【摘要】目的 探討鈉 - 葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT-2）抑制劑對(duì)血糖控制不佳2型糖尿病（T2DM）患者血糖波動(dòng)、血壓、血脂代謝指標(biāo)及胰島β細(xì)胞功能指標(biāo)的影響。方法 以隨機(jī)數(shù)字表法將2021年3月至2022年3月于南京市高淳中醫(yī)院診治的62例血糖控制不佳T2DM患者分為兩組，所有患者均繼續(xù)給予常規(guī)基礎(chǔ)治療（戒煙、戒酒、運(yùn)動(dòng)療法、控制飲食等），同時(shí)對(duì)照組（31例）患者繼續(xù)給予胰島素聯(lián)合二甲雙胍、阿卡波糖治療，并結(jié)合患者病情適當(dāng)增加胰島素劑量，觀(guān)察組（31例）患者則在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合服用SGLT-2抑制劑達(dá)格列凈片，均于治療12周時(shí)進(jìn)行療效對(duì)比，且兩組患者均治療至血糖達(dá)標(biāo)后維持用藥。對(duì)比兩組患者治療前后血糖[空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 h PG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）]、血壓[收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）]、血脂代謝指標(biāo)[總膽固醇（TC）、低/高密度脂蛋白膽固醇（LDL-C/HDL-C）、三酰甘油（TG）]及胰島β細(xì)胞功能指標(biāo)[空腹C肽（FC-P）、餐后2 h C肽（FC-P）、空腹胰島素（FINS）水平、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）]及血清尿酸（UA）含量水平變化；對(duì)比組間患者研究期間的安全性。結(jié)果 與治療前比，治療12周后兩組患者血壓、血糖指標(biāo)水平，血清尿酸（UA）、FINS水平及HOMA-IR均降低，且觀(guān)察組患者上述指標(biāo)降低幅度均更大；血清FC-P、2 h C-P水平升高，且觀(guān)察組上述指標(biāo)升高幅度均更大；與治療前比，治療12周后兩組患者血清TC、LDL-C、TG水平均降低，血清HDL-C水平均升高，且治療12周后組間比較，觀(guān)察組血清TC、LDL-C、TG水平更低，血清HDL-C水平更高（均Plt;0.05）；兩組患者治療期間不良反應(yīng)總發(fā)生率比較[對(duì)照組9.68%（3/31）對(duì)比觀(guān)察組16.13%（5/31）]，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。結(jié)論 血糖控制不佳T2DM患者輔以SGLT-2抑制劑達(dá)格列凈片輔助治療，能有效改善患者胰島功能，調(diào)節(jié)患者糖脂代謝及血壓，緩解腎臟損傷，且具有良好的安全性。

【關(guān)鍵詞】2型糖尿病 ; 血糖控制不佳 ; 鈉 - 葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑 ; 達(dá)格列凈;胰島素 ; 二甲雙胍 ; 糖脂代謝 ; 胰島β細(xì)胞功能

【中圖分類(lèi)號(hào)】R587.1 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-3718.2023.24.0100.05

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2023.24.032

2型糖尿?。╠iabetes mellitus type 2， T2DM）的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，多因持續(xù)的胰島素抵抗使血糖升高，從而發(fā)展為胰島β細(xì)胞功能障礙，使胰島功能衰退，最終導(dǎo)致糖尿病發(fā)生。二甲雙胍、阿卡波糖均是降低T2DM患者機(jī)體胰島素抵抗、提高胰島素敏感度的常用藥物，可增強(qiáng)T2DM患者機(jī)體細(xì)胞及組織對(duì)葡萄糖的代謝，從而降低血糖水平；且通常與胰島素聯(lián)合用藥，但對(duì)于二甲雙胍、阿卡波糖或其他降糖藥物聯(lián)合胰島素治療后血糖仍控制不佳的T2DM患者，一般通過(guò)增大胰島素給藥劑量強(qiáng)化治療，但是由于患者病程長(zhǎng)、配合度不佳，血糖控制不穩(wěn)定等，導(dǎo)致胰島β細(xì)胞功能發(fā)生進(jìn)行性減退，且增加胰島素劑量還有可能會(huì)增大低血糖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，整體效果仍需進(jìn)一步提升[1]。達(dá)格列凈作為首個(gè)研發(fā)成功的典型的鈉 - 葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT-2）抑制劑，其主要作用機(jī)理是抑制患者機(jī)體腎臟對(duì)葡萄糖的重吸收，并顯著促使尿液葡萄糖的排出，為非胰島素依賴(lài)方式降糖，控糖效果顯著[2]?；诖?，本研究旨在進(jìn)一步探討SGLT-2抑制劑達(dá)格列凈對(duì)血糖控制不佳T2DM患者的治療效果，分析其對(duì)患者的血糖、血壓、胰島β細(xì)胞功能指標(biāo)及血脂代謝指標(biāo)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 按照隨機(jī)數(shù)字表法將南京市高淳中醫(yī)院于2021年3月至2022年3月期間收治的62例血糖控制不佳T2DM患者分為兩組，每組31例。對(duì)照組患者中男、女例數(shù)分別為19、12例；病程 2～10 年，平均（5.73±2.59）年；年齡31～59 歲，平均（45.32±5.74）歲。觀(guān)察組患者中男、女性例數(shù)分別為19、12例；病程2～10年，平均（5.89±2.48）年；齡 32～58歲，平均（45.48±5.81）歲。對(duì)比兩組患者上述基線(xiàn)資料，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），可比。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2017年版）》 [3]中T2DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②可自行或在他人幫助下配合本研究開(kāi)展；③采用二甲雙胍、阿卡波糖口服及胰島素注射干預(yù)至少3個(gè)月，糖化血紅蛋白（HbA1c）仍gt;7%；④對(duì)本次研究的藥物二甲雙胍、阿卡波糖、達(dá)格列凈均無(wú)禁忌或過(guò)敏反應(yīng)；⑤合并高血脂、高血壓基礎(chǔ)疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：①凝血功能異常；②妊娠期、備孕期、哺乳期婦女；③血流動(dòng)力學(xué)異常；④合并感染，惡性腫瘤、嚴(yán)重心腦血管并發(fā)癥、貧血。本研究經(jīng)南京市高淳中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且患者或家屬均簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法 所有患者均繼續(xù)給予常規(guī)基礎(chǔ)治療，包括戒煙、戒酒、糖尿病運(yùn)動(dòng)療法、控制飲食等，并以血糖控制為基礎(chǔ)，對(duì)個(gè)體疾病進(jìn)行心理輔導(dǎo)。同時(shí)，對(duì)照組患者采用原來(lái)降糖方案：給予患者阿卡波糖片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19990205，規(guī)格：50 mg/片）口服治療，50～100 mg/次，3次/d；鹽酸二甲雙胍片（中美上海施貴寶制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20023370，規(guī)格：0.5 g/片）口服治療，0.5 g/次，隨餐口服，3次/d；結(jié)合患者體質(zhì)量皮下注射胰島素注射液（江蘇萬(wàn)邦生化醫(yī)藥集團(tuán)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10890001，規(guī)格：10 mL∶400 U）治療，2～4 U/次，3次/d，3餐前15～30 min注射；治療期間根據(jù)患者實(shí)際血糖情況追加調(diào)整胰島素劑量。觀(guān)察組患者在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上增加達(dá)格列凈片（AstraZeneca Pharmaceuticals LP，注冊(cè)證號(hào)HJ20170119，規(guī)格：10 mg/片）口服治療，10 mg/次，1次/d，治療期間根據(jù)血糖情況調(diào)整胰島素劑量。兩組患者均連續(xù)治療12周后進(jìn)行療效評(píng)估，并均治療至患者血糖達(dá)標(biāo)并維持用藥。

1.3 觀(guān)察指標(biāo) ①血壓。分別于治療前與治療12周后，采用電子血壓計(jì)檢測(cè)患者收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）。②血糖、胰島β細(xì)胞功能。采集所有患者治療前、治療12周后清晨空腹?fàn)顟B(tài)與早餐后2 h時(shí)的靜脈血，各3 mL，4 000 r/min離心15 min后取血清，采用全自動(dòng)生化分析儀（佳能醫(yī)療系統(tǒng)株式會(huì)社，型號(hào)：TBA-FX8）檢測(cè)餐后2 h血糖（2 h PG）、餐后2 h C肽（2 h C-P）、空腹血糖（FBG）、空腹HbA1c水平、空腹C肽（FC-P）、空腹胰島素（FINS）水平及血尿酸（UA）水平，并計(jì)算穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）， HOMA-IR=（FPG×FINS） / 22.5。③血脂指標(biāo)。血樣采集時(shí)間點(diǎn)、離心處理方法同②，使用全自動(dòng)生化分析儀以酶法檢測(cè)總膽固醇（TC），以甘油磷酸氧化酶 - 過(guò)氧化物酶法檢測(cè)三酰甘油（TG），以直接法檢測(cè)高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平。④安全性分析。統(tǒng)計(jì)兩組患者研究期間泌尿系統(tǒng)感染、口干、多尿的發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以[例（%）]表示，行χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料均符合正態(tài)分布且方差齊，以（ x ±s）表示，采用t檢驗(yàn)。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血壓水平比較 與治療前比，治療12周后兩組患者血壓（SBP與DBP）數(shù)值均有明顯降低，且觀(guān)察組患者SBP與DBP數(shù)值均顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05），見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者血糖水平比較 治療12周后兩組患者血糖指標(biāo)（FBG、 2 h PG、 HbA1c）水平均較治療前顯著降低，且觀(guān)察組血糖指標(biāo)水平降低幅度均更大，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05），見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者胰島β細(xì)胞功能指標(biāo)水平比較 與治療前比，治療12周后兩組患者血清FC-P、2 h C-P水平升高，且觀(guān)察組患者血清 FC-P、2 h C-P 水平升高幅度更大；兩組患者血清UA、FINS水平及HOMA-IR均降低，且觀(guān)察組患者血清UA、FINS 水平及 HOMA-IR 降低幅度均更大，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見(jiàn)表3。

2.4 兩組患者血脂指標(biāo)水平比較 與治療前比，治療12周后兩組患者血清TC、LDL-C、TG水平均降低且觀(guān)察組患者血清 TC、LDL-C、TG 水平降低幅度更大；兩組患者血清HDL-C水平均升高，且觀(guān)察組患者血清HDL-C水平升高幅度更大，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05），見(jiàn)表4。

2.5 兩組患者研究期間安全性比較 研究期間，對(duì)照組患者中發(fā)生1例口干、2例多尿，總發(fā)生率為9.68%（3/31）；觀(guān)察組患者總發(fā)生1例泌尿系統(tǒng)感染、2例口干、2例多尿，總發(fā)生率為16.13%（5/31）。觀(guān)察組患者不良反應(yīng)總發(fā)生較對(duì)照組有所降低，但組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.144， Pgt;0.05）。

3 討論

T2DM是一種以胰島素抵抗、胰島β細(xì)胞功能障礙為主要病理特征的代謝疾病，二甲雙胍、阿卡波糖均是臨床上常用的治療T2DM的口服降糖藥，且基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合口服降糖藥方案簡(jiǎn)便易行、有效安全，患者依從性高，是治療T2DM的優(yōu)選方案，可減少糖原分泌，增強(qiáng)糖原代謝，緩解機(jī)體高血糖狀態(tài)，但由于T2DM病程較長(zhǎng)，無(wú)法根治，且患者胰島β細(xì)胞功能呈現(xiàn)進(jìn)行性退化，且臨床實(shí)踐顯示，該方案雖可控制病情，但仍有部分T2DM患者血糖控制不佳[4]。長(zhǎng)期高血糖狀態(tài)極易引起嚴(yán)重的并發(fā)癥，因此對(duì)于血糖控制不佳的T2DM患者往往需進(jìn)行短期胰島素強(qiáng)化治療以改善血糖控制效果，但胰島素加量極易引發(fā)低血糖，還會(huì)導(dǎo)致體質(zhì)量增加，影響患者的服藥依從性，因此需尋求更為有效且安全的降糖方案。

達(dá)格列凈是一種新型的降糖、控糖藥物，其可通過(guò)選擇性阻斷SGLT-2受體，調(diào)節(jié)腎糖閾值，促進(jìn)尿糖排泄，并減少T2DM腎臟對(duì)葡萄糖的重吸收，由此顯著降低患者機(jī)體血糖水平[5]。胰島β細(xì)胞是分泌胰島素的重要細(xì)胞，隨著T2DM病情進(jìn)展與病程周期延長(zhǎng)，患者機(jī)體胰島β細(xì)胞功能缺陷甚至逐步出現(xiàn)功能耗竭，導(dǎo)致胰島素抵抗也隨之不斷增強(qiáng)，原有降糖方案控糖效果大大降低，最終造成血糖控制不佳，導(dǎo)致FINS含量升高，F(xiàn)C-P、2 h C-P降低；而達(dá)格列凈可快速降糖并可平穩(wěn)穩(wěn)定血糖水平，受血糖應(yīng)激減弱，機(jī)體胰島β細(xì)胞可以充分休息，繼而使胰島β細(xì)胞功能得以改善，相關(guān)胰島β細(xì)胞分泌指標(biāo)逐步恢復(fù)；此外，胰島素抵抗與慢性炎癥密切相關(guān)，達(dá)格列凈可通過(guò)抑制血糖降低后糖基化終末產(chǎn)物的合成，抑制炎癥反應(yīng)，降低炎癥因子的表達(dá)，改善胰島素抵抗[6]。因此本研究中，兩組患者治療12周后血清FC-P、2 h C-P水平均升高，血清FINS水平與HOMA-IR水平均降低，且觀(guān)察組上述指標(biāo)改善幅度均更大，提示達(dá)格列凈輔助治療，可有效提高血糖控制不佳T2DM患者的胰島功能，增強(qiáng)控糖效果。此外，由于達(dá)格列凈的降糖機(jī)制不依賴(lài)于胰島素效應(yīng)，不是依靠胰島素分泌情況而調(diào)整血糖水平，因此其作用機(jī)制與胰島素敏感性、胰島β細(xì)胞功能關(guān)系不大，也可單獨(dú)用藥，也可與其他降糖藥聯(lián)用，增強(qiáng)降糖效果，相關(guān)口干、多尿等糖尿病典型癥狀均可有效緩解；且高糖可促進(jìn)病原微生物滋生繁殖，導(dǎo)致泌尿系統(tǒng)感染風(fēng)險(xiǎn)增加，而觀(guān)察組增加達(dá)格列凈降糖效果更為顯著[7]，因此本研究中觀(guān)察組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率較低，提示達(dá)格列凈輔助治療血糖控制不佳T2DM患者的臨床安全性良好；但組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與所納入的總樣本量較小相關(guān)。

T2DM屬于一種代謝性疾病，患者在病情進(jìn)展中往往亦伴隨體質(zhì)量增加、高血脂、高血壓合并發(fā)生，增加心血管事件的發(fā)生率，且糖尿病患者還易并發(fā)腎損傷，進(jìn)一步加重病情。因此在治療時(shí)應(yīng)同時(shí)顧及降血脂、血壓，保護(hù)腎臟功能，以達(dá)到改善糖尿病患者預(yù)后的目的。達(dá)格列凈阻斷SGLT2受體后，可導(dǎo)致快速滲透性利尿，降低高血壓狀態(tài)[8]；此外，內(nèi)臟脂肪轉(zhuǎn)化為大量的游離脂肪酸后，可直接損害胰島功能，加重胰島素抵抗，繼而也會(huì)誘發(fā)高脂血癥；而達(dá)格列凈可促進(jìn)尿糖排泄，促進(jìn)機(jī)體脂代謝，加強(qiáng)機(jī)體對(duì)脂質(zhì)的消耗，高血脂狀態(tài)得以改善；且其可有效排出已被吸入血液中的葡萄糖，抑制機(jī)體再利用維持能量負(fù)平衡，促進(jìn)能量消耗，加快脂肪分解，限制患者機(jī)體對(duì)食物的總體攝入，改善機(jī)體脂代謝，緩解高脂血癥[9]。因此，本研究中，治療12周后兩組患者血壓降低，血脂代謝指標(biāo)得以改善，且觀(guān)察組患者改善效果更明顯。高血糖狀態(tài)也會(huì)導(dǎo)致腎臟功能損傷，降低腎小球?yàn)V過(guò)率，導(dǎo)致體內(nèi)大量血UA沉積，血清UA含量異常升高；而達(dá)格列凈還可通過(guò)阻斷腎臟近端小管對(duì)鈉離子、葡萄糖的再吸收，降低腎小球內(nèi)壓，恢復(fù)腎臟功能，降低血清UA水平。因此，治療12周后兩組患者血清UA水平均降低，且觀(guān)察組更低[10-11]。提示達(dá)格列凈除了具有降糖作用外，還可兼顧降壓、降脂、改善腎臟功能，調(diào)整患者機(jī)體代謝，可適用于伴高血壓、高血脂及腎臟損傷的T2DM患者，適用范圍廣。

綜上，血糖控制不佳T2DM患者應(yīng)用SGLT-2抑制劑達(dá)格列凈片輔助治療，能有效改善患者胰島功能，調(diào)節(jié)患者糖脂代謝及血壓，緩解腎臟損傷，具有良好的安全性，但由于本研究納入樣本量較少，且為單中心研究，因此仍需臨床進(jìn)一步開(kāi)展深入研究證實(shí)本研究結(jié)論。

參考文獻(xiàn)

徐愛(ài)花， 黃建勝， 何銀輝， 等. 達(dá)格列凈片治療2型糖尿病血糖控制不佳患者的療效與低血糖風(fēng)險(xiǎn)觀(guān)察[J].中華全科醫(yī)學(xué)， 2020， 18（9）： 1500-1503， 1526.

胡玉娟， 王尉， 徐延德. 達(dá)格列凈對(duì)血糖控制不佳的2型糖尿病患者血糖波動(dòng)的影響[J]. 糖尿病新世界， 2022， 25（11）： 21-25.

中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì). 中國(guó)2型糖尿病防治指南（2017年版）[J]. 中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志， 2018， 38（4）： 292-344.

周潔， 吳新華， 嚴(yán)妍， 等. 達(dá)格列凈對(duì)血糖控制不佳的2型糖尿病伴肥胖患者胰島功能的影響[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)， 2022， 19（33）： 75-78.

陳晨， 章江南， 趙曦樂(lè). 達(dá)格列凈對(duì)2型糖尿病合并代謝綜合征患者代謝指標(biāo)的影響分析[J]. 中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用， 2020， 14（23）： 206-208.

李麗莉， 馮翠娟， 馮克娜. 二甲雙胍治療血糖控制不佳的T2DM聯(lián)合達(dá)格列凈對(duì)機(jī)體糖脂指標(biāo)、內(nèi)臟脂肪、慢性炎癥刺激的調(diào)節(jié)效應(yīng)[J]. 河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)， 2022， 43（12）： 1384-1389.

李蕊芳， 梁東輝， 黎堅(jiān)健. 達(dá)格列凈對(duì)血糖控制不佳的2型糖尿病患者胰島素用量及血糖波動(dòng)的影響[J].慢性病學(xué)雜志， 2022（12）： 1863-1865， 1869

高芳芳， 張萍， 鐘興， 等.達(dá)格列凈對(duì)血糖控制不佳的2型糖尿病患者血糖波動(dòng)的影響[J].山東醫(yī)藥， 2020， 60（14）： 48-50.

李茂，羅定蘭.達(dá)格列凈對(duì)單用二甲雙胍血糖控制不佳2型糖尿病患者的療效及氧化應(yīng)激的影響[J]. 臨床內(nèi)科雜志， 2021， 38（10）： 678-681.

張德園， 鐘興， 潘天榮. 達(dá)格列凈對(duì)血糖控制不佳的2型糖尿病患者腎臟保護(hù)作用的研究[J]. 中國(guó)糖尿病雜志， 2019， 27（11）： 806-811.

周樂(lè)，曹華明，陸瑾玥，等.達(dá)格列凈對(duì)Ⅱ型心腎綜合征患者心腎功能及短期預(yù)后的影響[J].同濟(jì)大學(xué)學(xué)報(bào)： 醫(yī)學(xué)版， 2023， 44（2）： 246-251.