［摘要］ 目的

探討納布啡用于硬脊膜穿破硬膜外阻滯分娩鎮(zhèn)痛的有效性及安全性。

方法 選擇經(jīng)陰試產(chǎn)的足月單胎初產(chǎn)婦319例，按使用藥物不同分為舒芬太尼硬脊膜穿破硬膜外阻滯組（A組）160例，納布啡硬脊膜穿破硬膜外阻滯組（B組）159例。兩組均采用硬脊膜穿破硬膜外阻滯分娩鎮(zhèn)痛法，置入硬膜外導(dǎo)管后，注入1.5%利多卡因3 mL試驗(yàn)量，然后A組注入0.5 mg/L舒芬太尼復(fù)合1 mg/L羅哌卡因混合液，B組注入0.3 g/L納布啡復(fù)合1 mg/L羅哌卡因混合液，均6～15 mL為首次量，30 min后兩組均連接電子鎮(zhèn)痛泵，分別使用舒芬太尼和納布啡進(jìn)行自控硬膜外鎮(zhèn)痛。收集兩組患者的如下指標(biāo)：鎮(zhèn)痛起效時(shí)間、首次自控按壓鎮(zhèn)痛（PCA）時(shí)間、PCA有效按壓次數(shù)、羅哌卡因用量；鎮(zhèn)痛前（T0）、鎮(zhèn)痛后30 min（T1）、宮口開全（T2）與用力分娩（T3）時(shí)疼痛視覺(jué)模擬（VAS）評(píng)分及Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分；產(chǎn)婦發(fā)熱、惡心嘔吐、皮膚瘙癢、術(shù)后頭痛發(fā)生等不良反應(yīng)情況以及胎兒胎心減速發(fā)生率、新生兒1 min Apgar評(píng)分≤7分發(fā)生率、臍動(dòng)脈血?dú)夥治?，新生兒神?jīng)與適應(yīng)能力評(píng)分。

結(jié)果 與A組比較，B組惡心嘔吐、皮膚瘙癢、胎心減速及新生兒1 min Apgar評(píng)分≤7分的發(fā)生率顯著降低（χ2=4.159～5.628，P＜0.05），PCA有效按壓次數(shù)、羅哌卡因用量顯著增加（χ2=8.594、6.363，P＜0.05），T2及T3產(chǎn)婦VAS評(píng)分明顯升高（F=45.314、26.717，P＜0.05），其他觀察指標(biāo)兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

結(jié)論 納布啡用于硬脊膜穿破硬膜外阻滯分娩鎮(zhèn)痛與舒芬太尼相比第一產(chǎn)程鎮(zhèn)痛效果類似，第二產(chǎn)程效果較差，但可降低產(chǎn)婦鎮(zhèn)痛相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率，對(duì)新生兒具有較高的安全性。

［關(guān)鍵詞］ 納布啡；舒芬太尼；鎮(zhèn)痛，產(chǎn)科；鎮(zhèn)痛，硬膜外；脊椎穿刺；麻醉，產(chǎn)科；療效比較研究

［中圖分類號(hào)］ R614

［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］ A

Efficacy and safety of nalbuphine for dural puncture epidural labor analgesia

LI Xiaozheng， WANG Xuemei， LI Jingzhu， YU Wengang， BI Yanlin， TAO Hong

（Department of Anesthesiology， The Affiliated Hospital of Qingdao University， Qingdao 266700， China）

; ［ABSTRACT］＼ Objective To investigate the efficacy and safety of nalbuphine for dural puncture epidural labor analgesia.

Methods A total of 319 primiparous women with a full-term single fetus who received trial of labor were enrolled， and according to the drug used for analgesia， they were divided into sufentanil group （group A with 160 women） and nalbuphine group （group B with 159 women）. The women in both groups were given dural puncture epidural labor analgesia， during which 3 mL of 1.5% lidocaine was injected after epidural catheter placement， and then the women in group A were given injection of 0.5 mg/L sufentanil combined with 1 mg/L ropivacaine， while those in group B were given injection of 0.3 g/L nalbuphine combined with 1 mg/L ropi-

vacaine， with an initial volume of 6-15 mL. After 30 minutes， an electronic analgesia pump was connected for both groups， and sufentanil and nalbuphine were used for patient-controlled epidural analgesia， respectively. The following indicators were collected and observed： Onset time of analgesia， time of first patient-controlled analgesia （PCA） pressing， number of effective PCA pres-

sings， and amount of ropivacaine used; Visual Analogue Scale （VAS） score and Ramsay sedation score before analgesia （T0）， at 30 minutes after analgesia （T1）， at the time of uterine opening （T2）， and during labor （T3）; incidence rates of adverse reactions in parturients， including pyrexia， nausea and vomiting， skin pruritus， and postoperative headache; the incidence rate of fetal heart rate deceleration， the proportion of neonates with 1 min Apgar score ≤7 points， umbilical arterial blood gas analysis， and neonatal neurological and adaptive capacity scores.

Results Compared with group A， group B had significant reductions in the incidence rates of vomiting and nausea， skin pruritus， fetal heart rate deceleration， and neonatal 1 min Apgar score ≤7 （χ2=4.159-5.628，Plt;0.05） and significant increases in the number of effective PCA pressings and the amount of ropivacaine used （χ2=8.594，6.363，Plt;0.05）， as well as a significant increase in VAS score of the parturients at T2 and T3 （F=45.314，26.717，Plt;0.05）， while there were no significant differences in the other indicators between the two groups （Pgt;0.05）.

Conclusion For dural puncture epidural labor analgesia， nalbuphine has a similar analgesic effect to sufentanil in the first stage of labor， with a poorer effect in the second stage of labor， but it can reduce analgesia-related adverse reactions in parturients and has a relatively favorable safety profile in neonates.

［KEY WORDS］ Nalbuphine; Sufentanil; Analgesia， obstetrical; Analgesia， epidural; Spinal puncture; Anesthesia， obstetrical; Comparative effectiveness research

舒芬太尼是硬膜外阻滯分娩鎮(zhèn)痛的常用藥物，研究顯示，硬膜外應(yīng)用舒芬太尼可能會(huì)導(dǎo)致新生兒1 min Apgar評(píng)分≤7分的發(fā)生率增加［1-2］。納布啡用于硬膜外阻滯分娩鎮(zhèn)痛效果良好，更有利于精準(zhǔn)控制第一產(chǎn)程的內(nèi)臟性疼痛［3］。硬脊膜穿破硬膜外阻滯分娩鎮(zhèn)痛（DPE）技術(shù)具有操作簡(jiǎn)便、起效快、鎮(zhèn)痛藥物使用劑量少、鎮(zhèn)痛效果好等優(yōu)點(diǎn)，近年來(lái)逐漸應(yīng)用于分娩鎮(zhèn)痛［4-7］。納布啡應(yīng)用于DPE技術(shù)分娩鎮(zhèn)痛的研究少見(jiàn)報(bào)道。本研究擬通過(guò)評(píng)價(jià)納布啡用于DPE技術(shù)分娩鎮(zhèn)痛的有效性及安全性，旨在為其臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2022年1月—2023年6月于青島大學(xué)附屬醫(yī)院平度院區(qū)以及青島市市立醫(yī)院東院產(chǎn)科擬行經(jīng)陰分娩的足月單胎初產(chǎn)婦。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡20～35歲者；②孕周37～42周者；③自然進(jìn)入產(chǎn)程者；④胎動(dòng)胎心率監(jiān)測(cè)無(wú)異常者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①椎管內(nèi)麻醉穿刺禁忌證者；②有妊娠合并癥、經(jīng)產(chǎn)科醫(yī)生判斷不宜經(jīng)陰試產(chǎn)者。經(jīng)PASS軟件估算樣本量每組應(yīng)為142例，考慮本研究產(chǎn)婦中轉(zhuǎn)剖宮產(chǎn)率約為15%，失訪率為10%等因素，本研究共納入417例產(chǎn)婦。將產(chǎn)婦按照隨機(jī)數(shù)字表法分為舒芬太尼硬脊膜穿破硬膜外阻滯組（A組）209例，納布啡硬脊膜穿破硬膜外阻滯組（B組）208例。在試驗(yàn)過(guò)程中，A組剔除49例，包括中轉(zhuǎn)剖宮產(chǎn)19例，鎮(zhèn)痛失敗9例，中途退出8例，數(shù)據(jù)不全13例；B組剔除49例，包括中轉(zhuǎn)剖宮產(chǎn)17例，鎮(zhèn)痛失敗10例，中途退出8例，數(shù)據(jù)不全14例。最終納入產(chǎn)婦319例，A組160例，B組159例。兩組產(chǎn)婦一般資料比較差異不具有顯著性意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

1.2 分娩鎮(zhèn)痛方法

本研究采用雙盲設(shè)計(jì)，鎮(zhèn)痛混合液由專人配制，受試者及操作評(píng)估者（麻醉醫(yī)生、助產(chǎn)士）對(duì)使用何種藥物均不知曉。

所有產(chǎn)婦均在規(guī)律宮縮并有鎮(zhèn)痛要求時(shí)進(jìn)行分娩鎮(zhèn)痛，首選L3～4次選L2～3間隙行硬膜外穿刺，穿刺針進(jìn)入硬膜外腔以后，先采用筆尖式Whitacre（27G）腰麻穿刺針通過(guò)“針內(nèi)針技術(shù)”穿破硬脊膜到達(dá)蛛網(wǎng)膜下腔（以流出腦脊液為準(zhǔn)），然后移除腰穿針，頭向置入硬膜外導(dǎo)管4 cm。兩組產(chǎn)婦均先注入1.5%的利多卡因（批號(hào)：20103111）3 mL作為試驗(yàn)量，然后A組產(chǎn)婦注入0.5 mg/L舒芬太尼（批號(hào)：01A10171）復(fù)合1 mg/L羅哌卡因（進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)：H20140763）混合液，B組產(chǎn)婦注入0.3 g/L納布啡（批號(hào)：01J0905）復(fù)合1 mg/L羅哌卡因混合液，均首次量6～15 mL。30 min后均連接電子鎮(zhèn)痛泵，分別使用上述舒芬太尼和納布啡鎮(zhèn)痛混合液進(jìn)行自控硬膜外鎮(zhèn)痛，背景劑量設(shè)置為8～10 mL/h，自控鎮(zhèn)痛按壓（PCA）劑量設(shè)置為5～7 mL/h，鎖定時(shí)間為20 min，產(chǎn)婦在鎮(zhèn)痛不滿意時(shí)自行按壓。

1.3 觀察指標(biāo)

主要觀察指標(biāo)為兩組新生兒1、5 min Apgar評(píng)分≤7分發(fā)生率。次要觀察指標(biāo)包括：①兩組產(chǎn)婦鎮(zhèn)痛起效時(shí)間［宮縮痛明顯緩解，疼痛視覺(jué)模擬（VAS）評(píng)分＜3分］、首次PCA時(shí)間、PCA按壓有效次數(shù)、羅哌卡因的用量、縮宮素使用率、器械助產(chǎn)率。②產(chǎn)婦鎮(zhèn)痛實(shí)施前（T0）、鎮(zhèn)痛實(shí)施后30 min（T1）、宮口開全（T2）以及第二產(chǎn)程用力分娩宮縮（T3）時(shí)，由助產(chǎn)士進(jìn)行VAS評(píng)分及Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分。③產(chǎn)婦不良反應(yīng)情況：產(chǎn)婦發(fā)熱、皮膚瘙癢、惡心嘔吐、改良Bromage的評(píng)分≥1分及術(shù)后頭痛發(fā)生率；產(chǎn)婦呼吸抑制、神經(jīng)損傷、羊水栓塞等其他嚴(yán)重不良反應(yīng)。④兩組產(chǎn)婦臍動(dòng)脈（母體端采血）血?dú)夥治鲋笜?biāo)、分娩24 h后新生兒神經(jīng)與適應(yīng)能力評(píng)分，其中臍動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)包括酸堿度氧分壓（PO2）、二氧化碳分壓（PCO2）、pH值、碳酸氫根（HCO-3）以及乳酸（Lac）水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以x-±s表示，組間比較采用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析或t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（率）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)" 果

2.1 兩組產(chǎn)婦鎮(zhèn)痛指標(biāo)、縮宮素使用率及器械助產(chǎn)率等指標(biāo)的比較與A組比較，B組PCA有效按壓次數(shù)與羅哌卡因用量顯著增加（χ2=8.594、6.363，P＜0.05）；兩組鎮(zhèn)痛起效時(shí)間、首次PCA時(shí)間、縮宮素使用率及器械助產(chǎn)率差異無(wú)顯著性（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

2.2 兩組產(chǎn)婦的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜評(píng)分比較

重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析結(jié)果顯示，組別、時(shí)間、組別和時(shí)間交互作用對(duì)產(chǎn)婦VAS評(píng)分均有明顯影響（F組別=52.018，F(xiàn)時(shí)間=1 317.017，F(xiàn)交互=17.423，P＜0.05）。組間比較結(jié)果顯示，與A組比較，B組產(chǎn)婦T2與T3時(shí)VAS評(píng)分顯著升高（F=45.314、26.717，P＜0.05），其他時(shí)間點(diǎn)兩組產(chǎn)婦VAS評(píng)分比較差異無(wú)顯著性（P＞0.05）；組內(nèi)比較結(jié)果顯示，與T0時(shí)比較，兩組T1、T2時(shí)VAS評(píng)分均顯著降低（F=781.800、581.231，P＜0.05）。時(shí)間對(duì)產(chǎn)婦Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分具有明顯的影響（F時(shí)間=941.376，P＜0.05），組別、組別和時(shí)間交互作用對(duì)Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分無(wú)明顯影響（P＞0.05）。與T0時(shí)比較，兩組T1、T2時(shí)Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分均顯著升高（F=494.131、449.226，P＜0.05）。見(jiàn)表3。

2.3 兩組產(chǎn)婦不良反應(yīng)情況比較

與A組比較，B組產(chǎn)婦惡心嘔吐、皮膚瘙癢及胎心減速發(fā)生率顯著降低（χ2=4.815～5.628，P＜0.05），其他不良反應(yīng)比較差異無(wú)顯著性（P＞0.05）。見(jiàn)表4。兩組未出現(xiàn)呼吸抑制、羊水栓塞、神經(jīng)損傷等其他嚴(yán)重不良反應(yīng)。

2.4 兩組新生兒相關(guān)評(píng)價(jià)指標(biāo)的比較

與A組相比較，B組新生兒1 min 的Apgar評(píng)分≤7分的發(fā)生率顯著降低（χ2=4.159，P＜0.05），而兩組臍動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)及新生兒神經(jīng)與適應(yīng)能力評(píng)分無(wú)顯著差異（P＞0.05）。見(jiàn)表5。兩組新生兒5 min 的Apgar評(píng)分均大于7分，未出現(xiàn)嚴(yán)重呼吸抑制轉(zhuǎn)新生兒重癥監(jiān)護(hù)室等情況。

3 討" 論

王嫻等［1］研究顯示，采用0.3 mg/L舒芬太尼復(fù)合1.25 mg/L羅哌卡因行硬膜外阻滯分娩鎮(zhèn)痛，新生兒1 min Apgar評(píng)分≤7分的發(fā)生率為5.5%，顯著高于單純使用羅哌卡因組。因此如何減少鎮(zhèn)痛藥物對(duì)新生兒的影響已經(jīng)成為分娩鎮(zhèn)痛研究關(guān)注的問(wèn)題。

研究表明納布啡可安全地用于蛛網(wǎng)膜下腔麻醉［8］，用于剖宮產(chǎn)術(shù)后硬膜外注射鎮(zhèn)痛［9］或靜脈自控鎮(zhèn)痛［10］，甚至靜脈注射分娩鎮(zhèn)痛［11］，其鎮(zhèn)痛相關(guān)不良反應(yīng)少，對(duì)新生兒無(wú)影響。DPE阻滯技術(shù)的主要機(jī)制為：硬膜外注入的高容量鎮(zhèn)痛藥物，通過(guò)壓力差經(jīng)硬脊膜穿破的“小孔”進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔，相當(dāng)于產(chǎn)生“小劑量腰麻”［12-13］。本研究為了更好地觀察納布啡與舒芬太尼對(duì)母嬰的影響，排除了中轉(zhuǎn)剖宮產(chǎn)的產(chǎn)婦［14］，這部分產(chǎn)婦由于多數(shù)轉(zhuǎn)為利多卡因硬膜外麻醉及暫停分娩鎮(zhèn)痛等原因，不利于全面觀察納布啡與舒芬太尼的藥理作用。本研究中B組產(chǎn)婦使用納布啡0.3 mg/L通過(guò)DPE技術(shù)進(jìn)行分娩鎮(zhèn)痛［3］，使用筆尖式Whitacre腰穿針（27 G）［4］，A組產(chǎn)婦則參照《2016版分娩鎮(zhèn)痛專家共識(shí)》［15］當(dāng)中的意見(jiàn)，使用0.5 mg/L舒芬太尼復(fù)合1 mg/L羅哌卡因的DPE技術(shù)進(jìn)行分娩鎮(zhèn)痛。

研究顯示，分娩鎮(zhèn)痛的不良反應(yīng)是中轉(zhuǎn)剖宮產(chǎn)率增加的危險(xiǎn)因素［16］。本研究結(jié)果顯示，使用納布啡DPE阻滯分娩鎮(zhèn)痛比使用舒芬太尼產(chǎn)婦惡心嘔吐、皮膚瘙癢、胎心減速以及新生兒1 min Apgar評(píng)分≤7分的發(fā)生率顯著降低。分析原因應(yīng)該與納布啡獨(dú)特的藥理學(xué)性質(zhì)有關(guān)。作為阿片受體的激動(dòng)-拮抗劑，納布啡能夠與μ、κ、δ類受體結(jié)合，產(chǎn)生完全的κ受體激動(dòng)和部分的μ受體激動(dòng)-拮抗作用，而對(duì)δ類受體的作用極弱［17］。脊髓背角分布著豐富的κ受體，納布啡可與κ受體完全緊密結(jié)合并與部分μ受體結(jié)合，既對(duì)內(nèi)臟性疼痛有顯著的鎮(zhèn)痛效果，亦能有效緩解軀體性疼痛［18］，且鎮(zhèn)痛相關(guān)副作用較少。舒芬太尼是純粹性μ受體激動(dòng)劑，可通過(guò)脊髓背角上的μ受體介導(dǎo)鎮(zhèn)痛作用，在硬膜外應(yīng)用時(shí)鎮(zhèn)痛作用較強(qiáng)，其高脂溶性既可促使其迅速滲透硬脊膜進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔，亦可促使其快速吸收入血［19］，由此可導(dǎo)致產(chǎn)婦皮膚瘙癢、惡心嘔吐發(fā)生率升高。本研究?jī)山M產(chǎn)婦分娩后母體端臍動(dòng)脈血?dú)夥治鰺o(wú)差異，分娩后24 h新生兒神經(jīng)與適應(yīng)能力評(píng)分類似，但對(duì)照組胎心減速及新生兒1 min Apgar評(píng)分≤7分的發(fā)生率增加，這可能是由于舒芬太尼進(jìn)入胎兒體內(nèi)，導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)胎心減速加劇及分娩斷臍后新生兒一過(guò)性呼吸抑制（對(duì)吸引、刺激等反應(yīng)不敏感）所致，而納布啡對(duì)心率影響較小，呼吸抑制作用較輕，且有封頂效應(yīng)［20］，故使用納布啡替代舒芬太尼可減少此類不良反應(yīng)的發(fā)生。

本研究顯示，使用納布啡分娩鎮(zhèn)痛與舒芬太尼均有較為理想的鎮(zhèn)痛效果，但前者與后者相比，PCA有效按壓次數(shù)、羅哌卡因消耗量增加，宮口開全及用力分娩時(shí)產(chǎn)婦VAS評(píng)分升高，產(chǎn)婦其他各時(shí)間點(diǎn)VAS評(píng)分及Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分亦無(wú)明顯差異。本研究B組第二產(chǎn)程鎮(zhèn)痛效果稍差，但鎮(zhèn)痛起效的時(shí)間、首次PCA按壓的時(shí)間類似。這與吳畏等［3］報(bào)道的結(jié)果略有不同，可能因?yàn)楸狙芯績(jī)山M均使用了DPE阻滯技術(shù)，部分納布啡通過(guò)硬脊膜穿破的“小孔”滲入蛛網(wǎng)膜下腔，迅速與脊髓背角分布κ受體緊密結(jié)合并與部分μ受體結(jié)合造成鎮(zhèn)痛起效時(shí)間、首次PCA時(shí)間與舒芬太尼組類似。

本研究的局限性在于：本研究樣本量較小，納布啡用于DPE阻滯分娩鎮(zhèn)痛的合適劑量尚未明確，其有效性及安全性有待大樣本、多中心、隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)。

總之，納布啡用于DPE阻滯分娩鎮(zhèn)痛與舒芬太尼相比第一產(chǎn)程鎮(zhèn)痛效果類似，第二產(chǎn)程鎮(zhèn)痛效果較差，但可顯著降低產(chǎn)婦鎮(zhèn)痛相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率，對(duì)新生兒具有較高的安全性，值得在臨床上進(jìn)一步研究探討。

倫理批準(zhǔn)和知情同意：本研究已通過(guò)青島市市立醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理專家委員會(huì)審核批準(zhǔn)（文件號(hào)2021臨審Y第106號(hào)）。所有試驗(yàn)過(guò)程均遵照《青島市市立醫(yī)院人體試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)/守則》的規(guī)則進(jìn)行。所有受試對(duì)象或其親屬均已簽署知情同意書。

作者聲明：李曉征、陶紅、王雪梅、李井柱參與了研究的設(shè)計(jì)與實(shí)施；李曉征、于文剛、畢燕琳參與了論文寫作、審閱和修改。所有作者均閱讀并同意發(fā)表該論文，且均聲明不存在利益沖突。

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（本文編輯 耿波）