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        肺炎支原體感染與小兒皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征發(fā)生冠狀動脈損傷相關(guān)性的Meta分析

        2023-12-31 00:00:00王淑敏李雪軍張奕星姜之炎肖臻
        中國全科醫(yī)學(xué) 2023年20期

        【摘要】 背景 小兒皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征(MCLS)即川崎病(KD),發(fā)病率逐年上升,KD所致的冠狀動脈損傷(CAL)已成為兒童獲得性心臟病的主要原因,多項臨床研究表明肺炎支原體(MP)感染與KD發(fā)生CAL相關(guān),但不同個體的原始研究結(jié)果存在差異。目的 系統(tǒng)評估MP感染與KD發(fā)生CAL的相關(guān)性,為臨床治療提供循證依據(jù),以便進行早期、及時、有效的干預(yù),提高KD患兒的生存質(zhì)量,避免不良后果的發(fā)生。方法 計算機檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普網(wǎng)(VIP)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻服務(wù)系統(tǒng)(SinoMed)、PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science中有關(guān)KD的觀察性研究,暴露組為KD合并MP感染(MP-IgM陽性),對照組為單純KD,結(jié)局指標為發(fā)生CAL。檢索時限為建庫至2022-04-03。由2名研究者獨立對文獻進行篩選并提取信息,采用紐卡斯爾-渥太華質(zhì)量評估量表(NOS)對納入文獻的質(zhì)量進行評估。使用Stata 15.0軟件、RevMan 5.4軟件進行數(shù)據(jù)分析。結(jié)果 本研究共納入31篇文獻,包含6 131例研究對象。NOS質(zhì)量評價平均得分為7分,總體質(zhì)量較高。Meta分析結(jié)果顯示,暴露組發(fā)生CAL的風(fēng)險高于對照組〔RR=1.65,95%CI(1.40,1.94),Plt;0.000 01〕。根據(jù)組間基線是否統(tǒng)一進行亞組分析,組間基線統(tǒng)一的文獻的Meta分析結(jié)果顯示,暴露組發(fā)生CAL的風(fēng)險高于對照組〔RR=1.92,95%CI(1.71,2.16),Plt;0.000 01〕。組間基線不統(tǒng)一的文獻的Meta分析結(jié)果顯示,兩組CAL發(fā)生風(fēng)險比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔RR=0.98,95%CI(0.91,1.06),P=0.65〕。分別以IgMgt;1∶160、IgM定性、未描述作為MP診斷標準的亞組Meta分析結(jié)果顯示,暴露組發(fā)生CAL的風(fēng)險均高于對照組(Plt;0.05);分別以依據(jù)年齡、根據(jù)比值、未描述作為CAL診斷標準的亞組Meta分析結(jié)果顯示,暴露組發(fā)生CAL的風(fēng)險均高于對照組(Plt;0.05)。Egger's和Begg's檢驗發(fā)表偏倚提示31篇文獻存在發(fā)表偏倚(Plt;0.05)。但剪補后采用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量〔RR=1.32,95%CI(1.13,1.54),Plt;0.000 01〕與剪補前采用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量對比發(fā)現(xiàn),剪補前后結(jié)果未發(fā)生逆轉(zhuǎn),說明本研究結(jié)果相對穩(wěn)定。結(jié)論 MP感染增加了KD患兒發(fā)生CAL的風(fēng)險。早期檢測MP,并在早期進行有效的干預(yù)是十分重要的。

        【關(guān)鍵詞】 黏膜皮膚淋巴結(jié)綜合征;川崎??;肺炎支原體;冠狀動脈損傷;Meta分析

        【中圖分類號】 R 543 【文獻標識碼】 A DOI:10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0540

        【引用本文】 王淑敏,李雪軍,張奕星,等. 肺炎支原體感染與小兒皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征發(fā)生冠狀動脈損傷相關(guān)性的Meta分析[J]. 中國全科醫(yī)學(xué),2023,26(20):2532-2539. DOI:10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0540. [www.chinagp.net]

        WANG S M,LI X J,ZHANG Y X,et al. Correlation between mycoplasma pneumoniae infection and coronary artery lesions in mucocutaneous lymph node syndrome:a Meta-analysis[J]. Chinese General Practice,2023,26(20):2532-2539.

        Correlation between Mycoplasma Pneumoniae Infection and Coronary Artery Lesions in Mucocutaneous Lymph Node Syndrome:a Meta-analysis WANG Shumin,LI Xuejun,ZHANG Yixing,JIANG Zhiyan,XIAO Zhen*

        Department of Pediatrics,Longhua Hospital Shanghai University of Traditional Chinese Medicine,Shanghai 200032,China

        *Corresponding author:XIAO Zhen,Chief physician;E-mail:xiaozhen61@126.com

        【Abstract】 Background The incidence of mucocutaneous lymph node syndrome(MCLS),also known as Kawasaki disease(KD),has been increasing year by year. Coronary artery lesions(CAL) induced by KD has become the main cause of acquired heart disease in children. Many clinical studies show that mycoplasma pneumoniae(MP) is associated with CAL in KD,but the strength of association between them differs across original research on different individuals. Objective To systematically evaluate the correlation between MP infection and CAL in KD,providing evidence for early and timely delivery of effective clinical treatment to improve the quality of life and to prevent adverse outcomes in children with KD. Methods Observational studies on KD〔KD patients with MP infection(MP-IgM positive)(exposed group) compared with those with simple KD(control group),with CAL as the outcome measure〕 were retrieved from databases of CNKI,Wanfang Data,VIP,SinoMed,PubMed,Embase,Cochrane Library and Web of Science from inception to April 3,2022. Two researchers independently performed literature screening and data exaction. The Newcastle-Ottawa Scale(NOS) was used to evaluate the quality of included studies. Stata 15.0 and RevMan 5.4 were used for data analysis. Results A total of 31 studies involving 6 131 subjects were included. The average quality score of the studies rated using the NOS was 7,indicating a high overall quality. Meta-analysis showed that the risk of CAL in the exposed group was higher than that in the control group〔RR=1.65,95%CI

        (1.40,1.94),Plt;0.000 01〕. Subgroup analysis based on baseline data revealed that,the risk of CAL in exposed group was higher in studies on exposed and control groups with matched baseline data〔RR=1.92,95%CI(1.71,2.16),Plt;0.000 01〕,

        but was similar in studies on two groups with unmatched baseline data〔RR=0.98,95%CI (0.91,1.06),P=0.65〕. Furthermore,the risk of CAL was found to be higher in the exposed group in subgroup analysis based on MP infection diagnosed serologically with IgMgt;1∶160,or by quantitative PCR,or undescribed method(Plt;0.05). And in subgroup analysis based on age,C-creactive protein/procalcitonin ratio,or undescribed method,the risk of CAL was still higher in the exposed group (Plt;0.05). Egger's and Begg's tests showed that all the studies had publication bias(Plt;0.05). However,the comparison of the pooled effect size using the random effects model〔RR=1.32,95%CI (1.13,1.54),Plt;0.000 01〕 showed that the results before and after trimming and filling were not reversed,indicating that the results of this study were relatively stable. Conclusion MP infection increased the risk of CAL in children with KD. Early detection of MP and timely delivery of effective intervention are very important.

        【Key words】 Mucocutaneous lymph node syndrome;Kawasaki disease;Mycoplasma pneumoniae;Coronary artery lesions;Meta-analysis

        小兒皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征(MCLS),又稱川崎?。↘D),是以全身血管炎為主要病理改變的急性發(fā)熱性出疹性疾病[1]。該病主要累及中小動脈,冠狀動脈是常見的受累部位,嚴重的并發(fā)癥是冠狀動脈瘤,占40歲以下成年人急性冠脈綜合征發(fā)病率的5%[2]。流行病學(xué)調(diào)查顯示,KD發(fā)病率逐年上升,其所致的冠狀動脈病變(CAL)已取代風(fēng)濕熱成為發(fā)達國家兒童獲得性心臟病的主要原因,同時也是導(dǎo)致成年后缺血性心臟病的危險因素之一[3]。KD所致的CAL病因及發(fā)病機制尚不明確,主流的觀點是感染及免疫異常,導(dǎo)致冠狀動脈內(nèi)皮功能損傷[4-6]。

        肺炎支原體(MP)是目前引起KD報道較多的微生物之一。NOD樣受體蛋白3(NLRP3)炎癥小體識別MP等這些異常分子模式并激活信號級聯(lián)反應(yīng),導(dǎo)致白介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、干擾素γ(IFN-γ)等促炎細胞因子釋放,可導(dǎo)致冠狀動脈內(nèi)皮功能損傷,提示MP參與了CAL的發(fā)生[3]。同時,一些臨床研究表明MP感染與KD發(fā)生CAL相關(guān),但不同個體的原始研究結(jié)果存在差異。因此,需要進行系統(tǒng)評估MP感染與KD發(fā)生CAL的相關(guān)性,為臨床治療提供循證依據(jù),以便進行早期、及時、有效的干預(yù),提高KD患兒的生存質(zhì)量,避免不良后果的發(fā)生。

        1 資料與方法

        1.1 納入標準 (1)國內(nèi)外已發(fā)表的KD觀察性研究;(2)暴露組為KD合并MP感染(MP-IgM陽性),對照組為單純KD;(3)結(jié)局指標為發(fā)生CAL;(4)語種不限。

        1.2 排除標準 (1)原始研究數(shù)據(jù)重復(fù);(2)原始數(shù)據(jù)不完整或有明顯錯誤,無法進行提??;(3)個案報道、會議摘要、綜述、動物實驗等。

        1.3 文獻檢索策略 采用手動檢索和數(shù)據(jù)庫檢索兩種方式以保證數(shù)據(jù)來源的全面性。計算機檢索中文數(shù)據(jù)庫:中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普網(wǎng)(VIP)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻服務(wù)系統(tǒng)(SinoMed);英文數(shù)據(jù)庫:PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science。檢索時限為建庫至2022-04-03。中文檢索詞:川崎病、小兒皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征、肺炎支原體、支原體;英文檢索詞:Mucocutaneous Lymph Node Syndrome、Kawasaki Syndrome、Lymph Node Syndrome、Mucocutaneous、Kawasaki Disease、Mycoplasma pneumoniae、Mycoplasma ovipneumoniae Infection、Mycoplasma ovipneumoniae Infections、Mycoplasma pneumoniae Infection、Mycoplasma dispar Infection、Mycoplasma dispar Infections。以PubMed為例,檢索策略見表1。

        1.4 資料篩選與提取 由2名研究者獨立對文獻進行篩選。首先,根據(jù)標題和摘要,將重復(fù)和無關(guān)的文獻剔除。兩人進一步獨立地閱讀了每篇可能符合條件的文獻,最終確定納入的研究。如果有分歧,將與第三位研究者進行討論,直到達成共識。提取數(shù)據(jù)信息如下:第一作者、發(fā)表時間、研究來源、基線統(tǒng)一性、樣本量、性別、年齡、MP診斷標準、CAL診斷標準、CAL發(fā)生情況等。

        1.5 納入研究的質(zhì)量評價 采用紐卡斯爾-渥太華質(zhì)量評估量表(NOS)[7]對納入研究的質(zhì)量進行評估,包含研究人群選擇(4分)、組間可比性(2分)、結(jié)果測量(3分)三部分。滿分為9分,7~9、4~6、0~3分分別表示高、中、低質(zhì)量文獻。

        1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 使用Stata 15.0軟件、RevMan 5.4軟件進行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料以相對危險度(RR)和95%可信區(qū)間(95%CI)表示。使用χ2檢驗和I2值評價異質(zhì)性,Plt;0.1或I2gt;50%認為存在異質(zhì)性,進一步考察拉貝圖和星狀圖,查找異質(zhì)性來源。進行敏感性和亞組分析,以驗證總體結(jié)果的穩(wěn)健性,并探索異質(zhì)性的來源。根據(jù)漏斗圖,結(jié)合Egger's法和Begg's法檢驗判斷是否存在發(fā)表偏倚,若存在發(fā)表偏倚,繼續(xù)運用剪補法進行分析。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1 文獻篩選流程 初步檢索相關(guān)文獻686篇,剔除重復(fù)文獻后余文獻386篇,閱讀題目及摘要后余文獻55篇,查閱全文,最終納入31篇文獻[8-38]。文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。

        2.2 納入文獻特征 31篇文獻共包含6 131例研究對象,納入文獻基本特征及各臨床研究結(jié)局指標相關(guān)數(shù)據(jù)見表2。

        2.3 文獻質(zhì)量評價 3篇文獻[16,18,36]得分為9分,14篇文獻[8-9,11-13,17,19-20,22-23,29-30,32-33]得分為8分,6篇文獻[14,21,24-26,35]得分為7分,6篇文獻[10,15,27-28,34,37]得分為6分,2篇文獻[31,38]得分為5分,平均得分為7分,表明總體質(zhì)量較高。文獻質(zhì)量評價見表3。

        2.4 Meta分析結(jié)果

        2.4.1 異質(zhì)性檢驗 經(jīng)異質(zhì)性檢驗,I2=81%,且Q檢驗的Plt;0.1,提示文獻存在異質(zhì)性,進一步考察拉貝圖(圖2)和星狀圖(圖3),提示5篇文獻存在異質(zhì)性的可能性較強,因此,需要繼續(xù)進行敏感性分析查找異質(zhì)性來源。

        2.4.2 敏感性分析 敏感性分析結(jié)果顯示,3篇文獻[10,15,37]對異質(zhì)性影響較大,去掉上述文獻后,Meta分析合并的效應(yīng)量變化很大,見圖4。因此,去掉上述3篇文獻后再次進行異質(zhì)性檢驗,結(jié)果顯示余下的28篇文獻異質(zhì)性降低(I2=46.2%,P=0.004),但仍提示存在異質(zhì)性。閱讀3篇全文查找異質(zhì)性來源可能是組間基線不統(tǒng)一,故依據(jù)組間基線統(tǒng)一與否,使用RevMan 5.4軟件進行亞組分析。

        2.4.3 亞組Meta分析結(jié)果 31篇文獻采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析,結(jié)果顯示,暴露組發(fā)生CAL的風(fēng)險高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔RR=1.65,95%CI(1.40,1.94),Plt;0.000 01〕。根據(jù)組間基線是否統(tǒng)一進行亞組分析,其中25篇文獻[8-9,11-14,16-33,36]明確組間基線統(tǒng)一,總樣本量3 987例,暴露組1 075例、對照組

        2 912例,Meta分析結(jié)果顯示,暴露組發(fā)生CAL的風(fēng)險高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔RR=1.92,95%CI(1.71,2.16),Plt;0.000 01〕。6篇文獻[10,15,34-35,37-38]指出組間基線不統(tǒng)一,總樣本量2 144例,暴露組748例、對照組1 396例,Meta分析結(jié)果顯示,兩組CAL發(fā)風(fēng)險比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔RR=0.98,95%CI(0.91,1.06),P=0.65〕,見圖5。

        同時,進一步根據(jù)MP及CAL診斷標準的差異進行了亞組分析,分別以IgMgt;1∶160、IgM定性、未描述作為MP診斷標準的亞組Meta分析結(jié)果顯示,暴露組發(fā)生CAL的風(fēng)險均高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Plt;0.05);分別以依據(jù)年齡、根據(jù)比值、未描述作為CAL診斷標準的亞組Meta分析結(jié)果顯示,暴露組發(fā)生CAL的風(fēng)險均高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Plt;0.05),見表4。

        2.5 偏倚檢驗 使用Stata 15.0軟件繪制漏斗圖,結(jié)果顯示各研究點左右分布對稱性尚可(圖6),但Egger's和Begg's檢驗P值均lt;0.05,提示31篇文獻存在發(fā)表偏倚。

        需要繼續(xù)通過剪補法對以上非對稱漏斗圖進行處理,結(jié)果見圖7。圖中12個小正方形表示未來需要納入的文獻的效應(yīng)量情況,結(jié)合以上漏斗圖,可發(fā)現(xiàn)未來需要納入研究RR值為2.16~5.42的12項研究,來消除發(fā)表偏倚。剪補法后采用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量〔RR=1.32,95%CI(1.13,1.54),Plt;0.000 01〕與本次研究31篇文獻的采用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量〔RR=1.65,95%CI(1.40,1.94),Plt;0.000 01〕對比發(fā)現(xiàn),剪補前后結(jié)果均提示有統(tǒng)計學(xué)意義,沒有發(fā)生逆轉(zhuǎn),說明此次研究結(jié)果相對穩(wěn)定。

        3 討論

        2017年美國川崎病學(xué)科聲明指出,KD在全世界發(fā)病率呈逐年上升趨勢,其中以日本、韓國、中國等為主的亞洲地區(qū)發(fā)病率較高,目前KD患兒發(fā)生冠狀動脈瘤約為20%,已成為兒童獲得性心臟病的首要原因[39]。超聲可以有效地識別已發(fā)生的CAL,是診斷CAL的“金標準”。然而,KD發(fā)生CAL的最高峰時間點約在整個病程的第14天,如何早期識別CAL發(fā)生風(fēng)險,進行及時、有效干預(yù),是降低KD患兒CAL的發(fā)生、提升患兒生活質(zhì)量的關(guān)鍵。本研究回顧既往有關(guān)KD的薈萃分析,主要集中于KD的臨床治療,對于KD發(fā)生CAL的危險因素的薈萃分析并不充分。一項KD與病原微生物關(guān)系的Meta分析顯示,支原體和衣原體的合并效應(yīng)量〔OR=4.41,95%CI(1.99,5.84),Plt;0.05〕,提示MP參與KD的發(fā)?。?0]。進一步研究表明MP能夠激活NLRP3,介導(dǎo)炎性因子的釋放,可導(dǎo)致冠狀動脈內(nèi)皮功能的損傷,表明MP感染與CAL密切相關(guān)[3]。林翊君等[10]指出MP感染可加重KD患兒脂質(zhì)的代謝紊亂引起CAL,是KD患兒發(fā)生CAL的危險因素。然而,PARK等[38]通過一項隊列研究得出的結(jié)論與之相反。因此,本研究對MP感染與KD發(fā)生CAL的相關(guān)性進行了系統(tǒng)評估。

        研究具有以下特點:(1)回顧既往實驗室指標與KD并發(fā)CAL關(guān)聯(lián)性的系統(tǒng)評價和Meta分析,指出KD急性期白蛋白降低和血小板計數(shù)升高為發(fā)生CAL的危險因素[41],此次以MP指標為切入點,為臨床預(yù)測提供了新思路;(2)本次Meta分析納入文獻31篇,暴露組1 823例,對照組4 308例,樣本量較大;文獻質(zhì)量評價平均得分為7分,表明總體質(zhì)量較高;(3)根據(jù)敏感性分析查找異質(zhì)性來源,并根據(jù)組間基線均衡與否進行了亞組分析,合并效應(yīng)量后,結(jié)果穩(wěn)定,明確了組間不均衡是異質(zhì)性來源之一;(4)運用剪補法對31篇文獻的發(fā)表偏倚情況進行分析,剪補前后的結(jié)果均提示有統(tǒng)計學(xué)意義,沒有發(fā)生逆轉(zhuǎn),研究結(jié)果相對穩(wěn)定。因此,本研究結(jié)果可信度較高。

        本研究局限性:(1)雖然納入文獻較多,納入研究均為隊列研究,人群選擇、測量方式等偏倚不能控制;(2)雖根據(jù)不同MP及CAL診斷標準等進行了亞組分析,合并效應(yīng)量后仍存在異質(zhì)性,并未找到其他異質(zhì)性來源;(3)存在發(fā)表偏倚,未來仍需納入至少12篇以上的同質(zhì)文獻,才可能消除發(fā)表偏倚;(4)納入研究的隨訪時間過短,KD患兒遠期CAL風(fēng)險還不確定;以上不足可能影響了此次Meta分析的準確性。

        綜上所述,MP感染增加了KD患兒CAL的發(fā)生。早期檢測MP,并結(jié)合性別、年齡、發(fā)熱時間、靜脈注射丙種球蛋白治療延遲等實驗室指標進行有效干預(yù)非常重要[41-42]。另外,未來需要納入更多高質(zhì)量、隨訪周期gt;2個月的研究進一步證實結(jié)果的可行度。

        作者貢獻:王淑敏負責(zé)原稿寫作;王淑敏、李雪軍負責(zé)概念的提出,研究方法設(shè)計,研究實施,數(shù)據(jù)管理和數(shù)據(jù)分析;王淑敏、張奕星負責(zé)結(jié)果解釋,并對結(jié)果進行驗證;姜之炎、肖臻負責(zé)研究命題的提出,監(jiān)督研究,論文修訂;肖臻對論文負責(zé)。

        本文無利益沖突。

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        (收稿日期:2022-07-26;修回日期:2022-08-28)

        (本文編輯:賈萌萌)

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