【摘要】目的 探討基于臨床資料構(gòu)建預(yù)測模型在淋巴瘤化療患者發(fā)生靜脈血栓栓塞癥（VTE）中的應(yīng)用價值，為臨床降低淋巴瘤化療患者發(fā)生VTE提供防治措施。方法 回顧性分析2016年1月至2023年5月于蘇州大學(xué)附屬蘇州九院進(jìn)行化療治療的177例淋巴瘤患者的臨床資料，依據(jù)患者完成化療1個療程（7～14 d）后評估有無發(fā)生VTE分為VTE組（51例）和非VTE組（126例）。對兩組患者的臨床資料進(jìn)行單因素分析，并采用多因素Logistic回歸分析模型篩選出淋巴瘤化療患者發(fā)生VTE的影響因素，并構(gòu)建淋巴瘤化療患者發(fā)生VTE的預(yù)測模型。采用受試者工作特征（ROC）曲線評估模型的效能，采用Hosmer-Lemeshow檢驗評估模型的擬合情況。結(jié)果 VTE組患者年齡、化療前血小板計數(shù)（PLT）、化療前D-二聚體水平高于非VTE組，Ann Arbor分期Ⅳ的患者占比均高于非VTE組（均Plt;0.05）；多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡高、Ann Arbor分期高、PLT水平高、D-二聚體水平高均是淋巴瘤化療患者發(fā)生VTE的影響因素（均Plt;0.05），由此得到Logistic回歸模型公式：Z=-7.853+0.578×年齡+1.246×Ann Arbor分期+0.735×PLT+0.761×D-二聚體。經(jīng)ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，預(yù)測模型的曲線下面積為0.875（95%CI：0.810～0.948）、靈敏度為0.872、特異度為0.812；經(jīng)Hosmer-Lemeshow檢驗的χ2=2.197、P=0.657，表明模型不存在過擬合現(xiàn)象。結(jié)論 淋巴瘤化療患者的VTE風(fēng)險與年齡高、Ann Arbor分期高、化療前PLT水平高、化療前D-二聚體水平高有關(guān)，基于年齡、Ann Arbor分期、化療前PLT、化療前D-二聚體建立預(yù)測模型對淋巴瘤化療患者發(fā)生VTE風(fēng)險具有一定的預(yù)測價值。

【關(guān)鍵詞】淋巴瘤 ; 化療 ; 靜脈血栓栓塞癥 ; 影響因素 ; 預(yù)測模型

【中圖分類號】R733.4 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】2096-3718.2023.24.0120.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2023.24.038

淋巴瘤病理機(jī)制復(fù)雜，其中以非霍奇金淋巴瘤的發(fā)病率最高，患病人群有顯著高齡特征。化療可破壞癌細(xì)胞結(jié)構(gòu)，阻止其增殖，抑制病情進(jìn)展，提高病癥控制率，但化療可導(dǎo)致癌細(xì)胞溶解與沉積，也直接影響血液流速，使血流處在低剪切速率狀態(tài)，從而增加靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism， VTE）發(fā)生概率。而一旦發(fā)生VTE，若血栓栓子脫落進(jìn)入其他器官循環(huán)，會影響器官功能，甚至威脅患者生命[1-2]。因此預(yù)測淋巴瘤化療患者發(fā)生VTE的相關(guān)影響因素，預(yù)防VTE的發(fā)生對改善患者預(yù)后至關(guān)重要?；诖耍狙芯客ㄟ^分析淋巴瘤患者發(fā)生VTE的危險因素并構(gòu)建預(yù)測模型，為臨床預(yù)警淋巴瘤化療患者VTE的發(fā)生風(fēng)險和制定預(yù)防措施提供指導(dǎo)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2016年1月至2023年5月于蘇州大學(xué)附屬蘇州九院進(jìn)行化療治療的177例淋巴瘤患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國惡性淋巴瘤診療規(guī)范（2015年版）》 [3]中淋巴瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②經(jīng)病理確診為惡性淋巴瘤；③均進(jìn)行化療治療且以相關(guān)指南推薦的化療方案進(jìn)行治療；④入院時的美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG） [4]評分為0～1分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有臨床感染證據(jù)；②合并肝、腎等器質(zhì)性病變；③既往有冠心病、腦卒中、血栓病史；④化療治療期間死亡。本研究已獲得蘇州大學(xué)附屬蘇州九院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 分組方法 依據(jù)177例淋巴瘤患者完成化療1個療程（7～14 d）后VTE發(fā)生情況進(jìn)行分組，其中VTE的判定標(biāo)準(zhǔn)以《腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞癥的預(yù)防與治療中國專家指南（2015版）》 [5]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)為準(zhǔn)，且經(jīng)過彩超、靜脈造影等檢查確診，分為VTE組（51例）和非VTE組（126例）。

1.3 研究方法 收集患者的臨床資料，主要包含患者年齡、性別、吸煙史、飲酒史、基礎(chǔ)疾病、淋巴瘤分類、疾病分期（Ann Arbor分期[6]）、血液檢測指標(biāo)[血小板計數(shù)（PLT）、白蛋白、D-二聚體、纖維蛋白原（Fib）、活化部分凝血酶時間（APTT），化療前采集患者外周血 3 mL，均采用全自動分析儀（羅氏診斷公司，國械注進(jìn) 20172222343，型號：cobas 8000 c 701）通過電化學(xué)發(fā)光法測定]、是否中心靜脈置管等。

1.4 觀察指標(biāo) ①單因素分析，比較兩組患者的臨床資料。②多因素分析，將單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)作為自變量，以患者是否發(fā)生VTE作為因變量，納入多因素Logistic回歸模型，篩選淋巴瘤化療患者發(fā)生VTE的獨(dú)立危險因素。③以淋巴瘤化療患者是否發(fā)生VTE為狀態(tài)變量，根據(jù)多因素Logistic回歸分析結(jié)果，構(gòu)建淋巴瘤化療患者發(fā)生VTE的預(yù)測模型，采用受試者工作特征（ROC）曲線預(yù)測模型的診斷效能，采用Hosmer-Lemeshow檢驗評價預(yù)測模型擬合情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料以[例（%）]表示，采用χ2檢驗或連續(xù)校正χ2檢驗；計量資料均使用S-W法檢驗證實服從正態(tài)分布，以（ x ±s）表示，兩組間比較采用t檢驗，通過多因素Logistic回歸分析模型篩選淋巴瘤化療患者發(fā)生VTE的獨(dú)立影響因素；構(gòu)建淋巴瘤化療患者發(fā)生VTE的預(yù)測模型，采用ROC預(yù)測模型的診斷效能，采用Hosmer-Lemeshow檢驗評價預(yù)測模型的擬合情況。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 淋巴瘤化療患者發(fā)生VTE的單因素分析 VTE組患者年齡、化療前PLT、化療前D-二聚體水平均高于非VTE組，Ann Arbor分期Ⅳ患者占比均高于非VTE組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均Plt;0.05），見表1。

2.2 淋巴瘤化療患者發(fā)生VTE的多因素Logistic回歸分析 將單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)作為自變量，以患者是否（0=否，1=是）發(fā)生VTE為因變量。納入多因素Logistic回歸模型分析。結(jié)果顯示，年齡高、

Ann Arbor分期高、PLT水平高、D-二聚體水平高均是淋巴瘤化療患者發(fā)生VTE的危險因素（OR值=1.782、3.476、2.085、2.140），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均Plt;0.05），見表2。

2.3 淋巴瘤化療患者發(fā)生VTE風(fēng)險的預(yù)測模型構(gòu)建 根據(jù)多因素分析結(jié)果回歸系數(shù)和常數(shù)項構(gòu)建淋巴瘤化療患者發(fā)生VTE風(fēng)險的預(yù)測模型公式，Z=-7.853+0.578×年齡+1.246×Ann Arbor分期+0.735×PLT+0.761×D-二聚體，其中Ann Arbor分期：0=Ⅰ期，1=Ⅱ期，2=Ⅲ期，3=Ⅳ期。將淋巴瘤化療患者是否發(fā)生VTE為狀態(tài)變量，繪制ROC評價模型的預(yù)測效能。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ROC曲線下面積為0.875（95%CI：0.810～0.948），最佳截斷值是0.34，對應(yīng)的靈敏度為0.872、特異度為0.812，說明模型具有較好的預(yù)測效能，見圖1；經(jīng)Hosmer-Lemeshow檢驗?zāi)Ｐ皖A(yù)測的偏差性（χ2=2.197， P=0.657），表明該預(yù)測模型不存在過擬合現(xiàn)象，模型與觀測值有較好的擬合度。

3 討論

VTE的發(fā)生機(jī)制主要有促凝成分增加、血小板激活及腫瘤侵襲等原因所致血管內(nèi)皮損傷、血液淤滯凝結(jié)等，最終促成血栓。本研究發(fā)現(xiàn)，淋巴瘤化療患者的VTE發(fā)生率為28.81%（51/177），在文獻(xiàn)報道范圍內(nèi)[7-8]。其發(fā)生的機(jī)制可能為，腫瘤細(xì)胞釋放炎癥因子可間接或直接與內(nèi)皮細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板、單核巨噬細(xì)胞等相互作用，增加黏附性，破壞血管壁，同時腫瘤細(xì)胞使抗凝及纖溶活性改變，使得機(jī)體處于高凝狀態(tài)。化療治療初始階段，腫瘤負(fù)荷高，化療藥物致大量腫瘤細(xì)胞崩解，可釋放大量的促凝活性物質(zhì)，導(dǎo)致VTE的發(fā)生[9]?；谘A(yù)防大于治療理念，需加強(qiáng)對淋巴瘤化療患者的VTE風(fēng)險預(yù)測和相關(guān)機(jī)制探討，有助于避免淋巴瘤化療患者發(fā)生VTE。

本研究經(jīng)多因素Logistic回歸分析結(jié)果表明，年齡高、Ann Arbor分期、PLT水平高、D-二聚體水平高均是淋巴瘤化療患者發(fā)生VTE的影響因素。分析其原因可能是，高齡患者體質(zhì)較弱，受癌痛、化療藥物等影響，其軀體疲勞感、癌性疲乏程度顯著高于年輕患者，往往需要臥床休息，但長時間臥床會導(dǎo)致靜脈血液流速度減慢，使血液黏滯度增加，增加血栓發(fā)生風(fēng)險；另外，年齡增長，靜脈泵功能與血管彈性呈退行性下降，會導(dǎo)致靜脈充盈狀態(tài)欠佳，增加血液黏稠度，影響血液流速，促使血液在靜脈叢與靜脈袋內(nèi)淤積凝結(jié)而誘發(fā)VTE [10]。因此，臨床上應(yīng)鼓勵高齡患者在身體耐受能力范圍內(nèi)，進(jìn)行適量的功能鍛煉，促進(jìn)全身血液流動及淋巴回流，降低VTE風(fēng)險。Ann Arbor分期越高，患者惡性程度越高，晚期惡性腫瘤細(xì)胞繁殖生長較活躍，且惡性程度高，惡性腫瘤發(fā)展進(jìn)程中會釋放一些促血栓形成的相關(guān)因子，使循環(huán)血液中促凝物質(zhì)（如纖溶酶-α2纖溶酶抑制劑復(fù)合物、凝血酶 - 抗凝血

酶Ⅲ復(fù)合物等）增多，進(jìn)而增加VTE風(fēng)險[11]。因此，臨床針對Ann Arbor分期高的淋巴瘤化療患者，在不影響化療藥物作用的情況下，應(yīng)適當(dāng)給予抗凝藥物干預(yù)，降低VTE風(fēng)險。PLT可促進(jìn)止血和加速凝血，然而，癌細(xì)胞會通過表達(dá)及釋放相關(guān)細(xì)胞因子的形式，直接或間接激活血小板和凝血途徑，進(jìn)而引起血小板強(qiáng)烈聚集及釋放反應(yīng)，血小板強(qiáng)烈聚集容易造成微血管栓塞，增加VTE風(fēng)險。有研究表明，淋巴瘤患者VTE風(fēng)險與化療前PLT增多有關(guān)[12]，與本研究結(jié)果相符。本研究發(fā)現(xiàn)化療前D-二聚體高表達(dá)也是淋巴瘤化療患者發(fā)生VTE的危險因素。究其原因，D-二聚體由纖維蛋白單體經(jīng)活化因子XIII交聯(lián)后再經(jīng)纖溶酶水解而產(chǎn)生，因而D-二聚體會在血管內(nèi)凝血活性增強(qiáng)或纖溶亢進(jìn)才異常升高，當(dāng)D-二聚體升高，即說明纖溶酶作用于纖維蛋白形成的特異性降解產(chǎn)物增加，容易促成血栓[13]。因此，對于淋巴瘤患者化療前PLT、D-二聚體水平較高者，臨床應(yīng)先糾正PLT和D-二聚體（如給予重組人血小板生成素、抗凝藥物進(jìn)行干預(yù)），待PLT、D-二聚體降低后再進(jìn)行化療，有助于降低VTE風(fēng)險。此外，淋巴瘤患者化療會導(dǎo)致患者出現(xiàn)不同程度疲乏與勞累，因而患者化療周期進(jìn)程中，往往需要臥床休息，但長時間臥床勢會導(dǎo)致靜脈血液流速度減慢，使血液黏滯度增加，上升血栓發(fā)生風(fēng)險[14]。因此，為預(yù)防血栓形成，建議患者在化療期間應(yīng)適當(dāng)活動，促進(jìn)全身血液流動及淋巴回流。

目前惡性腫瘤中使用的相關(guān)VTE風(fēng)險評分量表在淋巴瘤中并不具備適用性。本研究根據(jù)淋巴瘤化療患者VTE的影響因素構(gòu)建預(yù)測模型，經(jīng)驗證得出模型的ROC曲線下面積gt;0.85，且經(jīng)擬合優(yōu)度檢驗?zāi)Ｐ蜔o過擬合現(xiàn)象。本研究對淋巴瘤化療患者入院時的多維度指標(biāo)進(jìn)行獨(dú)立樣本驗證，過濾掉不相關(guān)的指標(biāo)，避免模型出現(xiàn)過擬合現(xiàn)象，把顯著相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行組合，增強(qiáng)模型的診斷效能。

綜上，淋巴瘤化療患者的VTE風(fēng)險與年齡高、Ann Arbor分期高、化療前PLT水平高、化療前D-二聚體水平高有關(guān)，以此構(gòu)建預(yù)測模型，能有效預(yù)測淋巴瘤化療患者的VTE風(fēng)險。本研究為單中心的回顧性研究，樣本量較小，結(jié)果可能存在偏倚，且受淋巴瘤整體發(fā)病率較低影響，短時間內(nèi)難收集足夠樣本。針對局限性，下一階段將開展多中心研究驗證模型的可靠性。

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