【摘要】 慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是一種常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，對人類健康造成極大威脅。研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者與健康人群相比，肺部菌群及腸道菌群的組成結構發(fā)生了顯著改變，導致黏膜屏障功能及機體免疫穩(wěn)態(tài)被破壞，進而加重病情。積極調(diào)節(jié)肺部、腸道菌群平衡對于干預COPD的發(fā)生、發(fā)展有著至關重要的作用，但目前關于肺部、腸道菌群及其相互作用機制在COPD中作用的總結和認識還有待進一步闡明。本文就健康人群以及COPD患者肺部、腸道菌群的組成特點及可能的相互作用機制，以及現(xiàn)階段基于肺部、腸道菌群及其相互作用防治COPD的最新研究成果進行綜述，以期為COPD的發(fā)病機制、早期診斷、預防與治療研究提供新思路。

【關鍵詞】 肺疾病，慢性阻塞性；肺-腸軸；肺部菌群；腸道菌群；微生物相互作用；診斷；預防；綜述

【中圖分類號】 R 563.9 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0539

【引用本文】 沈俊希，朱星，陳云志，等. 肺部、腸道菌群及其相互作用與慢性阻塞性肺疾病發(fā)生發(fā)展的研究進展［J］. 中國全科醫(yī)學，2023，26（20）：2548-2554. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0539.［www.chinagp.net］

SHEN J X，ZHU X，CHEN Y Z，et al. Novel developments in lung and gut microbiota and their cross-talk with the development of chronic obstructive pulmonary disease［J］. Chinese General Practice，2023，26（20）：2548-2554.

Novel Developments in Lung and Gut Microbiota and Their Cross-talk with the Development of Chronic Obstructive Pulmonary Disease SHEN Junxi，ZHU Xing*，CHEN Yunzhi，LI Wen

Guizhou University of Traditional Chinese Medicine，Guiyang 550025，China

*Corresponding author：ZHU Xing，Professor/Doctoral supervisor；E-mail：zhuxing159@gzy.edu.cn

【Abstract】 Chronic obstructive pulmonary disease （COPD） is a common chronic respiratory disease that greatly threatens human health. Studies have found that compared with the healthy population，the mucosal barrier function and immune homeostasis in COPD patients are impaired due to significantly changed composition and structure of both lung and gut microbiota，which further aggravate the disease progression. Taking measures to actively improve the microbial balance in lung and gut microbiota is very important for the prevention and delaying of the development of COPD. However，the summary and understanding of the role of lung and gut microbiota and their cross-talk mechanism in COPD still have much room for development. We reviewed the latest developments in the composition characteristics of lung and gut microbiota and the possible cross-talk mechanism between them in healthy people and COPD patients，as well as the prevention and treatment of COPD based on lung and gut microbiota and their cross-talk，providing new ideas for pathogenesis exploration，early diagnosis，prevention and treatment of COPD.

【Key words】 Pulmonary disease，chronic obstructive；Lung-gut axis；Lung microbiota；Gut microbiota；Microbial interactions；Diagnosis；Prevention；Review

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是臨床常見的呼吸系統(tǒng)疾病之一。在全球范圍內(nèi)，COPD的全因死亡率居慢性呼吸系統(tǒng)疾病的首位，每年導致300余萬人死亡［1-2］。近年來，中國40歲以上人群中COPD患病率已上升至13.7%［3］，2020年COPD所致的死亡人數(shù)約為90萬人［4］，如此高的患病率和死亡率對人類健康構成了巨大威脅。已知COPD受環(huán)境顆粒物污染［5］和遺傳易感性［6］等因素影響較大，但并不能全面解釋COPD的發(fā)病機制，有關COPD病因?qū)W內(nèi)容亟待補充完善，并且該病尚缺乏滿意的治療方案。近年來微生物組學研究工作不斷推進，現(xiàn)代醫(yī)學提出了“肺-腸軸”的概念，共生菌群不僅幫助人體維持正常的生理功能，在COPD等疾病的發(fā)生、發(fā)展中也發(fā)揮著重要作用，通過使用中藥、微生物制劑，調(diào)整飲食結構有助于恢復菌群平衡，直接或間接地減輕呼吸道癥狀、干預COPD病程進展［7］。因此，基于肺部、腸道菌群及其相互作用關系挖掘COPD的診斷與治療靶點是當前研究的重要切入點。本文綜述了COPD與肺部菌群、腸道菌群組成特點及潛在相互作用機制的最新研究進展，并展望了肺部菌群、腸道菌群作為COPD早期診斷及臨床治療新靶標的可行性及未來的研究思路。

本文文獻檢索策略：以COPD、Lung-gut axis、Lung microbiota、Gut microbiota、Metabolites為英文關鍵詞，檢索 PubMed、Cochrane Library；以慢性阻塞性肺疾病、肺部菌群、腸道菌群為中文關鍵詞，檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺和維普網(wǎng)。檢索時間為建庫至2022年5月。納入標準：與本研究主題有關的指南/共識、綜述、Meta分析/系統(tǒng)評價、隨機對照試驗、臨床試驗研究和圖書。排除標準：數(shù)據(jù)信息少、重復發(fā)表或無法獲得全文的文獻，質(zhì)量差的文獻。

1 肺部菌群概述及組成特征

1.1 健康肺部菌群 既往認為健康的肺部是無菌狀態(tài)，但近年來已有研究證實上、下氣道及肺實質(zhì)均存在不同的微生物群落［8］。肺與富含微生物的鼻咽腔相連，微生物通過呼吸運動吸入獲得，或受到胃食管反流的影響，使得微生物進入肺泡結構［9］。微生物從口腔至下呼吸道的擴散是健康肺部菌群組成的主要驅(qū)動因素，由于口腔內(nèi)大量分泌唾液，產(chǎn)生的微量氣溶膠會通過會厭被吸入，并且口腔和下呼吸道的環(huán)境條件足夠相似，使健康肺部菌群的組成與口腔微生物的“中性分布”（即源群落擴散和肺內(nèi)的生態(tài)漂移）相一致［10-11］。肺部菌群門水平以厚壁菌門（Firmicutes）、擬桿菌門（Bacteroidetes）和變形菌門（Proteobacteria）為常見門類，在屬水平上，擬桿菌屬（Bacteroides）、普雷沃菌屬（Prevotella）、假單胞菌屬（Pseudomonas）、韋榮球菌屬（Veillonella）、鏈球菌屬（Streptococcus）、奈瑟菌屬（Neisseria）、嗜血桿菌屬（Haemophilus）和梭桿菌屬（Fusobacterium）等占主導地位［12-13］。

1.2 COPD患者的肺部菌群 COPD患者與健康人群肺部菌群最豐富的門類均為厚壁菌門和擬桿菌門，但COPD患者變形菌門豐度較健康人群明顯上升，屬水平上豐度最高的是鏈球菌屬、羅斯氏菌屬（Rothia）、韋榮球菌屬、普雷沃菌屬和嗜血桿菌屬［14-15］；COPD急性加重期（AECOPD）患者同樣表現(xiàn)出變形菌門的比例上升，加之嗜血桿菌屬、莫拉菌屬（Moraxella）和鏈球菌屬的變化將影響整體微生物群落結構［16］。不可分型流感嗜血桿菌（NTHi）、卡他莫拉菌（Moraxella catarrhalis）、肺炎鏈球菌和銅綠假單胞菌（P. aeruginosa）是COPD患者中分離出的常見致病菌種，患者肺功能下降和氣道炎癥與致病菌負荷增加有關［17］。肺部菌群的相對豐度及多樣性隨著COPD病程進展而發(fā)生變化。研究發(fā)現(xiàn)，隨著疾病嚴重程度增加，變形菌門豐度隨之增加、α多樣性降低；更具體地說，這種轉變包括嗜血桿菌屬的顯著增加和普雷沃菌屬、韋榮球菌屬的減少；相反，乳酸桿菌屬（Lactobacillus）數(shù)量與惡化頻率呈負相關［18］。臨床癥狀頻繁加重型患者痰液微生物群落具有α多樣性降低的特點，其中γ-變形菌綱（莫拉菌屬、嗜血桿菌屬）的富集與疾病惡化相關［19］。已知肺部菌群失衡、致病菌定植是促進COPD進展的重要因素，病程中出現(xiàn)特殊菌群的減少或增加，可能由于益生菌抵消致病菌傷害或致病菌增殖侵害宿主而產(chǎn)生豐度變化。不足之處在于肺部菌群影響COPD發(fā)生、發(fā)展的作用機制尚未明晰，且需要更多研究闡明COPD患者肺部菌群的組成變化，以尋找COPD患者的肺部關鍵差異菌群（種）；目前研究成果將驅(qū)動COPD進展的關鍵肺部菌群指向嗜血桿菌屬、莫拉菌屬和鏈球菌屬等，這些關鍵菌屬可能作為COPD診斷和治療的潛在靶標。

2 腸道菌群概述及組成特征

2.1 健康腸道菌群 人體腸道中擁有約40萬億微生物，其基因總數(shù)約為人類基因的150倍，被稱為人體的“第二基因組”［20］。關于健康人群的腸道菌群組成特點已經(jīng)有大量研究，其中門水平以厚壁菌門、擬桿菌門和放線菌門（Actinobacteria）占大多數(shù)，其次是變形菌門、疣微菌門（Verrucomicrobia）和梭桿菌門（Fusobacteria）［21］；屬水平以糞桿菌屬（Faecalibacterium）、雙歧桿菌屬（Bifidobacterium）、擬桿菌屬和布勞菌屬（Blautia）的豐度較高［22-23］。在小腸部位乳酸桿菌科（Lactobacillaceae）和腸桿菌科（Enterobacteriaceae）占主導地位，結腸部位則由擬桿菌科（Bacteroidaceae）、普雷沃菌科（Prevotellaceae）、理研菌科（Rikenellaceae）、毛螺菌科（Lachnospiraceae）和瘤胃球菌科（Ruminococcaceae）等占主導地位［24］。

2.2 COPD患者的腸道菌群 腸道菌群通過向先天性免疫和適應性免疫途徑發(fā)出信號來抵御病原體，腸道菌群及其代謝物分布組成的改變會影響肺的黏膜免疫系統(tǒng)，這可能是COPD的發(fā)病機制之一［25］。AECOPD患者糞便樣本中豐度最高為厚壁菌門，其次是擬桿菌門、變形菌門、放線菌門和疣微菌門［26］。在科水平上，相較健康受試者，COPD患者雙歧桿菌科、真桿菌科、乳酸桿菌科、微球菌科（Micrococcaceae）、鏈球菌科和韋榮球菌科增多，但個體間富集程度存在較大的差異；減少的屬主要包括毛螺菌科的擬桿菌屬、薔薇菌屬（Roseburia）和毛螺菌屬［27］。從臨床分期來看，Ⅰ期COPD患者Tyzzerella 4和戴阿利斯特桿菌屬（Dialister）減少，Ⅱ～Ⅳ期的瘤胃球菌科（Ruminococcaceae）NK4A214組及藍綠藻菌屬（Lachnoclostridium）相對減少，Ⅲ～Ⅳ期的梭桿菌屬和氣球菌屬（Aerococcus）數(shù)量較為豐富。另一項研究發(fā)現(xiàn)Ⅰ～Ⅱ期普雷沃菌科豐度較高，Ⅲ～Ⅳ期擬桿菌門、擬桿菌科、梭桿菌科（Fusobacteriaceae）和短鏈脂肪酸（SCFA）水平均相對較低［28］。健康人群、COPD患者肺部菌群和腸道菌群的比較，見表1。

通過對COPD穩(wěn)定期和AECOPD患者的糞便進行研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群組成結構與宿主炎性因子及肺功能相關，霍氏真桿菌（Eubacterium hallii）、Anaerostipes菌、毛螺旋菌屬、雙歧桿菌和乳酸桿菌等COPD潛在益生菌，可改善患者體內(nèi)炎癥指標、肺功能，而普雷沃菌屬-9、藍綠藻菌、副擬桿菌屬（Parabacteroides）、屎腸球菌（E.faecium）和糞腸球菌（E.faecalis）水平則與患者臨床指標的惡化相關［29-30］。另外，鏈球菌屬、前庭鏈球菌（Streptococcus vestibularis）和毛螺菌科的多個菌種被確定為COPD患者與健康人群糞便樣本之間的關鍵區(qū)別，其組成差異同樣與肺功能下降有關［27］。因此，COPD患者的腸道菌群、代謝組與健康人群不同，隨著研究的深入有望尋找到在COPD發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮關鍵作用的生物標志物，為合理的疾病分型提供新依據(jù)，具有良好的臨床應用價值前景。

3 肺部、腸道菌群基于腸-肺軸的相互作用

肺-腸軸的動力學基礎和密切關系源于呼吸道、胃腸道黏膜上皮均從原腸內(nèi)胚層分化發(fā)育，決定了兩者黏膜結構的同源性以及生理功能的相似性；肺部、腸道通過淋巴循環(huán)、血液循環(huán)和黏膜免疫系統(tǒng)相互作用、相互制約，受自身及雙方菌群平衡的影響參與局部和全身免疫反應，實現(xiàn)雙向調(diào)節(jié)［31-32］。目前研究發(fā)現(xiàn)，其具體相互作用機制主要有以下途徑。

3.1 肺部與腸道直接通過微生物菌體相互影響 定植于呼吸道和消化道黏膜上的微生物通過肺-腸軸相互溝通，直接對肺、腸組織產(chǎn)生調(diào)控作用。如敗血癥模型小鼠的腸道擬桿菌屬通過肺-腸軸遷移至肺部群落中富集，改變肺部菌群組成特征，加重敗血癥的炎癥程度［33］。腸道中定植的分段絲狀細菌（SFB）可以在肺部真菌感染期間調(diào)節(jié)CD4+T淋巴細胞極化，提升肺部輔助T淋巴細胞（Th）17的抗真菌免疫功能［34］。相反，肺部疾病或致病菌的肺部定植同樣會影響腸道健康。呼吸道中耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）或銅綠假單胞菌定植引發(fā)肺部感染形成敗血癥，破壞了腸道完整性，具體表現(xiàn)為腸上皮細胞凋亡增加、絨毛長度和隱窩細胞增殖減少［35］。脂多糖（LPS）急性暴露誘導的小鼠急性肺損傷會破壞肺部菌群平衡，肺部梭狀芽孢桿菌（Clostridium）和毛螺菌科易位進入血液循環(huán)，導致腸道總細菌負荷急劇增加，干擾腸道菌群平衡［36］。

3.2 肺部菌群與腸道菌群通過介導免疫系統(tǒng)相互影響 肺部菌群和腸道菌群中多個細菌種屬，能通過肺-腸軸介導免疫調(diào)節(jié)信號，對呼吸系統(tǒng)疾病的免疫穩(wěn)態(tài)起到了重要調(diào)節(jié)作用［37］。一方面，宿主共生菌群所產(chǎn)生的免疫調(diào)節(jié)信號，能起到維持機體健康的重要作用。腸道共生菌群通過Toll樣受體4（TLR4）發(fā)出信號誘導結腸固有層樹突狀細胞（DC）分泌干擾素（IFN）-β調(diào)節(jié)機體IFN-I反應［38］；其中變形菌可以選擇性調(diào)節(jié)白介素（IL）-33控制2型固有淋巴細胞（ILC2）向肺部定向遷移和擴增以進行宿主防御［39］，提升肺部對致病性微生物的抵抗力。另一方面，當機體因感染、治療等因素造成肺部菌群、腸道菌群紊亂時，機體免疫穩(wěn)態(tài)也遭到破壞。研究發(fā)現(xiàn)，呼吸道遭受微生物感染后，腸道中SFB的數(shù)量減少，大腸埃希菌數(shù)量增多，從而刺激腸道上皮細胞IL-15的表達上升，促進Th17細胞極化，誘導腸道免疫損傷［40］；而經(jīng)過抗生素治療后，腸道革蘭陽性菌被消耗，出現(xiàn)呼吸道DC分布和活化狀態(tài)受損，DC從肺遷移至淋巴結的數(shù)量減少，容易造成整體或局部免疫缺陷［41］。有研究將COPD Ⅲ～Ⅳ期患者的糞便懸浮液移植給生物質(zhì)煙霧暴露小鼠后，出現(xiàn)氣道重塑和黏液分泌增多等嚴重肺氣腫改變，肺功能急速下降；而腸道菌群清除小鼠接受移植后，出現(xiàn)血漿中IL-1β和腫瘤壞死因子（TNF）-α水平顯著增加，肺泡灌洗液（BALF）中白細胞百分比升高，成功誘導了肺部炎癥和適應性免疫反應［28］；由此為COPD患者腸道菌群的改變能夠引發(fā)氣道炎癥、加速COPD進展提供了更有利的證據(jù)。由于肺部菌群和腸道菌群的種群數(shù)量龐大，究竟是何種微生物所產(chǎn)生的免疫調(diào)節(jié)信號，發(fā)揮介導COPD免疫反應的作用，還需要更多的研究支持。

3.3 腸道菌群通過細菌表面分子和/或代謝產(chǎn)物影響肺部的免疫調(diào)節(jié) 細菌表面分子如LPS和肽聚糖（PG）可以被免疫系統(tǒng)識別并誘導宿主相應的體液和細胞免疫過程。LPS是大多數(shù)革蘭陰性菌外膜的主要成分，其內(nèi)毒素作用主要通過激活依賴TLR4或不依賴TLR4途徑實現(xiàn)［42］。LPS通過外周循環(huán)作用于腸-肺軸，將LPS注入經(jīng)抗生素干預的小鼠直腸內(nèi)，可恢復小鼠肺部對流感病毒產(chǎn)生有效免疫反應的能力［43］。缺乏宿主防御因子肽聚糖識別蛋白4（PGLYRP4）的小鼠表現(xiàn)出腸道菌群改變，影響促炎細胞因子釋放和肺部免疫功能，幫助對抗肺炎鏈球菌感染［44］；COPD常見致病菌NTHi細胞壁的關鍵成分脂寡糖可調(diào)節(jié)巨噬細胞免疫活性，驅(qū)動中性粒細胞募集IL-8和TNF-α［17］；這些細菌表面分子不利于COPD的預后。腸道菌群的代謝產(chǎn)物以SCFA為代表，SCFA通過組蛋白去乙?；敢种苿┱{(diào)節(jié)細胞染色體乙酰化修飾狀態(tài)，或通過SCFA-G蛋白受體信號轉導途徑激活細胞，發(fā)揮生理調(diào)控作用［20］。SCFA可以促進免疫細胞成熟，調(diào)控腸道菌群原位穩(wěn)態(tài)［45］，也通過循環(huán)系統(tǒng)轉移到遠端器官，產(chǎn)生腸外效應［46］。此外，還有多種腸道菌群代謝產(chǎn)物參與機體免疫調(diào)節(jié)，如前列腺素F2α［47］、支鏈羥基酸［48］、吲哚丙酸［49］、L-組氨酸和丙酸咪唑［50］等，其對肺部的作用機制仍有待進一步研究。

同時，細菌表面分子和代謝產(chǎn)物通過直接作用于常駐肺免疫細胞或間接通過循環(huán)免疫細胞的免疫重編程，或兩種作用方式兼有，共同調(diào)節(jié)肺部炎性反應。如LPS與SCFA丙酸鹽、乙酸鹽可協(xié)同介導肺免疫張力；肺部低丙酸、乙酸水平會誘導免疫啟動，以支持正常促炎反應；而腸道菌群失調(diào)引起的高丙酸、乙酸水平可能會重新編程肺部免疫并造成無菌感染等異常結果［51］。在體外，LPS能調(diào)節(jié)游離脂肪酸受體（FFAR）2和FFAR3在肺泡巨噬細胞（AM）、肺泡2型上皮（AT2）細胞中的表達，F(xiàn)FAR的表達變化可能改變腸-肺軸信使SCFA的反應，影響下游肺部炎癥和宿主免疫防御反應［52］。

4 通過調(diào)節(jié)肺部菌群與腸道菌群平衡干預COPD

4.1 益生菌或糞菌移植干預COPD 根據(jù)腸道、肺部菌群和免疫系統(tǒng)之間的相互作用對COPD的重要影響，人們已經(jīng)嘗試利用益生菌或糞菌移植來改變COPD患者紊亂的菌群結構，降低致病菌對肺、腸組織的損傷。研究發(fā)現(xiàn)，益生菌能增強自然殺傷（NK）細胞活性，促進Th1細胞介導免疫應答，激活小腸和肺部的免疫球蛋白（Ig）A依賴型黏膜免疫［53］，并顯著減少氣道嗜酸粒細胞數(shù)量［54］，降低氣道敏感性及呼吸道感染的風險；體外試驗發(fā)現(xiàn)乳酸桿菌對COPD常見定殖致病菌，如卡他莫拉菌具有明顯抑制作用［55］。COPD患者在常規(guī)治療基礎上聯(lián)合口服益生菌，可糾正腸道菌群失調(diào)情況，對肺功能和血清炎性指標（C反應蛋白、TNF-α）改善明顯［56］；相比單一成分的益生菌制劑，復合型益生菌制劑如雙歧桿菌四聯(lián)活菌片能顯著改善COPD合并呼吸衰竭患者的呼吸癥狀和營養(yǎng)水平，增加腸道益生菌數(shù)量，為疾病轉歸提供了良好的物質(zhì)基礎［57］?？诜罄钐侨闂U菌（Lactobacillus rhamnosus）能減少炎性細胞浸潤和促炎因子、趨化因子的產(chǎn)生，降低了COPD氣道和肺實質(zhì)的炎性反應；其作用機制是由于核轉錄因子κB（NF-κB）、信號轉導和轉錄激活因子3（STAT3）下調(diào)，刺激IL-10和TGF-β的分泌以抑制促炎因子，保護氣道上皮屏障的完整性［58］。而糞菌移植能夠解決COPD小鼠BALF和血清中IL-1β、TNF-α、IL-8等細胞因子升高所引發(fā)的炎性反應，減輕肺實質(zhì)破壞和肺泡擴大程度［59］。無論是益生菌還是糞菌移植均屬于活菌制劑，特別是糞菌移植存在菌種不可控的風險，可能導致異常免疫反應的發(fā)生。因此，在臨床實踐中，應把控活菌制劑的安全和質(zhì)量風險，在提高療效的同時盡可能減少不良反應事件的發(fā)生。

4.2 高膳食纖維飲食調(diào)節(jié)肺部、腸道菌群從而干預COPD 腸道菌群的代謝產(chǎn)物是宿主-微生物串擾的關鍵因素，對腸道健康或疾病起到?jīng)Q定性作用，同時會影響外周組織（如肺）的免疫環(huán)境［60］，腸道細菌發(fā)酵膳食纖維的代謝產(chǎn)物是維持免疫和組織穩(wěn)態(tài)的重要信號分子，增加膳食纖維的攝入可以改變肺部菌群和腸道菌群中厚壁菌門、擬桿菌門的比例，提升腸內(nèi)和血清中SCFA水平，促進調(diào)節(jié)性T 淋巴細胞（Treg） 生成，并通過轉錄調(diào)節(jié)抑制DC功能，減緩氣道炎癥的發(fā)展［61］。COPD模型小鼠在飼喂高膳食纖維飲食后，改變了腸道菌群組成結構，其中SCFA主要生產(chǎn)者擬桿菌門的豐度升高明顯，糞便中SCFA乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽顯著富集；并通過亞油酸途徑在內(nèi)的抗炎機制阻止COPD的發(fā)展，減輕炎性反應及肺泡破壞程度［62］；此外，一項前瞻性隊列研究指出，高膳食纖維攝入量可能會降低當前和既往吸煙者COPD的患病風險［63］。高纖維飲食對COPD進展的保護作用可能受到微生物群、內(nèi)源性代謝產(chǎn)物和免疫系統(tǒng)直接相互作用的影響；今后開發(fā)高膳食纖維制劑以調(diào)節(jié)肺部、腸道菌群和代謝產(chǎn)物的組成，從而抑制局部和全身炎癥來減輕COPD的發(fā)展，或可成為改善COPD患者預后的重要手段。

4.3 中藥調(diào)節(jié)肺部、腸道菌群及免疫系統(tǒng)從而干預COPD “肺與大腸相表里”是中醫(yī)臟腑關系的重要論述，《黃帝內(nèi)經(jīng)》中詳細闡述了肺和大腸病理生理協(xié)同相關的密切聯(lián)系，指導中醫(yī)治療肺病的臨床實踐思路。COPD歸屬于中醫(yī)“肺脹”“喘證”的范疇，肺氣不利將阻滯大腸氣機升降，故治肺的同時兼顧治腸可以提升療效。如中成藥健脾化痰通腑顆粒可恢復AECOPD患者腸道菌群組成與對照組相似，顯著減輕炎性反應，可能與中藥誘導腸道菌群變化有關［64］。宣白承氣湯在臨床上能有效治療以痰熱內(nèi)聚、便秘為特征的肺熱腑實證COPD患者，通過干預后能逆轉與COPD發(fā)生、發(fā)展相關的65種各級肺部、腸道細菌水平，其中包括大腸埃希菌-志賀菌屬（Escherichia-Shigella）等，以及30種差異代謝產(chǎn)物主要涉及亞油酸代謝、?；撬岷蛠喤；撬岽x、花生四烯酸代謝等［65］；通過積累戈登桿菌屬（Gordonibacter）和阿克曼菌屬（Akkermansia）等益生菌，抑制致病性鏈球菌屬的生長，改善COPD小鼠的腸道菌群穩(wěn)態(tài)，同時糾正Th17/Treg失衡、降低TNF-α、IL-1β和基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）的表達以抑制炎性細胞浸潤來減輕肺部炎癥［66］。然而，目前對中藥干預菌群平衡的研究主要是觀察性設計的橫斷面比較，未來可以開展中藥干預肺-腸軸局部微生物結構和介導免疫細胞功能變化的深入研究，為符合中醫(yī)治則治法的創(chuàng)新藥物開發(fā)提供幫助。

5 總結與展望

隨著微生物基因組學和代謝組學的進一步發(fā)展，肺-腸軸的潛在機制在許多臨床現(xiàn)象和實驗數(shù)據(jù)中被逐漸揭示，人們越來越意識到肺部菌群、腸道菌群及其代謝產(chǎn)物對機體健康的重要作用。盡管本文闡述了肺部菌群、腸道菌群及其相互作用與肺部疾病發(fā)生、發(fā)展密切相關，肺部、腸道菌群可通過肺-腸軸直接或間接參與COPD患者的肺部免疫和炎性反應。但當前肺部、腸道菌群及其相互作用與COPD發(fā)生、發(fā)展相關性的研究仍處于初級階段，大多數(shù)研究內(nèi)容屬于觀察性設計的橫斷面比較，在缺少縱向或介入性研究設計的情況下，對于識別微生物組與COPD臨床特征之間的相關性存在缺陷，很難確定肺部、腸道菌群及其相互作用與COPD發(fā)生、發(fā)展之間的因果關系。未來，伴隨著細菌示蹤技術、高通量測序技術、宏基因組學及代謝組學等分析技術的進步，結合傳統(tǒng)分子生物學及細胞實驗等手段，科研人員將設計更為完備的試驗方案進行體內(nèi)及體外驗證，詳細闡明COPD患者肺部菌群、腸道菌群的組成及其相互作用，尋找到關鍵致病菌群（種）和差異代謝產(chǎn)物，完善肺部、腸道菌群及其相互作用誘發(fā)COPD發(fā)生、發(fā)展機制的研究，該領域可能會為COPD的診斷、預防和治療帶來革命性進展。

本研究所檢索到的研究大多為橫斷面、觀察性、單中心研究，缺少縱向或介入性、多中心的隨機對照研究，還有待更多的文獻支持。

作者貢獻：沈俊希負責文章的構思與設計，文獻/資料收集、整理，撰寫論文；朱星負責文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負責；陳云志提出研究思路，負責進行文章的審核與修訂；李文進行文章的修訂。

本文無利益沖突。

參考文獻

ADELOYE D，AGARWAL D，BARNES P J，et al. Research priorities to address the global burden of chronic obstructive pulmonary disease （COPD） in the next decade［J］. J Glob Health，2021，11：15003. DOI：10.7189/jogh.11.15003.

Gbd Chronic Respiratory Disease Collaborators. Prevalence and attributable health burden of chronic respiratory diseases，1990-2017：a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017［J］. Lancet Respir Med，2020，8（6）：585-596. DOI：10.1016/S2213-2600（20）30105-3.

WANG C，XU J Y，YANG L，et al. Prevalence and risk factors of chronic obstructive pulmonary disease in China （the China Pulmonary Health［CPH］study）：a national cross-sectional study［J］. Lancet，2018，391（10131）：1706-1717. DOI：10.1016/S0140-6736（18）30841-9.

LIU W，WANG W，LIU J M，et al. Trend of mortality and years of life lost due to chronic obstructive pulmonary disease in China and its provinces，2005-2020［J］. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis，2021，16：2973-2981. DOI：10.2147/COPD.S330792.

WU Y，SONG P，LIN S，et al. Global burden of respiratory diseases attributable to ambient particulate matter pollution：findings from the global burden of disease study 2019［J］. Front Public Health，2021，9：740800. DOI：10.3389/fpubh.2021.740800.

MKOROMBINDO T，TRAN-NGUYEN T K，YUAN K Y，et al. HLA-C and KIR permutations influence chronic obstructive pulmonary disease risk［J］. JCI Insight，2021，6（19）：e150187. DOI：10.1172/jci.insight.150187.

ESPIRITO SANTO C，CASEIRO C，MARTINS M J，et al. Gut microbiota，in the halfway between nutrition and lung function［J］. Nutrients，2021，13（5）：1716. DOI：10.3390/nu13051716.

CHARLSON E S，BITTINGER K，HAAS A R，et al. Topographical continuity of bacterial populations in the healthy human respiratory tract［J］. Am J Respir Crit Care Med，2011，184（8）：957-963. DOI：10.1164/rccm.201104-0655OC.

BUDDEN K F，GELLATLY S L，WOOD D L，et al. Emerging pathogenic links between microbiota and the gut-lung axis［J］. Nat Rev Microbiol，2017，15（1）：55-63. DOI：10.1038/nrmicro.2016.142.

VENKATARAMAN A，BASSIS C M，BECK J M，et al. Application of a neutral community model to assess structuring of the human lung microbiome［J］. Mbio，2015，6（1）：e02284-02214. DOI：10.1128/mBio.02284-14.

BASSIS C M，ERB-DOWNWARD J R，DICKSON R P，et al. Analysis of the upper respiratory tract microbiotas as the source of the lung and gastric microbiotas in healthy individuals［J］. mBio，2015，6（2）：e00037. DOI：10.1128/mBio.00037-15.

HILTY M，BURKE C，PEDRO H，et al. Disordered microbial communities in asthmatic airways［J］. PLoS One，2010，5（1）：e8578. DOI：10.1371/journal.pone.0008578.

BECK J M，YOUNG V B，HUFFNAGLE G B. The microbiome of the lung［J］. Transl Res，2012，160（4）：258-266. DOI：10.1016/j.trsl.2012.02.005.

NIELSEN R，XUE Y X，JONASSEN I，et al. Repeated bronchoscopy in health and obstructive lung disease：is the airway microbiome stable？［J］. BMC Pulm Med，2021，21（1）：342. DOI：10.1186/s12890-021-01687-0.

KNUDSEN K S，LEHMANN S，NIELSEN R，et al. The lower airways microbiome and antimicrobial peptides in idiopathic pulmonary fibrosis differ from chronic obstructive pulmonary disease［J］. PLoS One，2022，17（1）：e0262082. DOI：10.1371/journal.pone.0262082.

WANG Z，BAFADHEL M，HALDAR K，et al. Lung microbiome dynamics in COPD exacerbations［J］. Eur Respir J，2016，

47（4）：1082-1092. DOI：10.1183/13993003.01406-2015.

LEUNG J M，TIEW P Y，MAC AOG？IN M，et al. The role of acute and chronic respiratory colonization and infections in the pathogenesis of COPD［J］. Respirology，2017，22（4）：634-650. DOI：10.1111/resp.13032.

MAYHEW D，DEVOS N，LAMBERT C，et al. Longitudinal profiling of the lung microbiome in the AERIS study demonstrates repeatability of bacterial and eosinophilic COPD exacerbations［J］. Thorax，2018，73（5）：422-430. DOI：10.1136/thoraxjnl-2017-210408.

PRAGMAN A A，KNUTSON K A，GOULD T J，et al. Chronic obstructive pulmonary disease upper airway microbiota alpha diversity is associated with exacerbation phenotype：a case-control observational study［J］. Respir Res，2019，20（1）：114. DOI：10.1186/s12931-019-1080-4.

ZHU W X，WU Y L，LIU H，et al. Gut-lung axis：microbial crosstalk in pediatric respiratory tract infections［J］. Front Immunol，2021，12：741233. DOI：10.3389/fimmu.2021.741233.

ARUMUGAM M，RAES J，PELLETIER E，et al. Enterotypes of the human gut microbiome［J］. Nature，2011，473（7346）：174-180. DOI：10.1038/nature09944.

EL MOUZAN M，AL-HUSSAINI A A，AL SARKHY A，et al. Intestinal microbiota profile in healthy Saudi children：the bacterial domain［J］. Saudi J Gastroenterol，2022，28（4）：312-317. DOI：10.4103/sjg.sjg_585_21.

ABDULLAH B，DAUD S，AAZMI M S，et al. Gut microbiota in pregnant Malaysian women：a comparison between trimesters，body mass index and gestational diabetes status［J］. BMC Pregnancy Childbirth，2022，22（1）：152. DOI：10.1186/s12884-022-04472-x.

TANG Q，JIN G，WANG G，et al. Current sampling methods for gut microbiota：a call for more precise devices［J］. Front Cell Infect Microbiol，2020，10：151. DOI：10.3389/fcimb.2020.00151.

ANANYA F N，AHAMMED M R，F(xiàn)AHEM M M，et al. Association of intestinal microbial dysbiosis with chronic obstructive pulmonary disease［J］. Cureus，2021，13（11）：e19343. DOI：10.7759/cureus.19343.

SUN Z，ZHU Q L，SHEN Y，et al. Dynamic changes of gut and lung microorganisms during chronic obstructive pulmonary disease exacerbations［J］. Kaohsiung J Med Sci，2020，36（2）：107-113. DOI：10.1002/kjm2.12147.

BOWERMAN K L，REHMAN S F，VAUGHAN A，et al. Disease-associated gut microbiome and metabolome changes in patients with chronic obstructive pulmonary disease［J］. Nat Commun，2020，11（1）：5886. DOI：10.1038/s41467-020-19701-0.

LI N J，DAI Z L，WANG Z，et al. Gut microbiota dysbiosis contributes to the development of chronic obstructive pulmonary disease［J］. Respir Res，2021，22（1）：274. DOI：10.1186/s12931-021-01872-z.

鄧素敏，朱濤峰，陳如華，等.慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期患者腸道菌群狀態(tài)與炎性指標及肺功能的相關性分析［J］.中國全科醫(yī)學，2020，23（17）：2137-2141. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2019.00.644.

吳永紅，陳軍，羅洲.慢性阻塞性肺疾病腸道微生態(tài)與炎癥因子及臨床指標的相關性［J］.實用醫(yī)學雜志，2020，36（5）：634-638，644. DOI：10.3969/j.issn.1006？5725.2020.05.018.

ESPIRITO SANTO C，CASEIRO C，MARTINS M J，et al. Gut microbiota，in the halfway between nutrition and lung function［J］. Nutrients，2021，13（5）：1716. DOI：10.3390/nu13051716.

BINGULA R，F(xiàn)ILAIRE M，RADOSEVIC-ROBIN N，et al. Desired turbulence？ Gut-lung axis，immunity，and lung cancer［J］. J Oncol，2017，2017：5035371. DOI：10.1155/2017/5035371.

DICKSON R P，SINGER B H，NEWSTEAD M W，et al. Enrichment of the lung microbiome with gut bacteria in Sepsis and the acute respiratory distress syndrome［J］. Nat Microbiol，2016，1（10）：16113. DOI：10.1038/nmicrobiol.2016.113.

MCALEER J P，NGUYEN N L，CHEN K，et al. Pulmonary Th17 antifungal immunity is regulated by the gut microbiome［J］. J Immunol，2016，197（1）：97-107. DOI：10.4049/jimmunol.1502566.

PERRONE E E，JUNG E，BREED E，et al. Mechanisms of methicillin-resistant Staphylococcus aureus pneumonia-induced intestinal epithelial apoptosis［J］. Shock，2012，38（1）：68-75. DOI：10.1097/SHK.0b013e318259abdb.

SZE M A，TSURUTA M，YANG S W，et al. Changes in the bacterial microbiota in gut，blood，and lungs following acute LPS instillation into mice lungs［J］. PLoS One，2014，9（10）：e111228. DOI：10.1371/journal.pone.0111228.

肖鍶瑤，張紓難.腸道菌群和呼吸系統(tǒng)疾病相關性的研究進展［J］.中國全科醫(yī)學，2021，24（9）：1165-1172. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2021.00.003.

STEFAN K L，KIM M V，IWASAKI A，et al. Commensal microbiota modulation of natural resistance to virus infection［J］. Cell，2020，183（5）：1312-1324.e10. DOI：10.1016/j.cell.2020.10.047.

PU Q Q，LIN P，GAO P，et al. Gut microbiota regulate gut-lung axis inflammatory responses by mediating ILC2 compartmental migration［J］. J Immunol，2021，207（1）：257-267. DOI：10.4049/jimmunol.2001304.

WANG J，LI F Q，WEI H M，et al. Respiratory influenza virus infection induces intestinal immune injury via microbiota-mediated Th17 cell-dependent inflammation［J］. J Exp Med，2014，

211（12）：2397-2410. DOI：10.1084/jem.20140625.

ICHINOHE T，PANG I K，KUMAMOTO Y，et al. Microbiota regulates immune defense against respiratory tract influenza A virus infection［J］. Proc Natl Acad Sci USA，2011，108（13）：5354-5359. DOI：10.1073/pnas.1019378108.

PAGE M J，KELL D B，PRETORIUS E. The role of lipopolysaccharide-induced cell signalling in chronic inflammation［J］. Chronic Stress （Thousand Oaks），2022，6：24705470221076390. DOI：10.1177/24705470221076390.

LIU Y R，KUANG D，LI D，et al. Roles of the gut microbiota in severe SARS-CoV-2 infection［J］. Cytokine Growth Factor Rev，2022，63：98-107. DOI：10.1016/j.cytogfr.2022.01.007.

DABROWSKI A N，SHRIVASTAV A，CONRAD C，et al. Peptidoglycan recognition protein 4 limits bacterial clearance and inflammation in lungs by control of the gut microbiota［J］. Front Immunol，2019，10：2106. DOI：10.3389/fimmu.2019.02106.

BLANCO-PEREZ F，STEIGERWALD H，SCHULKE S，et al. The dietary fiber pectin：health benefits and potential for the treatment of allergies by modulation of gut microbiota［J］. Curr Allergy Asthma Rep，2021，21（10）：43. DOI：10.1007/s11882-021-01020-z.

ANTUNES K H，STEIN R T，F(xiàn)RANCESCHINA C，et al. Short-chain fatty acid acetate triggers antiviral response mediated by RIG-I in cells from infants with respiratory syncytial virus bronchiolitis［J］. EBio Medicine，2022，77：103891. DOI：10.1016/j.ebiom.2022.103891.

CHEN Z Y，XIAO H W，DONG J L，et al. Gut microbiota-derived PGF2α fights against radiation-induced lung toxicity through the MAPK/NF-κB pathway［J］. Antioxidants （Basel），2021，11（1）：65. DOI：10.3390/antiox11010065.

DANIEL N，NACHBAR R T，TRAN T T T，et al. Gut microbiota and fermentation-derived branched chain hydroxy acids mediate health benefits of yogurt consumption in obese mice［J］. Nat Commun，2022，13（1）：1343. DOI：10.1038/s41467-022-29005-0.

NEGATU D A，GENGENBACHER M，DARTOIS V，et al. Indole propionic acid，an unusual antibiotic produced by the gut microbiota，with anti-inflammatory and antioxidant properties［J］. Front Microbiol，2020，11：575586. DOI：10.3389/fmicb.2020.575586.

CHEN Z Y，WANG B，DONG J L，et al. Gut microbiota-derived l-histidine/imidazole propionate axis fights against the radiation-induced cardiopulmonary injury［J］. Int J Mol Sci，2021，22（21）：11436. DOI：10.3390/ijms222111436.

TIAN X L，HELLMAN J，HORSWILL A R，et al. Elevated gut microbiome-derived propionate levels are associated with reduced sterile lung inflammation and bacterial immunity in mice［J］. Front Microbiol，2019，10：159. DOI：10.3389/fmicb.2019.00159.

LIU Q，TIAN X L，MARUYAMA D，et al. Lung immune tone via gut-lung axis：gut-derived LPS and short-chain fatty acids' immunometabolic regulation of lung IL-1β，F(xiàn)FAR2，and FFAR3 expression［J］. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol，2021，

321（1）：L65-78. DOI：10.1152/ajplung.00421.2020.

KAGEYAMA Y，NISHIZAKI Y，AIDA K，et al. Lactobacillus plantarum induces innate cytokine responses that potentially provide a protective benefit against COVID-19：a single-arm，double-blind，prospective trial combined with an in vitro cytokine response assay［J］. Exp Ther Med，2022，23（1）：20. DOI：10.3892/etm.2021.10942.

JAMALKANDI S A，AHMADI A，AHRARI I，et al. Oral and nasal probiotic administration for the prevention and alleviation of allergic diseases，asthma and chronic obstructive pulmonary disease［J］. Nutr Res Rev，2021，34（1）：1-16. DOI：10.1017/S0954422420000116.

VAN DEN BROEK M F L，DE BOECK I，CLAES I J J，et al. Multifactorial inhibition of lactobacilli against the respiratory tract pathogen Moraxella catarrhalis［J］. Benef Microbes，2018，9（3）：429-439. DOI：10.3920/BM2017.0101.

張夢潔，唐繼紅.口服益生菌對慢性阻塞性肺病患者腸道菌群和肺功能及預后的影響［J］.中國微生態(tài)學雜志，2021，

33（7）：803-805，809. DOI：10.13381/j.cnki.cjm.202107011.

胡銀霞，范忠杰，張麗.雙歧桿菌四聯(lián)活菌片聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)對慢性阻塞性肺疾病合并呼吸衰竭患者的臨床療效［J］.中國微生態(tài)學雜志，2021，33（1）：58-61. DOI：10.13381/j.cnki.cjm.202101010.

CARVALHO J L，MIRANDA M，F(xiàn)IALHO A K，et al. Oral feeding with probiotic Lactobacillus rhamnosus attenuates cigarette smoke-induced COPD in C57Bl/6 mice：relevance to inflammatory markers in human bronchial epithelial cells［J］. PLoS One，2020，15（4）：e0225560. DOI：10.1371/journal.pone.0225560.

JANG Y O，LEE S H，CHOI J J，et al. Fecal microbial transplantation and a high fiber diet attenuates emphysema development by suppressing inflammation and apoptosis［J］. Exp Mol Med，2020，52（7）：1128-1139. DOI：10.1038/s12276-020-0469-y.

TROMPETTE A，GOLLWITZER E S，YADAVA K，et al. Gut microbiota metabolism of dietary fiber influences allergic airway disease and hematopoiesis［J］. Nat Med，2014，20（2）：159-166. DOI：10.1038/nm.3444.

BLANCO-PEREZ F，STEIGERWALD H，SCHULKE S，et al. The dietary fiber pectin：health benefits and potential for the treatment of allergies by modulation of gut microbiota［J］. Curr Allergy Asthma Rep，2021，21（10）：43. DOI：10.1007/s11882-021-01020-z.

JANG Y O，KIM O H，KIM S J，et al. High-fiber diets attenuate emphysema development via modulation of gut microbiota and metabolism［J］. Sci Rep，2021，11（1）：7008. DOI：10.1038/s41598-021-86404-x.

SZMIDT M K，KALUZA J，HARRIS H R，et al. Long-term dietary fiber intake and risk of chronic obstructive pulmonary disease：a prospective cohort study of women［J］. Eur J Nutr，2020，59（5）：1869-1879. DOI：10.1007/s00394-019-02038-w.

YONG W X，ZHANG L Y，CHEN Y X，et al. Jianpi Huatan Tongfu Granule alleviates inflammation and improves intestinal flora in patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease［J］. J Int Med Res，2020，48（4）：300060520909235. DOI：10.1177/0300060520909235.

JIAO J，TANG Q，WANG T J，et al. The therapeutic effect of Xuanbai Chengqi Decoction on chronic obstructive pulmonary disease with excessive heat in the lung and fu-organs based on gut and lung microbiota as well as metabolic profiles［J］. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci，2022，1198：123250. DOI：10.1016/j.jchromb.2022.123250.

WANG Y A，LI N，LI Q Y，et al. Xuanbai Chengqi Decoction ameliorates pulmonary inflammation via reshaping gut microbiota and rectifying Th17/treg imbalance in a murine model of chronic obstructive pulmonary disease［J］. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis，2021，16：3317-3335. DOI：10.2147/COPD.S337181.

（收稿日期：2022-07-12；修回日期：2022-08-15）

（本文編輯：崔莎）