)生AAD者分別為5例和13例，差異具有顯著性（χ2=5.77，Plt;0.05）；兩組均無不良反應發(fā)生。觀察組和對照組AAD發(fā)生時間分別為應用抗生素后第（8.00±1.79）天和第（4.00±1.82）天，平均每天腹瀉次數(shù)分別為（4.72±1.16）、（9.58±1.20）次，腹瀉持續(xù)時間分別為（3.89±1.07）、（8.35±1.10）d，兩組比較差異均有顯著性（t=8.72～16.20，Plt;0.05）。

2.3 兩組患者生化指標比較

兩組患者治療第14天時血清中CRP、IL-6、C3、C4水平較治療前顯著下降（t=79.54～482.55，Plt;0.05），觀察組血清中CRP、IL-6、C3、C4水平治療前后差值均顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（t=－97.39～－29.05，Plt;0.05）；觀察組治療第14天時血液中Hb、血漿Alb和TP水平較治療前無顯著差異（P＞0.05），對照組患者治療第14天時血液中Hb、血漿Alb和TP水平較治療前顯著下降，差異有顯著性（t=27.84～71.76，Plt;0.05），觀察組血液中Hb、血漿中Alb和TP水平治療前后差值均顯著低于對照組，差異具有顯著性（t=25.96～87.98，Plt;0.05）。見表1。

3 討" 論

既往研究顯示，成人腸道中有1 000～1 150種細菌定植，在細菌總數(shù)中，雙歧桿菌和類桿菌占比超過90%。隨著年齡的增長，老年人腸道菌群種類和數(shù)量逐漸發(fā)生變化，其中益生菌數(shù)量出現(xiàn)不同程度減少［10-12］。

老年患者常罹患多種疾病，而許多疾病的發(fā)生發(fā)展均與腸道菌群的失調(diào)有關，同時這些疾病亦會加重腸道菌群的失調(diào)，二者相互作用進一步導致了腸道菌群的種類及數(shù)量的顯著減少；再者由于老年人胃腸道黏膜存在老化萎縮情況，致使胃腸道存在不同程度的供血不足、腸道蠕動功能降低等，導致腸道菌群的生存環(huán)境與生存條件下降，從而使腸道內(nèi)益生菌等有益菌的數(shù)量顯著減少，最終導致老年人腸道菌群失調(diào)?？股氐膽檬鼓c道細菌包括益生菌的數(shù)量進一步下降，而老年人抗生素的應用時間又普遍較長，因而老年人更容易發(fā)生AAD。老年人罹患感染性疾病的概率隨著年齡增長而上升，首先是因老年人的器官機能狀況、免疫功能均存在不同程度的下降，對致病性細菌的抵抗力亦隨之降低，從而導致其患感染性疾病的概率增加；另外，老年人基礎疾病多、用藥品種多數(shù)量多，導致疾病之間的相互影響和藥物之間的相互不良作用增加，這些均對機體與器官功能造成不利影響，進一步增加了感染性疾病的易感性。但老年人對感染與炎癥的反應能力差，臨床癥狀往往不典型或無癥狀；再者老年人的患病特點是多病共存，其他疾病的癥狀可能會掩蓋感染性疾病的癥狀，導致感染性疾病不能及時被發(fā)現(xiàn)而延誤診斷和治療。

目前，臨床上對于AAD的發(fā)病機制尚不完全明確，可能主要與下列的因素有關：①抗生素在殺滅機體致病菌的同時，對腸道益生菌也有滅菌作用，導致其數(shù)目急劇減少，益生菌的助消化作用降低使患者消化吸收功能下降［13］；②抗生素可對患者腸道黏膜造成直接損害，使上皮纖毛萎縮，降低細胞內(nèi)酶的活性，致患者正常脂肪吸收減少，出現(xiàn)吸收障礙性腹瀉［14］；③抗生素的使用使腸道菌群紊亂，導致腸道多糖發(fā)酵及短鏈脂肪酸的形成受影響，致使腸道物理屏障被破壞，發(fā)生滲透性腹瀉［15］；④初級膽酸不能正常代謝致分泌性腹瀉。出現(xiàn)AAD常需給予適當腸內(nèi)營養(yǎng)治療和止瀉藥物，以增強腸道黏膜屏障功能，減少有害物質(zhì)的吸收，降低對腸道黏膜的刺激作用［16-17］。

老年人體質(zhì)和器官功能均下降，藥物選用應遵循安全性好、無明顯不良反應、藥物之間相互作用少的原則。本研究使用的復方阿嗪米特和雙歧桿菌三聯(lián)活菌即符合該要求。益生菌可防治抗生素導致的腸道菌群紊亂，因其療效好、不良事件發(fā)生率低而在臨床廣泛應用。復方阿嗪米特是臨床常用的一種幫助消化的藥物，它是一種復合制劑，含有促進消化的胰酶等消化酶，能夠促進患者食欲、幫助消化、利膽、緩解腹部脹痛癥狀。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療期間AAD發(fā)生率顯著低于對照組，觀察組較對照組腹瀉發(fā)生時間顯著延遲、平均每天腹瀉次數(shù)減少、腹瀉持續(xù)時間縮短，說明復方阿嗪米特聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌能有效地防治AAD。兩組患者經(jīng)治療后均無不良反應發(fā)生。

本研究顯示，觀察組患者血液中Hb以及血漿Alb和TP水平治療前后無顯著差異，而對照組治療后較治療前顯著下降，上述指標治療前后的差值比較，觀察組均顯著低于對照組，治療后觀察組患者的營養(yǎng)狀況優(yōu)于對照組，考慮原因為復方阿嗪米特通過促進食物消化吸收和利膽的作用增加了營養(yǎng)物質(zhì)的吸收，顯著改善了患者的營養(yǎng)狀況。兩組患者治療后血清中CRP、IL-6、C3、C4水平較治療前均顯著下降，上述指標治療前后的差值比較，觀察組顯著高于對照組，治療后觀察組患者的炎癥好轉(zhuǎn)情況優(yōu)于對照組，原因應該為，復方阿嗪米特可通過促進患者營養(yǎng)物質(zhì)吸收而升高了血漿總蛋白水平，進一步促進了免疫球蛋白和免疫相關物質(zhì)的合成，提高了機體免疫功能和抗炎滅菌能力，從而促進了炎癥的吸收與好轉(zhuǎn)，使患者的炎癥標志物降低。觀察組患者治療期間AAD的發(fā)生率顯著低于對照組，并且觀察組患者較對照組腹瀉發(fā)生時間顯著延遲、平均每天腹瀉次數(shù)顯著減少，腹瀉持續(xù)時間顯著縮短，腹瀉癥狀顯著輕于對照組，分析原因可能為，復方阿嗪米特通過促進脂肪、多糖與膽酸的代謝吸收，從而提高患者腸道局部免疫功能，增強腸道黏膜物理屏障功能。兩組患者采用復方阿嗪米特與雙歧桿菌三聯(lián)活菌治療，治療期間未見不良反應，提示復方阿嗪米特聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌治療的安全性好，能較好地保護患者腸道黏膜分泌吸收功能。

綜上所述，復方阿嗪米特聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌可以有效地防治老年感染性疾病患者的AAD，其作用機制可能為，復方阿嗪米特聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌治療可以較好地改善老年患者的消化吸收功能，改善患者的營養(yǎng)狀態(tài)并提高其機體的免疫功能，從而降低其炎癥反應水平。本研究尚存在一定局限性，如病例數(shù)較少、觀察指標不夠全面，有待后續(xù)研究進一步完善。

倫理批準和知情同意：本研究涉及的所有試驗均已通過泰安八十八醫(yī)院倫理委員會批準（文件號S2021-030-02）。受試對象或其親屬已經(jīng)簽署知情同意書。

作者聲明：張延霞、任麗娟、劉蕾參與了研究設計；張延霞、郭宗君參與了論文寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發(fā)表該論文，且均聲明不存在利益沖突。

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（本文編輯 耿波）