【摘要】非酒精性脂肪肝是一種慢性肝病，隨著高血壓、肥胖、高脂血癥、糖尿病的發(fā)生其發(fā)病率呈逐年遞增趨勢(shì)。鐵死亡是一種新型的非凋亡形式受調(diào)控細(xì)胞死亡，其特征是脂質(zhì)過氧化物的大量積累，引發(fā)多種疾病，以鐵死亡的角度去研究疾病的治療靶點(diǎn)可以為疾病的治療提供新的臨床解決方案。近年來研究發(fā)現(xiàn)，鐵死亡相關(guān)調(diào)控信號(hào)通路在非酒精性脂肪肝的發(fā)生、發(fā)展過程中有重要意義，其中核因子E2相關(guān)因子2（Nrf2）/血紅素加氧酶-1（HO-1）、谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）、腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）均為常見的鐵死亡相關(guān)信號(hào)通路。現(xiàn)就上述相關(guān)信號(hào)通路與非酒精性脂肪肝的研究進(jìn)展進(jìn)行梳理，為非酒精性脂肪肝的治療提供指導(dǎo)。

【關(guān)鍵詞】非酒精性脂肪肝 ; 鐵死亡 ; 核因子E2相關(guān)因子2 ; 血紅素加氧酶-1 ; 谷胱甘肽過氧化物酶4 ; 腺苷酸活化蛋白激酶; 信號(hào)通路

【中圖分類號(hào)】R575.5 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-3718.2023.24.0134.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2023.24.042

非酒精性脂肪肝是指除外酒精和其他明確的損肝因素外，所致的肝細(xì)胞內(nèi)脂肪過度沉積為主要特征的臨床病理綜合征，與胰島素抵抗、代謝綜合征密切相關(guān)的疾病。隨著高血壓、糖尿病等疾病發(fā)病率逐年遞增，非酒精性脂肪肝已成為肝病的首要病因，隨著疾病的發(fā)展，最終會(huì)導(dǎo)致發(fā)生不可逆轉(zhuǎn)的肝硬化、肝癌，且可增加患者心臟血管病變、慢性腎臟病、糖尿病等的發(fā)病概率，不僅嚴(yán)重威脅患者生命質(zhì)量，也給個(gè)人、家庭及社會(huì)帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。非酒精性脂肪肝的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，目前尚未完全明確。目前臨床認(rèn)為，非酒精性脂肪肝發(fā)病機(jī)制與脂質(zhì)代謝異常、氧化反應(yīng)等因素有關(guān)，而減少抗氧化酶谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）和脂質(zhì)過氧化堆積物可發(fā)生鐵死亡[2]。有研究發(fā)現(xiàn)，鐵死亡在調(diào)節(jié)肝臟多種病理進(jìn)展中有著關(guān)鍵作用，鐵死亡作為引發(fā)非酒精性脂肪肝炎癥的觸發(fā)因素，并且可能是預(yù)防非酒精性脂肪肝發(fā)作的治療靶點(diǎn)[3]?，F(xiàn)就鐵死亡相關(guān)調(diào)控信號(hào)通路如核因子E 2相關(guān)因子2（Nrf2）/血紅素加氧酶-1（HO-1）、GPX4、腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）與非酒精性脂肪肝的關(guān)系研究進(jìn)展進(jìn)行梳理，總結(jié)鐵死亡相關(guān)信號(hào)通路調(diào)控非酒精性脂肪肝發(fā)生與發(fā)展的相關(guān)機(jī)制，進(jìn)行綜述如下。

1 非酒精性脂肪肝的臨床定義與發(fā)生機(jī)制

非酒精性脂肪肝是一種沒有過量飲酒史，以肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞脂肪變性和脂肪蓄積為特征的臨床病理特征，該疾病的發(fā)生與空腹血糖受損、血清三酰甘油（TG）水平上升、中心性肥胖、高熱量飲食、長期靜坐的生活方式等因素存在聯(lián)系，非酒精性脂肪肝包括非酒精性脂肪性肝纖維化、非酒精性單純性脂肪肝、肝硬化、非酒精性脂肪性肝炎等，目前尚無特效治療藥物[4]。因此對(duì)于非酒精性脂肪肝發(fā)生、發(fā)展機(jī)制進(jìn)行分析對(duì)其防治具有重要意義。非酒精性脂肪肝的發(fā)生與以下機(jī)制均存在聯(lián)系：脂肪組織功能紊亂、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、炎癥因子、脂毒性、腸源性內(nèi)毒素、鐵死亡。鐵死亡引發(fā)的炎癥反應(yīng)、細(xì)胞氧化應(yīng)激在非酒精性脂肪肝的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，其中氧化應(yīng)激失衡可造成脂肪沉積，損傷肝細(xì)胞，且可激活炎癥通道，加重肝細(xì)胞炎癥細(xì)胞浸潤，最終引發(fā)了非酒精性脂肪肝，為非酒精性脂肪肝的臨床治療提供了新方向[5-6]。

2 鐵死亡的定義與發(fā)生機(jī)制

細(xì)胞作為生物體的功能單位及基本單位，其存活或死亡與生命體的平衡、生長、發(fā)育、穩(wěn)態(tài)關(guān)系密切，而細(xì)胞死亡包括焦亡、凋亡、自噬、壞死及鐵死亡，其中鐵死亡是與焦亡、凋亡、自噬、壞死區(qū)別較大的死亡方式，具有獨(dú)特的生化特征、形態(tài)學(xué)，期間涉及脂質(zhì)過氧化、氨基酸代謝、鐵代謝等多種代謝過程，機(jī)制較為復(fù)雜。鐵死亡在形態(tài)學(xué)上主要表現(xiàn)為線粒體嵴消失或減少、線粒體萎縮、線粒體外膜破裂、線粒體膜密度增加等；在生化特征上多表現(xiàn)為活性氧（ROS）聚集、鐵離子聚集、脂質(zhì)過氧化等[7]。鐵死亡的主要途徑包括內(nèi)源性或酶調(diào)節(jié)途徑、外源性或轉(zhuǎn)運(yùn)體依賴性途徑，其中內(nèi)源性或酶調(diào)節(jié)途徑為谷胱氨肽過氧化物酶、鐵死亡抑制蛋白1及輔酶Q軸、二氫乳清酸脫氫酶3種，上述途徑均可通過線粒體內(nèi)膜中氧化應(yīng)激而參與鐵死亡[8]。外源性或轉(zhuǎn)運(yùn)體依賴性途徑包括乳鐵蛋白、細(xì)胞膜上胱氨酸/谷氨酸逆向轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)、細(xì)胞膜上胱氨酸/谷氨酸逆向轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)3種，上述途徑均可對(duì)胞內(nèi)進(jìn)入的胱氨酸進(jìn)行攝取，且在谷胱甘肽生物合成中發(fā)揮著重要作用，為鐵死亡的重要外部轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，谷胱甘肽對(duì)機(jī)體氧化應(yīng)激損傷具有緩解作用，耗竭、抑制谷胱甘肽均可造成鐵死亡[9]。雖然現(xiàn)階段鐵死亡機(jī)制的研究已取得一定進(jìn)展，但因涉及調(diào)控因素眾多、調(diào)控機(jī)制復(fù)雜，故仍需進(jìn)一步探索。

3 非酒精性脂肪肝與鐵死亡

肝臟作為脂肪酸β-氧化、脂質(zhì)合成的重要代謝器官，肝臟細(xì)胞線粒體可產(chǎn)生大量來自β-氧化、電子呼吸鏈的ROS，因此肝臟易遭受ROS損傷；此外，肝臟作為機(jī)體代謝的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，不僅可產(chǎn)生鐵代謝調(diào)節(jié)激素，且可存儲(chǔ)與沉積鐵，易受到鐵死亡的影響。鐵死亡最早由Stockwell于2012年提出，通過細(xì)胞壞死、凋亡的方式進(jìn)行細(xì)胞程序性死亡。在細(xì)胞的細(xì)微結(jié)構(gòu)中，會(huì)出現(xiàn)比正常細(xì)胞小的線粒體，且線粒體膜皺縮，外膜破碎，但細(xì)胞核的形態(tài)變化并不明顯[10-11]。鐵死亡的本質(zhì)是消耗谷胱甘肽，當(dāng)細(xì)胞胱氨酸運(yùn)輸?shù)鞍资艿揭种茣r(shí)，胞內(nèi)谷胱甘肽將被耗盡，導(dǎo)致谷胱甘肽過氧化物酶活性下降，谷胱甘肽還原酶被谷胱甘肽過氧化物酶催化，將阻止脂質(zhì)氧化物不能參與氧化反應(yīng)代謝，最終導(dǎo)致谷胱甘肽過氧化物酶失活，脂質(zhì)過氧化堆積，誘發(fā)細(xì)胞死亡，從而促使鐵死亡的發(fā)生[12]。鐵死亡是一種受調(diào)節(jié)的細(xì)胞死亡形式，其特征在于脂質(zhì)過氧化的鐵依賴性積累達(dá)到致死水平。脂肪性肝炎發(fā)病時(shí)鐵死亡先于凋亡發(fā)生，并且使用鐵死亡抑制劑后可抑制肝細(xì)胞鐵死亡、免疫細(xì)胞浸潤及炎癥反應(yīng)[13]。這些研究表明，鐵死亡在肝臟疾病發(fā)展、肝臟損傷的各個(gè)階段均發(fā)揮著重要作用，抑制鐵死亡可能是預(yù)防和治療非酒精性脂肪肝的有效策略。

3.1 非酒精性脂肪肝與鐵死亡的鐵代謝途徑 細(xì)胞死亡過程中伴隨著大量的鐵離子的累積，同時(shí)還會(huì)出現(xiàn)脂質(zhì)過氧化代謝、鐵穩(wěn)態(tài)等方面基因發(fā)生變化。鐵穩(wěn)態(tài)不僅能夠維持大腦功能的正常運(yùn)作，還能夠通過機(jī)體鐵離子通過細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白進(jìn)入體內(nèi)維持血液循環(huán)。鐵穩(wěn)態(tài)失衡不僅是鐵死亡的誘發(fā)因素，還是非酒精性脂肪肝發(fā)病原因之一[14]。在非酒精性脂肪肝疾病中，過量的鐵會(huì)引起氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎癥反應(yīng)，金屬轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)氧化還原活性的非轉(zhuǎn)鐵蛋白與鐵結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)胞損傷[15]。綜上，鐵過量是發(fā)生非酒精性脂肪肝的重要原因，也是引發(fā)鐵死亡的關(guān)鍵因素，因此降低鐵含量抑制鐵死亡，以此可以延緩非酒精性脂肪肝疾病的發(fā)展。

3.2 非酒精性脂肪肝與鐵死亡的脂質(zhì)過氧化途徑 胞內(nèi)鐵超載及大量ROS積蓄催化細(xì)胞膜上高表達(dá)的不飽和脂肪酸過氧化，從而誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。脂質(zhì)過氧化是通過自由基鏈反應(yīng)機(jī)體進(jìn)行氧化降解脂類的過程，在機(jī)體的新陳代謝中起著重要作用，一旦動(dòng)態(tài)失衡將引起新陳代謝、免疫功能障礙，形成氧自由基連鎖反應(yīng)，損害生物膜及其功能，從而導(dǎo)致細(xì)胞受損[16]。在非酒精性脂肪肝患者中，脂質(zhì)過氧化底物使花生四烯酸升高，導(dǎo)致鐵過載及出現(xiàn)脂質(zhì)堆積現(xiàn)象。綜上，降低脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，可緩解非酒精性脂肪肝疾病的進(jìn)展。

4 Nrf2/HO-1信號(hào)通路與鐵死亡調(diào)控非酒精性脂肪肝

Nrf2是調(diào)節(jié)蛋白家族細(xì)胞氧化還原功能的轉(zhuǎn)錄因子，在誘導(dǎo)機(jī)體的氧化應(yīng)答中起著重要作用。Nrf2通過鐵蛋白的合成或降解來控制鐵的平衡，進(jìn)而決定了細(xì)胞內(nèi)的易耗鐵池，以及癌細(xì)胞對(duì)鐵死亡的敏感性[17]。Nrf2基因的失活、抑制及敲低會(huì)增強(qiáng)細(xì)胞的鐵死亡，激活Nrf2信號(hào)通路減少鐵死亡能夠預(yù)防非酒精性脂肪肝發(fā)生或改善非酒精性脂肪肝病情。HO-1是Nrf2下游的靶蛋白，可降解血紅素釋放膽綠素、一氧化碳及亞鐵離子，HO-1及其產(chǎn)物通過保護(hù)氧化損傷、調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡及炎癥反應(yīng)等發(fā)揮抑制鐵死亡的有益作用，生理狀態(tài)下HO-1的表達(dá)較低，當(dāng)發(fā)生非酒精性脂肪肝時(shí)，機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)，其可通過Nrf2的調(diào)控進(jìn)行應(yīng)答，表達(dá)上調(diào)，表現(xiàn)出明顯的氧化作用，進(jìn)而促進(jìn)疾病的進(jìn)展[18]。上述研究表明，調(diào)控Nrf2/HO-1信號(hào)通路可抑制鐵死亡，從而影響非酒精性脂肪肝的發(fā)生、發(fā)展。

4.1 Nrf2、HO-1與抗氧化的關(guān)系 Nrf2是抗氧化系統(tǒng)中的重要轉(zhuǎn)錄因子，對(duì)鐵死亡具有調(diào)控作用，可靶向氧化還原相關(guān)基因。在多數(shù)細(xì)胞中，GPX4可作為Nrf2重要的抗氧化轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)靶標(biāo)，沉默Nrf2可降低GPX4的表達(dá)。GPX4依靠谷胱甘肽發(fā)揮抗氧化作用，因此谷胱甘肽是GPX4的限速底物[19]。Nrf2還可通過刺激HO-1的轉(zhuǎn)錄發(fā)揮抗氧化作用，HO-1可產(chǎn)生亞鐵、一氧化碳等代謝產(chǎn)物，這些代謝物可清除脂質(zhì)過氧化物使細(xì)胞免受氧化應(yīng)激的攻擊，抑制鐵死亡改善非酒精性脂肪肝[20]。綜上，Nrf2的抗氧化功能對(duì)于抑制鐵死亡起到關(guān)鍵作用，其不僅可通過調(diào)控GPX4活性，還可以在GPX4失活時(shí)刺激鐵死亡抑制蛋白轉(zhuǎn)錄，直接刺激HO-1的轉(zhuǎn)錄發(fā)揮抗氧化作用。因此，靶向Nrf2可通過其抗氧化功能成為未來防治非酒精性脂肪肝的可行方法。

4.2 Nrf2、HO-1與鐵代謝的關(guān)系 肝臟是人體消化系統(tǒng)中最大的消化腺，主要以新陳代謝功能為主，可發(fā)揮去氧化、儲(chǔ)存肝糖等作用。鐵的儲(chǔ)存主要在肝臟，肝臟是維持人體內(nèi)鐵平衡的功能基石。當(dāng)鐵過載時(shí)，鐵會(huì)促進(jìn)氧化還原活性的非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵，肝臟將作為主要靶器官受到損傷，并導(dǎo)致肝纖維化和肝癌等[21]。激活Nrf2與其下游靶基因GPX4、 HO-1，通過抗氧化與鐵代謝抑制鐵死亡，改善鐵過載誘導(dǎo)的非酒精性脂肪肝。HO-1信號(hào)可通過調(diào)控鐵代謝、炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激等病理過程，參與非酒精性脂肪肝的發(fā)展。激活HO-1途徑可減輕炎癥反應(yīng)與氧化應(yīng)激反應(yīng)，改善鐵代謝平衡，阻止機(jī)體肝臟脂質(zhì)積聚及脂肪變性[22]。綜上，激活Nrf2、 HO-1有望通過控制鐵儲(chǔ)存和鐵輸出降低鐵過載引起的鐵死亡，最終改善非酒精性脂肪肝。但目前研究多集中于Nrf2、 HO-1影響鐵儲(chǔ)存改善非酒精性脂肪肝，而通過鐵輸出降低鐵死亡，改善非酒精性脂肪肝存在一定局限性報(bào)道，后續(xù)應(yīng)進(jìn)一步分析。

4.3 Nrf2、HO1與脂質(zhì)過氧化的關(guān)系 在正常情況下，脂質(zhì)過氧化防御系統(tǒng)能夠預(yù)防細(xì)胞免受脂質(zhì)氧化應(yīng)激的損害，維持細(xì)胞內(nèi)部穩(wěn)態(tài)。當(dāng)脂質(zhì)過氧化防御系統(tǒng)遭到破壞時(shí)，會(huì)導(dǎo)致鐵死亡發(fā)生。 Nrf2、HO-1參與抵消內(nèi)源性鐵 - 脂質(zhì)過氧化依賴的細(xì)胞死亡途徑，影響內(nèi)源性鐵 - 脂質(zhì)過氧化過程中的任何一個(gè)環(huán)節(jié)，都可以引發(fā)細(xì)胞鐵死亡，促進(jìn)非酒精性脂肪肝發(fā)生。依賴AMPK激活的自噬與Nrf2信號(hào)通路存在相互作用，可介導(dǎo)與脂肪酸合成酶的磷酸化和失活下調(diào)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，在腺苷酸活化蛋白激酶基因缺失的細(xì)胞中增加脂肪酸合成酶，可消除腺苷酸活化蛋白激酶失活引起的鐵死亡[23]。綜上， Nrf2、HO-1能夠通過直接影響內(nèi)源性鐵 - 脂質(zhì)過氧化過程及肝臟腺苷酸活化蛋白激酶，調(diào)控脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，抑制鐵死亡。

5 GPX4信號(hào)通路與鐵死亡調(diào)控非酒精性脂肪肝

GPX4作為谷胱甘肽過氧化酶家族成員，為典型抗氧化劑，在鐵死亡中具有重要作用，其表達(dá)水平與腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、急性腎損傷、自身免疫性疾病、肝臟疾病相關(guān)。鐵死亡的特征性形態(tài)學(xué)為外膜破裂、膜密度增加、細(xì)胞核形態(tài)不變，主要依賴脂質(zhì)ROS及鐵，主要特點(diǎn)為脂質(zhì)過氧化。GPX4對(duì)脂質(zhì)過氧化物具有清除作用，可通過其特定的空間結(jié)構(gòu)、氨基酸序列將游離過氧化氫轉(zhuǎn)化為水、細(xì)胞毒性脂質(zhì)過氧化物還原為相應(yīng)醇，從而抵抗鐵死亡[27-28]。

5.1 系統(tǒng)Xc-/GPX4軸 系統(tǒng)Xc-包括溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族3成員2（SLC3A2）、溶質(zhì)載體家族7成員11（SLC7A11）兩個(gè)亞基，上述亞基可按照1∶1的比例將胱氨酸從細(xì)胞外吸收至細(xì)胞內(nèi)，后使其還原成半胱氨酸，參與細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽的合成。GPX4可在細(xì)胞膜環(huán)境中解毒多種脂質(zhì)過氧化物，在上述作用發(fā)揮時(shí)谷胱氨肽發(fā)揮著輔助作用，若GPX4受到抑制則會(huì)造成谷胱氨肽合成減少，對(duì)GPX4抗脂質(zhì)過氧化物起到了間接抑制作用，造成鐵死亡執(zhí)行啟動(dòng)，因此系統(tǒng)Xc-/GPX4軸在鐵死亡中的作用機(jī)制將來可應(yīng)用于非酒精性脂肪肝的臨床治療[29]。

5.2 GPX4/脂氧合酶（LOX）軸 脂肪氧化酶（LOXs）作為鐵死亡這一過程的參與者，相關(guān)研究轉(zhuǎn)染5-LOX、

12-LOX、15-LOX等LOXs相關(guān)亞型至人類胚胎腎細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)上述細(xì)胞均對(duì)鐵死亡具有較高敏感性，表明鐵死亡受脂質(zhì)自氧化驅(qū)動(dòng)。研究表明，GPX4可通過調(diào)控12-LOX、15-LOX活性而發(fā)揮抗氧化作用[30]。另外，維生素E是一種經(jīng)典的單電子還原劑及自由基捕獲抗氧化劑，對(duì)GPX4敲低造成的細(xì)胞死亡具有抑制作用，而維生素E可直接作用于LOXs，進(jìn)一步證實(shí)LOXs為GPX4的拮抗蛋白[31]。

6 AMPK信號(hào)通路與鐵死亡調(diào)控非酒精性脂肪肝

AMPK是一種在真核細(xì)胞中普遍表達(dá)的絲氨酸/蘇氨酸酶，動(dòng)植物中均有廣泛存在，在細(xì)胞自噬、增殖、生長、侵襲轉(zhuǎn)移、極性調(diào)控、應(yīng)激反應(yīng)、新生血管形成中均有重要作用，且可維持全身細(xì)胞能量穩(wěn)態(tài)，由β、γ2個(gè)調(diào)節(jié)亞基，α1個(gè)催化亞基組成，β、γ、α的主要功能為調(diào)節(jié)、連接、催化，AMPK在局部缺血、缺氧、葡萄糖剝奪等能量應(yīng)激條件下而被激活和磷酸化。鐵死亡的主要特點(diǎn)為脂質(zhì)過氧化、鐵依賴性活性氧產(chǎn)生，而AMPK在氧化應(yīng)激性、缺血/再灌注、炎癥性疾病改善中均發(fā)揮著重要作用，AMPK活性較高的細(xì)胞可拮抗鐵死亡，而AMPK失活可提升鐵死亡敏感性。能量應(yīng)激對(duì)AMPK激活具有介導(dǎo)作用，可調(diào)控鐵死亡，而AMPK調(diào)控鐵死亡的重要靶點(diǎn)為脂肪合成酶乙酰輔酶A羧化酶（ACC1），ACC1可降低可氧化脂肪酸水平，從而提升谷胱氨肽水平，抑制鐵死亡。此外，激活A(yù)MPK可修復(fù)線粒體功能，從而抑制鐵死亡[32]。

6.1 AMPK調(diào)控鐵死亡相關(guān)信號(hào)通路AMPK-Nrf2 Nrf2作為典型抗氧化反應(yīng)因子，在經(jīng)受ROS刺激時(shí)分子構(gòu)象改變，從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核，后促進(jìn)GPX4、溶質(zhì)載體家族7成員11、血紅素氧合酶-1轉(zhuǎn)錄，最終抑制鐵死亡；此外， AMPK-Nrf2信號(hào)通路下游因子過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子-1α（PGC1α）、糖原合成酶激酶3β均可增強(qiáng)GPX4、 SLC7A11、 HO-1轉(zhuǎn)錄，顯著抑制鐵死亡[33]。

6.2 AMPK調(diào)控鐵死亡相關(guān)信號(hào)通路AMPK-雷帕霉素靶蛋白（mTOR） mTOR可調(diào)節(jié)多種細(xì)胞過程，包括細(xì)胞生長和代謝、增殖、運(yùn)動(dòng)、存活轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)合成，其中去乙酰化酶（SIRT3）-AMPK-mTOR通路中的SIRT3可正向調(diào)節(jié)AMPK磷酸化，可誘導(dǎo)鐵死亡；ROS-AMPK-mTOR通路激活可抑制癌細(xì)胞增殖，促進(jìn)鐵死亡[34]。

7 小結(jié)與展望

鐵死亡是一種新型細(xì)胞死亡方式，表現(xiàn)為鐵超載、脂質(zhì)過氧化積累及ROS蓄積。在預(yù)防非酒精性脂肪肝中，調(diào)控Nrf2/HO-1信號(hào)通路，降低鐵死亡，從而影響非酒精性脂肪肝的發(fā)生和發(fā)展。目前關(guān)于鐵死亡和非酒精性脂肪肝的實(shí)驗(yàn)研究比較少，對(duì)于將鐵死亡中脂質(zhì)過氧化途徑的一些重要酶與非酒精性脂肪肝建立關(guān)聯(lián)，游離不飽和脂肪酸轉(zhuǎn)移到磷脂中的溶血卵磷脂?；D(zhuǎn)移酶3及合成脂質(zhì)過氧化物的關(guān)鍵酶知之甚少。GPX4涉及多種疾病的發(fā)生、發(fā)展，為鐵死亡中心調(diào)控因子，具有維持正常的信號(hào)傳導(dǎo)、控制脂質(zhì)過氧化物穩(wěn)態(tài)的雙重功能，相關(guān)激活劑均未表現(xiàn)出鐵螯合活性。AMPK相關(guān)通路均可參與鐵死亡調(diào)劑，但其通路具體作用尚未完全明確。但因人體結(jié)構(gòu)十分復(fù)雜，信號(hào)通路、相關(guān)蛋白繁雜豐富，鐵死亡相關(guān)調(diào)控通路仍需不斷探究。

參考文獻(xiàn)

向珺昱， 夏玉樺， 何建剛， 等. 長鏈非編碼RNA調(diào)控非酒精性脂肪肝脂質(zhì)代謝的研究進(jìn)展[J]. 生命科學(xué)， 2022， 34（5）： 590-598.

代東伶， 周少明， 柳國勝， 等. 脂質(zhì)代謝相關(guān)基因變異與肥胖兒童非酒精性脂肪肝易感性分析[J]. 臨床兒科雜志， 2017， 35（4）： 241-246.

杜岑， 都健. 鐵死亡調(diào)控機(jī)制與非酒精性脂肪性肝病[J]. 國際內(nèi)分泌代謝雜志， 2020， 40（5）： 340-343.

任清波， 郇述玲， 陳晶晶， 等. 非酒精性單純性脂肪肝患者肝功及血脂代謝情況分析[J].山東醫(yī)藥， 2016， 56（17）： 92-93.

葉子昊， ?？尚?， 賀宇涵， 等. 非酒精性脂肪肝的發(fā)病機(jī)制及潛在藥物研究進(jìn)展[J]. 河北醫(yī)藥， 2023， 45（22）： 3484-3488.

劉思伽， 陳瀟凡， 胡必成， 等. 非酒精性脂肪肝病的發(fā)病機(jī)制及治療研究進(jìn)展[J]. 湖北中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)， 2019， 21（2）： 126-129.

葉苗青， 薛敬東， 李粉萍， 等. 化脂復(fù)肝顆粒對(duì)非酒精性脂肪肝TLR4/NF-kB通路及脂肪鐵死亡的調(diào)控及機(jī)制研究[J]. 現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志， 2021， 30（30）： 3307-3312.

李想， 李曄. 非酒精性脂肪性肝病中自噬與鐵死亡相互作用的研究進(jìn)展[J]. 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床， 2023， 43（8）： 1294-1298.

郝丹丹， 張壘， 白春英. 靶向鐵死亡治療非酒精性脂肪性肝病的研究進(jìn)展[J]. 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床， 2023， 43（8）： 1317-1321.

劉鳴昊， 劉素彤， 張麗慧， 等. 鐵死亡的發(fā)生機(jī)制及其在非酒精性脂肪性肝病/非酒精性脂肪性肝炎發(fā)生發(fā)展中的作用[J]. 臨床肝膽病雜志， 2022， 38（5）： 1152-1155.

史敬東， 王鵬輝， 齊中， 等. 長鏈非編碼RNA HOTAIR在急性肝損傷中的表達(dá)及其對(duì)細(xì)胞鐵死亡及炎癥發(fā)生的干預(yù)作用[J]. 中國醫(yī)藥， 2023， 18（8）： 1200-1204.

梁通， 宋麗娟， 王昀. 鐵死亡在非酒精性脂肪性肝炎發(fā)生發(fā)展中作用的研究進(jìn)展[J]. 藥學(xué)進(jìn)展， 2021， 45（9）： 715-722.

貟志強(qiáng)， 姚婷婷， 李濤， 等. Nrf2調(diào)控的鐵死亡途徑在非酒精性脂肪性肝病防治中的作用機(jī)制[J]. 生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展， 2023， 50（8）： 1882-1893.

陳學(xué)， 龍靜， 杜梅英， 等. 非酒精性脂肪肝患者體內(nèi)鐵代謝水平臨床分析[J]. 檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床， 2015， 12（23）： 3484-3486.

黃潔婕， 藍(lán)婧， 姚朝光， 等. 基于貝葉斯網(wǎng)絡(luò)模型分析乙型肝炎合并非酒精性脂肪肝患者中乙型肝炎病毒滴度與慢加急性肝衰竭發(fā)生的關(guān)系[J]. 中國感染與化療雜志， 2023， 23（2）： 173-180.

李青艷， 王績凱， 馮哲偉， 等. 非酒精性脂肪肝患者脂質(zhì)過氧化與肝功能的相關(guān)性研究[J]. 重慶醫(yī)學(xué)， 2012， 41（16）： 1591-1592.

張亮，廖勇群，夏秦川，等.鐵死亡調(diào)控信號(hào)通路以及在相關(guān)疾病中的研究進(jìn)展[J]. 中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)， 2022， 27（2）： 227-234.

沈源清. Nrf2/HO-1信號(hào)通路調(diào)控去勢(shì)抵抗性前列腺癌細(xì)胞鐵死亡機(jī)制研究[D]. 武漢：華中科技大學(xué)， 2019.

袁野， 彭慧， 田德安. 非酒精性脂肪肝對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療肝細(xì)胞癌療效的影響及機(jī)制研究進(jìn)展[J]. 腫瘤防治研究， 2022， 49（11）： 1195-1201.

王家琪， 李惠怡， 黃于喬， 等. 鐵死亡在肝臟疾病中的作用及治療策略[J]. 藥學(xué)學(xué)報(bào)， 2022， 57（6）： 1604-1613.

王一涵， 漆光紫， 李文學(xué)， 等. 基于生物信息學(xué)的酒精性肝病關(guān)鍵基因篩選及驗(yàn)證[J]. 右江醫(yī)學(xué)， 2023， 51（5）： 389-396.

吳愛君， 陳乃清， 黃麗華， 等. 益母草堿激活p62/Nrf2/HO-1信號(hào)通路抑制腎小管上皮細(xì)胞鐵死亡的作用機(jī)制[J]. 中國中藥雜志， 2023， 48（8）： 2176-2183.

羅娟， 樓迪棟， 肖巧巧， 等. 橙皮素通過Nrf2/HO-1信號(hào)通路對(duì)非酒精性脂肪肝體外模型氧化應(yīng)激的保護(hù)作用[J]. 中國比較醫(yī)學(xué)雜志， 2022， 32（6）： 1-6.

韓震海， 王飛飛， 潘立棟. 銀杏素通過激活Nrf2/SLC7A11/GPX4信號(hào)通路抑制ox-LDL誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞鐵死亡[J]. 中國動(dòng)脈硬化雜志， 2023， 31（3）： 231-237.

王智檳， 郜文輝， 楊仁義， 等. 基于P53/xCT/GPX4通路探討實(shí)脾消積方干預(yù)糖代謝異常肝癌細(xì)胞鐵死亡的機(jī)制研究[J]. 中國病理生理雜志， 2023， 39（6）： 1061-1069.

岳亞光， 檀薇薇， 王文川， 等. 二甲雙胍經(jīng)Nrf2-Gpx4通路抑制鐵死亡并減輕非酒精性脂肪性肝病大鼠的肝損傷[J]. 中國病理生理雜志， 2021， 37（10）： 1848-1857.

王微， 夏鑫杭， 楊海華， 等. 磷酸酶PHLPP2抑制GPX4活性增強(qiáng)非小細(xì)胞肺癌鐵死亡誘導(dǎo)劑RSL3敏感性的作用分析[J]. 腫瘤學(xué)雜志， 2022， 28（6）： 459-464.

韓靖， 趙國平. 促凋亡蛋白Bax和Bak通過Nrf2/GPX4信號(hào)通路調(diào)控鐵死亡[J]. 生物學(xué)雜志， 2023， 40（3）： 6-10.

孫琳琳， 郝明月， 盛明薇， 等. AMPK在小檗堿減輕腎缺血再灌注小鼠腎纖維化中的作用：與鐵死亡的關(guān)系[J]. 中華麻醉學(xué)雜志， 2020， 40（11）： 1392-1396.

謝佛添， 王冬梅， 呂翼. AMPK信號(hào)通路在酒精性脂肪肝中的研究進(jìn)展[J]. 中國細(xì)胞生物學(xué)學(xué)報(bào)， 2020， 42（7）： 1221-1228.

陳云，胡立杰，王婷婷，等. 田薊苷通過激活A(yù)MPK/SIRT1/PGC-1α信號(hào)通路抑制LPS誘導(dǎo)的肺泡上皮細(xì)胞鐵死亡[J]. 國際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志， 2023， 44（19）： 2349-2353.