【摘 要】近年來，隨著以β淀粉樣蛋白（β-Amyloid，Aβ）單抗為代表的疾病修飾治療（disease-modifying therapies，DMT）藥物的出現(xiàn)，阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）的藥物治療進(jìn)入了一個(gè)全新的階段，目前已經(jīng)有2種靶向淀粉樣蛋白的抗體-阿杜卡單抗和倫卡納單抗相繼上市，在全世界引起了廣泛關(guān)注；同時(shí)非Aβ非tau蛋白治療靶點(diǎn)的藥物研發(fā)也取得明顯進(jìn)展。本文擬對(duì)AD新型藥物的研發(fā)和應(yīng)用，包括臨床試驗(yàn)階段和已獲批上市的藥物治療進(jìn)展進(jìn)行一全面分析和闡述。

【關(guān)鍵詞】阿爾茨海默??；藥物治療；Aβ單克隆抗體；sigma 受體相關(guān)藥物

【中圖分類號(hào)】R747.9 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A 【收稿日期】2024-02-02

阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）具有復(fù)雜的病理生理學(xué)特征，病理機(jī)制復(fù)雜[1]。目前臨床常用的抗AD藥物主要為3類：①膽堿酯酶抑制劑包括多奈哌齊、卡巴拉汀等；②N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受體拮抗劑，代表藥物美金剛；③基于腦-腸軸（腸道菌群）抑制神經(jīng)炎癥機(jī)制相關(guān)藥物——甘露特納。近年來，隨著以β淀粉樣蛋白（β-Amyloid，Aβ）單抗為代表的疾病修飾治療（disease-modifying therapies，DMT）藥物的出現(xiàn)，AD 的藥物治療進(jìn)入了一個(gè)全新的階段[2]，同時(shí)非Aβ非tau蛋白治療靶點(diǎn)的藥物研發(fā)進(jìn)展也可能改變AD 的疾病進(jìn)程，本文擬對(duì)AD新型藥物的研發(fā)和應(yīng)用，包括臨床試驗(yàn)階段和已獲批上市的藥物治療進(jìn)展進(jìn)行一全面分析和闡述。

1 以Aβ為靶點(diǎn)的新藥物

Aβ 級(jí)聯(lián)假說認(rèn)為，Aβ 的產(chǎn)生和清除的異常導(dǎo)致AD，AD治療應(yīng)恢復(fù)大腦中的Aβ穩(wěn)態(tài)。目前至少有4種主要策略可降低大腦中Aβ的水平：①預(yù)防或減少Aβ的形成，主要通過靶向介導(dǎo)APP 加工的蛋白水解酶（β 分泌酶和γ 分泌酶）[3-4]；②預(yù)防或減少Aβ聚集：一些抗聚集化合物可以防止Aβ的寡聚或促進(jìn)聚合物的清除；③增強(qiáng)Aβ清除：Neprilysin是一種鋅依賴的金屬蛋白酶，是大腦中關(guān)鍵的Aβ降解酶，因此通過調(diào)控Neprilysin促進(jìn)淀粉樣斑塊物質(zhì)的清除[5]；④通過免疫治療（被動(dòng)或主動(dòng)免疫）清除現(xiàn)有的淀粉樣蛋白沉積。但遺憾的是，迄今為止，只有第4種策略獲得部分成功，即通過被動(dòng)免疫以靜脈給藥方式輸注針對(duì)Aβ 的單克隆抗體（monoclonal antibody，mAb）治療AD 及AD 源性MCI（mildcognitive impairment，MCI）患者，這種方法同時(shí)也成為神經(jīng)變性疾病中DMT的代表性成功案例之一。

1.1 已獲批上市的Aβ單抗

1.1.1 Aducanumab（阿杜卡）單抗

一種靶向Aβ肽氨基酸3～7的人IgG1單抗，特異性清除Aβ斑塊。2021年6月7日美國(guó)食品和藥物管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)阿杜卡單抗治療AD，成為第一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療AD的新的疾病修飾療法（disease-modifying treatment，DMT）。1項(xiàng)Ⅲ期藥物研究中，最高的阿杜卡單抗劑量明顯減緩了臨床癡呆嚴(yán)重程度評(píng)分（clinical dementia rating-sum of boxes，CDR-SB）的臨床惡化，降低了22%。與其他針對(duì)Aβ的單克隆抗體一樣，在Aducanumab治療期間也發(fā)生了不良反應(yīng)。特別重要的是腦部MRI 掃描顯示淀粉樣蛋白相關(guān)成像異?！茉葱运[和/或微出血（amyloid-related imagingabnormalities with oedema，ARIA-E and/or microhaemorrhageson brain MRI scans，ARIA-H），發(fā)生率分別為35% 和36%。1/4存在影像異常的參與者出現(xiàn)癥狀，特別是APOEε4 等位基因攜帶者[6]。2022年12月該藥獲準(zhǔn)在我國(guó)海南博鰲樂城醫(yī)療先行區(qū)使用，迄今已治療15例患者。

1.1.2 Lecanemab（BAN2401）（倫卡那）單抗

Aβ結(jié)構(gòu)域的瑞典家族APP突變。2022年9月27日，1項(xiàng)納入1 795例早期AD患者大型臨床試驗(yàn)CLARITY AD公布結(jié)果，顯示Lecanemab單抗已經(jīng)達(dá)到了其主要終點(diǎn)，CDR-SB評(píng)分顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示臨床減緩疾病進(jìn)展。在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，治療組每2周靜脈注射10 mg/kg的Lecanemab單抗，參與者以1∶1的比例接受安慰劑或Lecanemab單抗。在18個(gè)月的研究期間，與AD的預(yù)期一致，2組患者的CDR-SB和其他次要臨床終點(diǎn)均出現(xiàn)惡化。然而，18個(gè)月后，Lecanemab單抗組臨床惡化比安慰劑組慢27%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.001）。在有意向治療的人群中，轉(zhuǎn)化為CDR-SB變化的治療差異為減慢0.45 分。Lecanemab 試驗(yàn)的參與者分?jǐn)?shù)在0.5～3.0分。與安慰劑相比，所有的次要終點(diǎn)也達(dá)到了具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果（Plt;0.01），包括總體認(rèn)知、日常生活能力，生活質(zhì)量和照顧者負(fù)擔(dān)方面也顯示出了優(yōu)越的療效。Aβ-PET顯像提示腦內(nèi)Aβ水平低于陽性的閾值，支持了Aβ降低的幅度和臨床獲益的程度之間的正相關(guān)關(guān)系，并強(qiáng)調(diào)了降低Aβ水平低于陽性閾值的重要性。在生物標(biāo)志物方面，除了神經(jīng)絲輕鏈外，所有腦脊液和血漿中tau蛋白病理和神經(jīng)退行性變的生物標(biāo)志物改變也更有利于Lecanemab單抗組，上述結(jié)果強(qiáng)烈支持疾病修正的假設(shè)[7]。Lecanemab單抗治療期間常見的不良反應(yīng)也是ARIA-E（總體發(fā)生率為12.6%，其中有癥狀性ARIA-E的發(fā)生率為2.8%）和ARIA-H[發(fā)生率為17.3%，癥狀性ARIA-H的發(fā)生率為0.7%，孤立性微出血（同時(shí)不合并腦水腫）為8.8%][8]。2例可能與Lecanemab單抗治療相關(guān)的致命性腦出血均伴隨抗凝治療，提示在有進(jìn)一步的安全性數(shù)據(jù)之前，使用抗凝藥物的患者可能不符合抗Aβ單抗治療的條件[9]。2023年6月FDA批準(zhǔn)Lecanemab單抗治療AD；2024 年1 月我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理總局也批準(zhǔn)了Lecanemab單抗治療AD。

1.2 正在臨床試驗(yàn)中的Aβ單抗

1.2.1 Donanemab單抗

是1種能夠靶向結(jié)合N端第2位焦谷氨酸化修飾的Aβ的單克隆抗體，從而快速、完全清除淀粉樣蛋白沉積。旨在評(píng)估Donanemab單抗在早期癥狀性AD患者中的有效性和安全性的TRAILBLAZER-ALZ 2 研究（NCT04437511），參與者根據(jù)受試者的tau 蛋白水平進(jìn)行分層，tau 蛋白是AD 進(jìn)展的預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物。在中低tau水平的受試者中（n=1 182），主要終點(diǎn)指標(biāo)阿爾茨海默病評(píng)定量表（iADRS）顯示Donanemab 延緩了認(rèn)知功能下降達(dá)35%（Plt;0.001），以及另一重要的關(guān)鍵指標(biāo)CDR-SB 評(píng)分顯示18 個(gè)月后Donanemab 延緩了患者認(rèn)知功能下降36%（Plt;0.001）；在所有受試者（n=1 736）中，分別下降22% 和29%。阿爾茨海默病協(xié)會(huì)國(guó)際會(huì)議（AAIC）上公布的更詳細(xì)數(shù)據(jù)顯示，無論疾病基線和病理階段如何，與安慰劑相比，Donanemab都能帶來認(rèn)知和功能益處[10-11]。

1.2.2 其他Aβ單抗

①Remternetug：是Donanemab的后續(xù)產(chǎn)品，即下一代N3pG淀粉樣蛋白抗體。在2023年舉辦的阿爾茨海默病和帕金森病國(guó)際會(huì)議上禮來也公布了Remternetug的相關(guān)臨床結(jié)果。數(shù)據(jù)顯示，Remternetug可快速清除斑塊，給藥169 d后，24例受試者中有18例淀粉樣蛋白實(shí)現(xiàn)了清除[12]，預(yù)計(jì)2025 年10 月完成Ⅲ期試驗(yàn)；②SHR-1707：2021年3月10日，恒瑞醫(yī)藥SHR-1707治療AD的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲得NMPA的默示許可，SHR-1707為國(guó)內(nèi)首個(gè)申報(bào)臨床的Aβ單克隆抗體。

1.3 Aβ單克隆抗體治療的特點(diǎn)

①劑量：眾所周知，只有小部分注射的IgG抗體到達(dá)患者的腦內(nèi)，因此，抗體劑量與腦內(nèi)Aβ清除效率相關(guān)，大劑量單抗同時(shí)伴隨較高的ARIA發(fā)病率。注射方式也會(huì)有影響，與靜脈注射相比，皮下注射可能導(dǎo)致循環(huán)抗體峰值濃度更低。為了增加Aβ單克隆抗體穿過BBB效率，美國(guó)西弗吉尼亞大學(xué)Rezai AR等[13]研究了超聲血腦屏障開放和Aducanumab單抗治療阿爾茨海默病的效果。研究組在6 個(gè)月內(nèi)輸注Aducanumab單抗時(shí)應(yīng)用聚焦超聲，以暫時(shí)打開血腦屏障，目的是在6個(gè)月的時(shí)間內(nèi)增強(qiáng)3例參與者選定大腦區(qū)域的淀粉樣蛋白去除力度。通過氟[18F]貝他苯腦正電子發(fā)射斷層掃描測(cè)量，在用聚焦超聲治療的區(qū)域中，Aβ水平的降低在數(shù)值上大于對(duì)側(cè)半球未用聚焦超聲處理的同源區(qū)域。研究組在治療后的30～180 d內(nèi)進(jìn)行認(rèn)知測(cè)試和安全性評(píng)估。②治療時(shí)機(jī)，越早越好。對(duì)于病情較晚期的患者，單抗治療顯示臨床療效的能力可能很有限。目前多推薦AD源性MCI患者進(jìn)行治療，而不必等到癡呆階段。③清除Aβ的形式與專門針對(duì)Aβ 纖維和原纖維的Lecanemab 單抗相比，Gantenerumab 單抗主要針對(duì)Aβ沉積（即斑塊）和一定程度上的可溶性Aβ單體。目前還不完全清楚抗體特異性的差異有多重要，但所有針對(duì)Aβ單體的第一代單克隆抗體均未表現(xiàn)出明顯的臨床療效。支持Aβ（原）纖維是有前途的治療靶點(diǎn)的假說；④ARIA的監(jiān)測(cè)：大多數(shù)ARIA病例都是短暫的。ARIA的生物學(xué)機(jī)制尚未闡明，但它們可能是由于增加了Aβ神經(jīng)炎斑塊的清除率和腦血管通透性，以及單抗與沉積在血管壁的Aβ直接相互作用破壞了血管壁。單抗治療開始后，臨床對(duì)ARIA的警惕性應(yīng)最高，對(duì)于有新發(fā)癥狀提示可能存在ARIA 的患者，需要常規(guī)監(jiān)測(cè)核磁共振并對(duì)患者進(jìn)行特別掃描。大約25%的ARIA有癥狀，對(duì)于ARIA患者，再次給藥前必須仔細(xì)評(píng)估影像學(xué)和臨床表現(xiàn)[14]。

2 以tau蛋白為靶點(diǎn)的新藥物

Tau蛋白是一種高可溶性的、天然未展開的微管分離蛋白，主要集中在軸突中并與微管結(jié)合，從而穩(wěn)定其結(jié)構(gòu)。Tau由于在AD中與神經(jīng)原纖維纏結(jié)（neurofibrillary tangle，NFT）病理、神經(jīng)元低代謝和變性之間的強(qiáng)相關(guān)性，是一個(gè)有吸引力的治療靶點(diǎn)。多種作用機(jī)制建議靶向tau，包括特異性去除病理tau蛋白物種，降低tau蛋白的產(chǎn)生，通過穩(wěn)定微管或抑制翻譯后修飾來促進(jìn)tau蛋白的生理功能。然而，迄今為止，還沒有靶向tau蛋白的治療策略在臨床前或早期AD中顯示出明確的臨床療效。

下一代靶向致病形式tau蛋白（即位于微管結(jié)合區(qū)域的翻譯后修飾或抗體表位tau蛋白）的主動(dòng)和被動(dòng)免疫策略正在研發(fā)中。然而，目前尚不清楚給患者被動(dòng)免疫抗tau抗體是否只能針對(duì)細(xì)胞外空間的病理性tau蛋白，或這些抗體是否可以不經(jīng)修飾就到達(dá)神經(jīng)元胞質(zhì)。此外，最近的1項(xiàng)分析表明，隨著認(rèn)知障礙的進(jìn)展，tau蛋白的局部產(chǎn)生（而不是在大腦區(qū)域之間擴(kuò)散）驅(qū)動(dòng)了tau沉積和神經(jīng)原纖維纏結(jié)的形成。但是抗tau抗體治療目前的形式是否有效尚不清楚，因?yàn)樯形创_定“游離”細(xì)胞外tau蛋白的病理形式是否驅(qū)動(dòng)tau蛋白的擴(kuò)散。另一種檢測(cè)tau蛋白在臨床AD期間加速認(rèn)知衰退程度的方法是全面降低tau蛋白的表達(dá)，例如，使用反義寡核苷酸（antisense oligonucleotides，ASOs）靶向和降解taumRNA轉(zhuǎn)錄模板。在臨床前小鼠模型中，靶向tau的ASOs降低了tau蛋白水平，并逆轉(zhuǎn)了病理tau蛋白沉積。1項(xiàng)Ⅰb 期臨床研究證明了靶向tau蛋白的ASOs在人類中的安全性，且總tau和pTau181呈劑量依賴性減少。1項(xiàng)研究正在確定靶向tau的ASOs能否減緩輕度認(rèn)知障礙或輕度AD患者的認(rèn)知下降速度（NCT05399888）[15]。

3 以非淀粉樣蛋白、非tau蛋白為靶點(diǎn)的新藥物

3.1 炎癥

旨在減少神經(jīng)炎癥的候選治療方法是AD藥物開發(fā)管線中僅次于神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)劑和Aβ 定向藥物的最大部分。而這些藥物中的大多數(shù)具有抗炎癥特征，少數(shù)激活免疫反應(yīng)以增強(qiáng)聚集物的清除，包括沙莫司汀、阿地白介素（白細(xì)胞介素-2）、CpG1018和IBC-Ab002等[16]。

3.2 突觸可塑性/神經(jīng)保護(hù)

尋求增強(qiáng)突觸可塑性或產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)的藥物是AD藥物開發(fā)管道中最常見的候選療法之一。突觸藥物臨床試驗(yàn)的一個(gè)獨(dú)特方面是，增強(qiáng)的突觸功能可以代表疾病的修飾，或可能改善認(rèn)知或行為，產(chǎn)生癥狀上的益處。

Sigma受體相關(guān)藥物研究如下。在AD的早期階段，大腦中Sigma-1受體（σ1R）的表達(dá)明顯缺失，通過調(diào)控σ1R從而影響氧化應(yīng)激、tau蛋白磷酸化、自噬、鈣穩(wěn)態(tài)而發(fā)揮治療作用[17-20]。近年來，關(guān)于Sigma受體（1和2）配體治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床前和臨床研究較多。研究性Sigma-1/2藥物包括溴卡辛（ANAVEX2-73）、ANAVEX3-71和CT1812在臨床試驗(yàn)中顯示出良好的結(jié)果。

Blarcamesine（ANAVEX2-73）為靶向Sigma-1 的口服小分子激動(dòng)劑，可有效改善神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)線粒體活化水平并改善神經(jīng)炎癥。ANAVEX2-73已完成針對(duì)AD的Ⅱa期和Ⅱb/Ⅲ期臨床試驗(yàn)。ANAVEX2-73在1項(xiàng)509例患者參與的Ⅱb/Ⅲ 期試驗(yàn)中達(dá)到了主要終點(diǎn)和關(guān)鍵次要終點(diǎn)（NCT03790709）。對(duì)比安慰劑組，治療組輕度認(rèn)知障礙患者的癡呆評(píng)分ADAS-Cog降低1.85（P=0.033），CDR-SB降低了0.42分（P=0.040）。在安全性方面，Anavex2-73最常見的不良反應(yīng)是頭暈。開放標(biāo)簽擴(kuò)展研究ATTENTION-AD將進(jìn)一步評(píng)估Anavex2-73 在96 周以上治療的效果和安全性（NCT04314934）[21]。

ANAVEX3-71（AF710B）是毒蕈堿M1受體和σ1R的激動(dòng)劑，是用于治療AD 的第2 種藥物。臨床前研究表明AF710B可以改變轉(zhuǎn)基因小鼠（3×Tg-AD）AD的疾病特征，如認(rèn)知缺陷、淀粉樣蛋白和tau病理學(xué)，以及對(duì)線粒體功能障礙和神經(jīng)炎癥的有益影響。在已報(bào)道的Ⅰ期臨床試驗(yàn)（NCT04442945）健康志愿者中，每天5～200 mg口服沒有嚴(yán)重的不良事件。ANAVEX3-71的藥代動(dòng)力學(xué)（血清AF710B濃度）也與高達(dá)160 mg的劑量成正比[22]。整個(gè)研究中心電圖參數(shù)無臨床意義的改變[23]。

CT1812是一種研究中的口服小分子藥物，可穿透血腦屏障并選擇性地與Sigma-2（σ-2）受體復(fù)合物結(jié)合。它通過與σ2R結(jié)合，阻止Aβ寡聚體與神經(jīng)元結(jié)合并促進(jìn)其從神經(jīng)元受體上解離，但不影響Aβ單體水平。Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，當(dāng)劑量高達(dá)560 mg時(shí)，健康志愿者中出現(xiàn)了最小不良事件，相對(duì)安全（NCT03716427和NCT02907567）[24]。在1項(xiàng)輕度AD患者安慰劑-對(duì)照組生物標(biāo)志物研究中，與接受安慰劑治療的患者相比，CT1812治療組的腦脊液Aβ 寡聚體濃度明顯增加，突觸蛋白片段神經(jīng)顆粒蛋白和突觸結(jié)合蛋白相對(duì)于基線降低。CT1812 現(xiàn)正在進(jìn)行臨床Ⅱ期START 研究（NCT05531656），旨在評(píng)估CT1812對(duì)AD患者的病情療效及藥物耐受性。

3.3 工程化間充質(zhì)干細(xì)胞衍生的外泌體

研究發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體以其體積微小、可裝載脂質(zhì)、蛋白、核酸等信號(hào)物質(zhì)的特點(diǎn)，對(duì)腦血管病、AD、癲癇、脊髓損傷等疾病具有組織修復(fù)的功效，逐漸成為治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的重要工具。近期王剛等完成并發(fā)布了1項(xiàng)采用間充質(zhì)干細(xì)胞來源的外泌體噴鼻治療AD的國(guó)際首個(gè)Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT04388982）。該研究深入探討了異體人脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞釋放的外泌體（allogeneic adipose-derived mesenchymalstem cells released exosomes，ahaMSCs-Exos）對(duì)輕度至中度AD患者可能產(chǎn)生的積極影響。外泌體是由細(xì)胞釋放出來具備在人體內(nèi)傳遞信號(hào)分子能力的納米級(jí)囊泡，因其低免疫原性和便利性而被認(rèn)為是治療AD 有前景的手段。該臨床試驗(yàn)共納入9例AD患者（5例男性，4例女性），并根據(jù)不同劑量進(jìn)行了ahaMSCs-Exos分組：低劑量組每毫升含2×108顆粒、中劑量組4×108顆粒、高劑量組8×108顆粒。通過鼻腔給藥，在12周治療期內(nèi)參與者每周接受兩次治療，并在治療后第16、24、36和48周進(jìn)行認(rèn)知功能和生物標(biāo)志物評(píng)估。結(jié)果顯示，在12周治療后，中劑量組患者阿爾茨海默評(píng)估量表——認(rèn)知部分（Alzheimer's disease assessment scalecognitivesubscale，ADAS-cog）得分下降，蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估基礎(chǔ)版（Montreal cognitive assessment-basic，MoCA-B）得分上升，表明明顯改善，并持續(xù)到第36周。然而，低劑量和高劑量組患者在認(rèn)知方面未顯示出改善。整個(gè)治療過程中未報(bào)告任何不良事件，進(jìn)一步證實(shí)了ahaMSCs-Exos治療安全性。3個(gè)劑量組患者在淀粉樣蛋白和tau蛋白沉積方面無明顯差異，說明外泌體機(jī)制與直接清除腦部沉積物不同。這項(xiàng)臨床試驗(yàn)揭示了ahaMSCs-Exos作為阿爾茨海默病新型可能治愈方法值得關(guān)注；然而要全面理解其潛在效果和作用機(jī)制還需開展更廣泛多中心、雙盲、隨機(jī)對(duì)比試驗(yàn)[25]。

3.4 治療AD 相關(guān)性躁動(dòng)（Alzheimer's disease agitation，AAD）的新藥

激越是AD源性癡呆患者最常見、最持久、最復(fù)雜、護(hù)理花費(fèi)最大的癥狀?？刂苹颊呔裥袨楫惓?，提高患者日常生活能力，可為AD 患者帶來更大的臨床獲益。2023 年5 月Rexulti（brexpiprazole）獲得FDA批準(zhǔn)，也是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)、唯一一款用于治療AD精神行為癥狀的藥物。Brexpiprazole是1種非典型抗精神病小分子藥物，對(duì)大腦內(nèi)的單胺能神經(jīng)傳導(dǎo)系統(tǒng)具有調(diào)控作用，是5-羥色胺1A受體（serotonin 1Areceptor，5-HT1A）和多巴胺D2受體部分激動(dòng)劑、5-羥色胺2A（serotonin 2A receptor，5-HT2A）受體和去甲腎上腺素能α 1B/2C受體的強(qiáng)效拮抗劑，并對(duì)其他中樞單胺能受體亞型有廣泛的結(jié)合親和力。

4 結(jié)語

AD生物學(xué)的復(fù)雜性，以及與該疾病相關(guān)的危險(xiǎn)因素的重疊，表明需要聯(lián)合治療，以獲得改變病程的最佳機(jī)會(huì)。在AD藥物開發(fā)管線中，有一系列新的靶點(diǎn)和藥物正在進(jìn)行研究。不同的作用機(jī)制如經(jīng)典的Aβ，tau蛋白，新靶點(diǎn)如炎癥、突觸可塑性等，哪些靶點(diǎn)可能更容易應(yīng)用于治療調(diào)節(jié)，是否能進(jìn)行更有效的治療組合從而獲得更好的療效都是正在探索的熱點(diǎn)[26]。更多的靶向生物標(biāo)志物參與，更好的臨床評(píng)價(jià)方法，計(jì)算機(jī)化測(cè)試和數(shù)字生物標(biāo)志物等新評(píng)估方法應(yīng)用，都可能提高識(shí)別藥物-安慰劑差異的能力，從而推動(dòng)AD的新療法。

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（責(zé)任編輯：曾 玲）

基金項(xiàng)目：科技創(chuàng)新2030-“腦科學(xué)與類腦研究”重大課題資助項(xiàng)目（編號(hào)：2021ZD0201804）。