【摘要】 背景 甲狀腺髓樣癌（MTC）組織中極光激酶A（Aurora A）的表達水平與患者臨床病理特征及生化治愈的關系尚不明確。目的 分析MTC組織中Aurora A表達情況與患者臨床病理特征的關系，進一步分析生化治愈的危險因素，明確Aurora A表達與生化治愈的相關性。方法 選取2011年2月—2019年7月于天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院甲狀腺頭頸部腫瘤科就診住院并行腫瘤切除的MTC患者90例，收集患者的臨床資料，并通過免疫組化檢測患者組織Aurora A的表達水平，采用多因素Logistic回歸分析MTC患者獲得生化治愈的影響因素。結(jié)果 納入患者Aurora A高表達62例，Aurora A低表達28例；40例患者實現(xiàn)生化治愈，18例患者出現(xiàn)復發(fā)。Aurora A高表達患者的性別、最大腫瘤長徑、T分期、N分期、美國癌癥聯(lián)合委員會第8版分期指南（AJCC8th）臨床分期、生化治愈情況、復發(fā)情況與Aurora A低表達患者比較，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）。生化治愈患者的性別、病灶數(shù)量、T分期、N分期、AJCC8th臨床分期、Aurora A表達情況與未生化治愈的患者比較，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）。多發(fā)病灶〔OR=3.18，95%CI（1.01，9.97），P=0.047〕、T3/T4分期〔OR=3.69，95%CI（1.05，12.93），P=0.042〕、Aurora A高表達〔OR=3.22，95%CI（1.07，9.74），P=0.038〕是MTC患者生化治愈的影響因素。結(jié)論 Aurora A高表達與MTC腫瘤侵襲有關，并且Aurora A水平能影響患者是否獲得生化治愈。

【關鍵詞】 甲狀腺腫瘤；癌，髓樣；極光激酶A；預后；隊列研究；生化治愈；影響因素分析

【中圖分類號】 R 736.1 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0883

【引用本文】 趙澤瑋，康寧，郭豐麗，等. 極光激酶A表達對甲狀腺髓樣癌切除術后患者生化治愈的影響作用研究［J］. 中國全科醫(yī)學，2023，26（20）：2508-2512. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0883.［www.chinagp.net］

ZHAO Z W，KANG N，GUO F L，et al. Effect of aurora kinase A expression on biochemical cure in patients after medullary thyroid cancer resection［J］. Chinese General Practice，2023，26（20）：2508-2512.

Effect of Aurora Kinase A Expression on Biochemical Cure in Patients after Medullary Thyroid Cancer Resection ZHAO Zewei，KANG Ning，GUO Fengli，WANG Zhongyu，ZHENG Xiangqian*

Department of Head and Neck Oncology，Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital/National Clinical Research Center for Cancer/Tianjin's Clinical Research Center for Cancer//Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy，Tianjin 300060，China

*Corresponding author：ZHENG Xiangqian，Chief physician；E-mail：xzheng05@tmu.edu.cn

【Abstract】 Background The relationship between aurora kinase A（Aurora A） expression level in the medullary thyroid carcinoma（MTC）tissue and the clinicopathological characteristics and biochemical cure of patients remains unclear. Objective To analyze the relationship between Aurora A expression level in medullary thyroid tissue and the clinicopathological characteristics of patients，to further analyze the risk factors for biochemical cure and clarify the correlation between Aurora A expression and biochemical cure. Methods A total of 90 patients with MTC who were hospitalized with MTC resection in the Department of Head and Neck Oncology，Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital from February 2011 to July 2019 were enrolled，the clinical data of the patients were collected，and Aurora A expression level in the tissues was detected by immunohistochemical detection，and the influencing factors of biochemical cure of MTC patients were explored by multivariate Logistic regression model. Results 62 patients with high Aurora A expression level and 28 patients with low Aurora A expression were included，40 patients achieved biochemical cure and 18 patients experienced recurrence. There were significant differences in gender，maximum tumor length，T stage，N stage，AJCC8th clinical stage，biochemical cure，and recurrence between patients with high Aurora A expression level and low Aurora A expression level（Plt;0.05）. There were significant differences in gender，number of lesions，T stage，N stage，AJCC8th clinical stage，and Aurora A expression level between biochemically cured patients and those who were not biochemically cured（Plt;0.05）. Multiple lesions〔OR=3.18，95%CI（1.01，9.97），P=0.047〕，T staging as T3/T4〔OR=3.69，95%CI（1.05，12.93），P=0.042〕，and high Aurora A expression level〔OR=3.22，95%CI（1.07，9.74），P=0.038〕were the influencing factors of biochemical cure in patients with MTC. Conclusion High Aurora A expression level is associated with tumor invasion of MTC，and the expression level of Aurora A can influence the biochemical cure in patients with MTC.

【Key words】 Thyroid tumors；Carcinoma，medullary；Aurora kinase A；Prognosis；Cohort studies；Biochemical cure；Root cause analysis

甲狀腺髓樣癌（MTC）是一種較為少見的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，起源于分泌降鈣素的甲狀腺濾泡旁細胞（C細胞）［1］，其通過編碼的蛋白質(zhì)傳遞異常信號促進腫瘤細胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移，預后比分化型甲狀腺癌（DTC）差［2］。MTC侵襲性強，容易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠處轉(zhuǎn)移。在觸及頸部腫塊的MTC患者中，70%伴有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，10%有遠處轉(zhuǎn)移［3］。MTC的發(fā)病、診斷和治療都與常見的甲狀腺乳頭狀癌不同，需要進一步改善整體治療策略，尋找能夠更好進行輔助治療、降低復發(fā)的新靶標。

MTC初次術后的患者常被分為4類：（1）生化治愈，影像學檢查無殘余腫瘤，術后血清降鈣素和/或癌胚抗原（CEA）降至參考范圍內(nèi)；（2）解剖治愈，影像學檢查無殘余腫瘤，降鈣素和/或CEA水平升高；（3）解剖殘留，持續(xù)存在的殘留腫瘤或遠處轉(zhuǎn)移；（4）疾病狀態(tài)不穩(wěn)定，非特異性的各項檢測異常［4］。完整切除腫瘤者術后降鈣素水平可以降至檢測水平以下，達到生化治愈，這部分患者預后較好，10年存活率達95%～97%［5］。術后血清降鈣素也是監(jiān)測疾病復發(fā)或轉(zhuǎn)移、進展和持續(xù)存在的重要因素，但是關于血清降鈣素的臨界值尚有爭議。

極光激酶A（Aurora A）作為調(diào)節(jié)中心體和微管功能的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，在細胞有絲分裂以及減數(shù)分裂的正常進程中起著至關重要的作用［6］。近年研究發(fā)現(xiàn)Aurora A在頭頸部腫瘤、乳腺癌、非小細胞肺癌、卵巢癌及胃癌等多種腫瘤組織中均存在高表達［7-11］，并可影響腫瘤細胞增殖、遷移、干性維持等多種生物學行為，同時與患者生存及預后顯著相關［12］。此外，Aurora A抑制劑MLN8237能夠明顯抑制甲狀腺癌的增殖能力［13］，這表明Aurora A有望成為甲狀腺腫瘤新的治療靶點。本研究通過對MTC患者切除術后血清中的降鈣素水平與Aurora A高表達的相關性進行初步研究，旨在探究Aurora A評估MTC患者切除術后能否獲得生化治愈的價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2011年2月—2019年7月于天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院甲狀腺頭頸部腫瘤科就診住院并行腫瘤切除的MTC患者90例。納入標準：（1）術前未接受過放化療等與腫瘤相關的治療；（2）術后病理診斷為MTC。排除標準：（1）兒童型MTC及無淋巴結(jié)清掃；（2）手術未能切除病灶；（3）合并其他惡性腫瘤，術前接受過放化療等治療；（4）MTC復發(fā)再次手術。所有患者對本研究知情同意，本研究經(jīng)天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院倫理委員會批準（EK2022260）。

1.2 研究方法

1.2.1 患者資料收集 收集患者的臨床資料，包括患者性別、年齡、病灶位置、病灶數(shù)量、膜外侵犯情況、腫瘤最大長徑、TNM分期情況、臨床分期情況、生化治愈情況、是否復發(fā)等。

1.2.2 免疫組化檢測患者MTC組織Aurora A的表達水平 收集患者MTC組織的石蠟包埋進行切片，脫蠟、乙醇脫水、抗原修復，使用過氧化氫阻斷過氧化物酶，5%牛血清白蛋白封閉，滴加200 μL Aurora A一抗（抗體濃度1∶200）過夜，沖洗后滴加兔二抗室溫孵育2 h，磷酸緩沖鹽溶液清洗后滴加二氨基聯(lián)苯胺顯色液，沖洗后蘇木素復染，乙醇脫水、二甲苯脫水晾干后中性樹膠封片，光鏡下觀察。由2位高年資經(jīng)驗豐富的病理科醫(yī)師指導收集病理標本和閱片。免疫組化最終評分為染色強度與染色比例相加。染色強度評分為：0分為陰；1分為弱；2分為溫和；3分為強勁（圖1）。陽性細胞頻率定義為：0分為lt;25%；1分為26%～50%；2分為51%～75%；3分為gt;75%?？偡?～1分為Aurora A低表達，2～6分為Aurora A高表達。

1.2.3 隨訪 本研究的隨訪方式包括電話隨訪或通過電子病歷系統(tǒng)查詢患者就診記錄。術后第1個月開始隨訪，每6個月隨訪一次，復查降鈣素、CEA，隨訪終點為出現(xiàn)復發(fā)或轉(zhuǎn)移，隨訪截至2021-12-31。

1.2.4 診斷標準 MTC臨床分期依據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會第8版分期指南（AJCC 8th）。生化治愈指術后末次隨訪血清降鈣素lt;5 ng/L。復發(fā)指術后6個月以上出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移并經(jīng)病理檢查確診MTC轉(zhuǎn)移。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗。采用多因素Logistic回歸分析探討MTC患者獲得生化治愈的影響因素。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 MTC患者一般情況 共納入MTC患者90例，年齡19～74歲，中位年齡53歲；其中男40例，女50例；Aurora A高表達62例，Aurora A低表達28例；腫瘤直徑≤2 cm的患者55例，腫瘤直徑gt; 2 cm的患者35例；臨床分期Ⅰ/Ⅱ期31例，Ⅲ/Ⅳ期59例；40例患者實現(xiàn)生化治愈，18例患者出現(xiàn)復發(fā)。

2.2 不同Aurora A表達水平患者臨床資料對比 Aurora A高表達患者的性別、腺外侵犯情況、最大腫瘤長徑、T分期、N分期、AJCC 8th臨床分期、生化治愈情況、復發(fā)情況與Aurora A低表達患者比較，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05），見表1。

2.3 不同生化治愈情況患者臨床資料對比 生化治愈患者的性別、病灶數(shù)量、T分期、N分期、AJCC 8th臨床分期、Aurora A表達情況與未生化治愈患者比較，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05），見表2。

2.4 MTC患者生化治愈影響因素的多因素Logistic回歸分析 以是否生化治愈（賦值：是=1，否=0）為因變量，以2.3中差異有統(tǒng)計學意義的結(jié)果〔性別（賦值：男=1，女=0）、病灶數(shù)量（賦值：多灶=1，單灶=0）、T分期（賦值：T3/T4=1，T1/T2=0）、N分期（賦值：N0=0，N1a=1，N1b=2）、AJCC 8th臨床分期（賦值：Ⅲ/Ⅳ期=1，Ⅰ/Ⅱ期=0）、Aurora A表達情況（賦值：高表達=1，低表達=0）〕為自變量進行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示多發(fā)病灶〔OR=3.18，95%CI（1.01，9.97），P=0.047〕、T3/T4分期〔OR=3.69，95%CI（1.05，12.93），P=0.042〕、Aurora A高表達〔OR=3.22，95%CI（1.07，9.74），P=0.038〕是MTC患者生化治愈的影響因素，見表3。

3 討論

MTC是惡性程度較高的腫瘤，對放療、化療不敏感，131I治療無效，目前手術是唯一的治療手段。MTC復發(fā)率高，容易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移，是患者預后差的主要原因［14］。張詮等［15］的回顧性研究中，MTC患者5、10、15年累積生存率分別為87.4%、74.6%和54.2%；年齡、性別、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期以及生化治愈等多種因素影響MTC的預后。然而臨床上常出現(xiàn)同一臨床分期MTC患者預后不同的情況，因此尋找影響MTC預后的因素至關重要。

Aurora A是一種與中心體分離、細胞有絲分裂密切相關的蛋白激酶，已被證明參與了多種腫瘤的發(fā)生和進展［16］。除了在有絲分裂中發(fā)揮作用外，研究表明Aurora A可以激活多種信號通路，如磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B、雷帕霉素靶蛋白、Wnt/β-連環(huán)蛋白和核轉(zhuǎn)錄因子κB信號通路，而腫瘤的發(fā)生需要多種信號通路之間的相互作用［17-20］。Aurora A抑制劑能夠抑制髓樣癌細胞系的增殖能力并觸發(fā)細胞凋亡，證明了Aurora A抑制劑在MTC治療中的治療潛力［21］。另一項研究發(fā)現(xiàn)腫瘤直徑與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠處轉(zhuǎn)移均有關，尤其是原發(fā)腫瘤直徑gt;2.5 cm對生存有顯著影響［22］。為增加樣本量，本研究將腫瘤直徑2 cm作為分層依據(jù)，研究發(fā)現(xiàn)Aurora A高表達與最大腫瘤直徑gt;2 cm有關。

MTC是內(nèi)分泌腫瘤，合成多種生物學物質(zhì)，包括降鈣素、促腎上腺皮質(zhì)激素、組織胺、癌胚抗原和血管活性肽。降鈣素是由甲狀腺濾泡旁細胞分泌的多肽激素，可作為MTC特異性腫瘤標志物，與腫瘤負荷密切相關［23］。降鈣素水平也是術后監(jiān)測患者是否發(fā)生復發(fā)轉(zhuǎn)移和腫瘤負荷的重要指標，但是降鈣素的最佳分界值及時間還沒有定論，定義生化治愈的降鈣素的分界值也不同［24-25］。一項納入了1 094例MTC患者的meta分析顯示MTC術后出現(xiàn)生化復發(fā)患者的復發(fā)率、死亡率均高于術后降鈣素水平正?；颊撸?6］。MOMIN等［24］通過分析1 026例MTC患者發(fā)現(xiàn)陽性淋巴結(jié)的數(shù)量會影響生化治愈率。MATHIESEN等［27］對MTC患者17年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移預示著更差的預后，而沒有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移則預示可能實現(xiàn)生化治愈。另一項研究對MTC患者進行了長達30年的隨訪，認為術后6個月沒有獲得完全生化緩解（降鈣素lt;10 ng/L且無解剖性復發(fā)）是對MTC術后復發(fā)影響最大的因素［28］。本研究通過收集MTC患者術后6個月血清降鈣素的復查資料，發(fā)現(xiàn)Aurora A高表達是MTC患者生化治愈的影響因素。不同性別研究對象術后血清降鈣素水平也存在不同，還需多中心、大樣本人群的長期隨訪。

本研究存在以下局限性：研究的樣本較少，且未進行Aurora A表達和術前降鈣素水平相關性研究。此外未進行MTC患者生存期的隨訪，未得到Aurora A高表達與無病生存率的相關性。鑒于以上缺點及局限性，未來會開展多中心、大樣本、前瞻性臨床試驗。

綜上所述，MTC是一種惡性程度較高的甲狀腺惡性腫瘤，容易出現(xiàn)復發(fā)轉(zhuǎn)移，Aurora A蛋白在MTC中出現(xiàn)高表達，其高表達與MTC腺外侵犯、腫瘤的大小、生化治愈、TNM分期、臨床分期、復發(fā)有關，其中Aurora A高表達是患者未能獲得生化治愈的影響因素。提示Aurora A蛋白可作為評估MTC術后是否復發(fā)的生物指標之一，其具體的分子機制還需要進一步研究。

作者貢獻：趙澤瑋負責文獻的檢索、研究的設計及文章撰寫；康寧、王鐘玉進行數(shù)據(jù)收集、采集；郭豐麗進行數(shù)據(jù)清洗和統(tǒng)計學分析，并負責制作圖表；鄭向前對文章知識性內(nèi)容進行批判性審閱并提供材料支持，進行文章質(zhì)量控制和審校，對文章整體負責。所有作者確認了論文最終稿。

本文無利益沖突。

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（收稿日期：2022-09-08；修回日期：2023-01-19）

（本文編輯：鄒琳）