【摘要】 背景 阿茲夫定是中國(guó)新型冠狀病毒感染常用抗病毒藥物，但其對(duì)肝腎功能影響的研究極為匱乏。目的 探討新型冠狀病毒感染患者使用阿茲夫定后肝腎功能的變化，為腎功能不全患者安全使用阿茲夫定提供用藥參考。方法 回顧性連續(xù)納入某三甲綜合醫(yī)院 2022 - 12- 26—31 使用阿茲夫定治療新型冠狀病毒感染的住院患者，按估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）水平將其分為正常組、輕度損傷組、中度損傷組、重度損傷組、終末期組，觀察各組患者使用阿茲夫定后肝腎生化指標(biāo)〔丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）、白蛋白、總膽紅素（TB），血肌酐（Scr）、eGFR〕變化；對(duì)eGFRlt;60 mL·min-1·（1.73 m2）-1的患者應(yīng)用 D_FR =D_NL ×［1-F_k（1-K_f）］公式校正阿茲夫定維持劑量，按是否遵循此公式給藥將其分為校正組和未校正組，比較兩組患者肝腎功能生化指標(biāo)變化。結(jié)果 336例使用阿茲夫定的患者中190例符合納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，按eGFR水平分組后各組年齡、新型冠狀病毒感染嚴(yán)重程度、降鈣素原峰值、降壓藥、襻利尿藥及阿茲夫定維持劑量比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；用藥后發(fā)生ALT升高有73例（38.4%），其中升高1倍正常上限值以內(nèi)的有68例（93.2%）；eGFR降低有58例（30.5%），其中下降至下一腎功能分級(jí)的有7例（12.1%）；無(wú)論腎損傷分級(jí)如何，使用常規(guī)劑量或校正劑量阿茲夫定后eGFR、ALT、AST、TB、ALP、白蛋白未見(jiàn)惡化（Pgt;0.05）；因中重度腎損傷患者使用阿茲夫定均進(jìn)行劑量校正，未能比較此類(lèi)人群若不校正劑量的安全性。結(jié)論 使用阿茲夫定易引起ALT升高、eGFR降低，但具有臨床意義的損傷分別為2.6%、3.7%；中重度腎損傷患者使用校正阿茲夫定劑量后，未見(jiàn)肝腎功能損傷加重，但此結(jié)論還需大樣本、多中心隨機(jī)對(duì)照研究確認(rèn)。

【關(guān)鍵詞】 新型冠狀病毒感染；阿茲夫定；腎功能不全；肝功能；安全性

【中圖分類(lèi)號(hào)】 R 563.12 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0117

【引用本文】 何梅，李薈，母立峰，等. 阿茲夫定對(duì)新型冠狀病毒感染患者肝腎功能影響的研究［J］. 中國(guó)全科醫(yī)

學(xué)，2023，26（20）：2476-2487. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0117.［www.chinagp.net］

HE M，LI H，MU L F，et al. Effect of Azovudine on hepatic and renal function in patients with COVID-19：a case series study［J］. Chinese General Practice，2023，26（20）：2476-2487.

Effect of Azovudine on Hepatic and Renal Function in Patients with COVID-19：a Case Series Study HE Mei1，2，

LI Hui 2，MU Lifeng1，YANG Ming1，2*

1. Department of Pharmacy，the Affiliated Hospital of North Sichan Medical College，Nanchong 637000，China

2. School of Pharmaceutical Sciences，North Sichan Medical College，Nanchong 637099，China

*Corresponding author：YANG Ming，Chief pharmacist；E-mail：358399101@qq.com

【Abstract】 Background Azovudine is a widely used antiviral drug for COVID-19 in China，but published trials on its effect on hepaticand renal function are extremely scarce. Objective To explore the changes of in hepatic and renal function in patients with COVID-19 infection after using Azovudine，so as to provide a reference for thesafe use of Azovudine in patients with renal insufficiency. Methods Inpatients ina tertiary general hospitalwho used Azovudine for COVID-19 from December 26，2022 to December 31，2022 were consecutively included in the retrospective study and divided into the normal group，mild injury group，moderate injury group，severe injury group，and end-stage groupaccording to estimated glomerularrate（eGFR） levels. The changes of biochemical parametersof liver and kidney including alanine aminotransferase（ALT），aspartate aminotransferase（AST），alkaline phosphatase （ALP），albumin（ALB），total bilirubin（TB），serum creatinine（Scr），eGFR were observed in each group；the formula D_FR=D_NL×［1-F_k （1-K_f）］ was used to correct the maintenance dose of Azivudine in patients with eGFRlt;60 mL·min-1·（1.73 m2）-1. The patients were divided into the corrected group and uncorrected group according to whether they were administered according to this formula，the biochemical parameters of liver and kidney were compared between the two groups. Results Among 322 patients who used Azovudine，190 patients met the inclusion and exclusion criteria. After grouping by the level of eGFR，there were statistically significant differences in the distribution of age，COVID-19 severity，peak procalcitonin（PCT）values，antihypertensive drugs，loop diuretics and Azovudine maintenance dose in each group（Plt;0.05）；there were 73 cases（38.4%） with elevated ALT level after Azovudine treatment，and 68 cases（93.2%） with elevated ALT level within one time of the upper normal limit；eGFR decreased in 58 cases（30.5%），of which 7 cases（12.1%） dropped to the next renal function grade；regardless of the grade of renal injury，there were no deterioration in eGFR，ALT，AST，TB，ALP and albumin after the use of conventional dose or corrected dose of Azivudine（Pgt;0.05）；because the patients with moderate and severe renal injury were dose-corrected with Azivudine，the safety of this population was not compared if the dose was not corrected. Conclusion The use of Azivudine is prone to cause the elevation of ALT level and the decrease of eGFR，but the injury with clinical significance is 2.6% and 3.7%，respectively；there was no aggravation of liver and kidney injury in patients with moderate and severe kidney injury after using the corrected dose of Azivudine，however，this conclusion needs to be confirmed in a multicenter randomized controlled study with a large sample.

【Key words】 COVID-19；Azvudine；Renal Insufficiency；Liver function；Security

阿茲夫定是我國(guó)自主研發(fā)的口服小分子抗病毒藥物，是首個(gè)新型核苷類(lèi)輔助蛋白和逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的雙靶點(diǎn)抗艾滋病病毒藥物［1］。2021-07-25經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療高病毒載量的成年艾滋病患者。在此之前，于2020年臨床開(kāi)始進(jìn)行阿茲夫定對(duì)新型冠狀病毒感染治療效果的探索，分別在中國(guó)、俄羅斯、巴西進(jìn)行了Ⅲ期臨床試驗(yàn)。研究顯示患者使用阿茲夫定5 mg/d后的第3、5、7天能明顯減少病毒載量，有效縮短臨床癥狀緩解時(shí)間［2］。2022-07-18經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局附條件批準(zhǔn)用于成年普通型新型冠狀病毒感染患者的治療，并于同年8月9日增補(bǔ)納入《新型冠狀病毒肺炎診療方案（第九版）》［3］。2023-01-06《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第十版）》正式將阿茲夫定納入新型冠狀病毒感染的治療中［4］，并進(jìn)一步擴(kuò)大了適應(yīng)證范圍及明確限制使用人群：用于治療新型冠狀病毒感染的成年患者，中重度肝、腎功能損傷患者慎用。

阿茲夫定治療艾滋病的Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，使用劑量為4 mg/d時(shí)，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高的發(fā)生率高達(dá)41.9%［5］。同時(shí)有研究顯示，新型冠狀病毒感染合并腎功能不全者與不伴腎功能不全者相比，有更高的死亡率和住院率（死亡率：9.4%gt;5.8%，住院率：41.5%gt;28.5%）［6］，但之前的阿茲夫定臨床研究排除了估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）lt;60 mL·min-1·（1.73 m2）-1的患者，故中重度腎功能不全患者如何安全使用阿茲夫定備受關(guān)注［7］。2023-01-05中國(guó)藥學(xué)服務(wù)與實(shí)踐專(zhuān)業(yè)委員會(huì)發(fā)布“阿茲夫定腎功能不全調(diào)整思考”，對(duì)慢性腎功能不全如何計(jì)算給藥劑量提出建議公式［8］，但還需臨床用藥數(shù)據(jù)進(jìn)一步驗(yàn)證。在2023-01-05之前，筆者所在三甲綜合醫(yī)院藥學(xué)會(huì)診已使用該腎功能不全用藥計(jì)算公式進(jìn)行會(huì)診指導(dǎo)。本研究旨在快速評(píng)價(jià)阿茲夫定對(duì)肝腎功能的影響，嘗試探索腎功能不全患者使用阿茲夫定的方法，為后期臨床安全使用阿茲夫定提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性連續(xù)納入2022-12-26—31于川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院住院，并開(kāi)始使用阿茲夫定的新型冠狀病毒感染患者336例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18歲，性別不限；新型冠狀病毒感染診斷符合衛(wèi)生健康委員會(huì)《新型冠狀病毒感染診療方案（第九版）》 ［3］；（2）入組前后48 h內(nèi)采集的呼吸道樣本〔鼻咽、口咽、下呼吸道（如痰）〕，通過(guò)新型冠狀病毒核酸或抗原檢測(cè)陽(yáng)性；（3）阿茲夫定連續(xù)使用時(shí)間≥2 d；（4）啟用阿茲夫定時(shí)距癥狀發(fā)作lt;14 d；（5）腎功能不全嚴(yán)重程度不限。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有吸收不良綜合征或其他影響胃腸道吸收的情況，需要全靜脈營(yíng)養(yǎng)者；（2）孕婦或哺乳期婦女，或在研究期間和用藥結(jié)束后6個(gè)月內(nèi)有可能妊娠的婦女；（3）正在接受其他抗病毒藥物治療者；（4）開(kāi)始使用阿茲夫定前已行機(jī)械通氣或體外膜氧合（ECMO）的患者；（5）缺乏用藥前72 h內(nèi)或用藥后至少1次的腎功能生化指標(biāo)檢查者；（6）肝或腎移植者。

本研究已獲得川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥物臨床試驗(yàn)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批件號(hào)：2022-藥臨倫審-124），研究為回顧性且僅使用患者病歷數(shù)據(jù)，故獲批免知情同意。

1.2 阿茲夫定使用方法 患者均按照《新型冠狀病毒感染肺炎診療方案（第九版）》［3］接受規(guī)范治療。使用阿茲夫定片（河南真實(shí)生物科技有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20210036，批號(hào)221211、221209、221218）。阿茲夫定用法按臨床實(shí)際提取用藥數(shù)據(jù)。合并中重度腎功能不全〔eGFRlt;60 mL·min-1·（1.73 m2）-1〕均按下列公式計(jì)算校正維持劑量［9］。

D_FR=D_NL×［1-F_k（1-K_f）］，其中，D_RF：腎衰竭患者的藥物劑量；D_NL：正常人藥物劑量；F_K：原型藥物經(jīng)腎臟排泄的百分比；K_f：腎衰竭患者腎功能為正常腎功能的百分比，K_f=〖CL〗_RF/〖CL〗_NL，〖CL〗_RF為腎衰竭患者肌酐清除率，〖CL〗_NL為正常人肌酐清除率。

根據(jù)阿茲夫定藥品說(shuō)明書(shū)，上述公式轉(zhuǎn)化為：

D_FR=5×［1-0.7×（1-K_f）］，按D_FR劑量給藥，口服1 d/次，療程最多14 d。

1.3 數(shù)據(jù)提取及處理 雙人獨(dú)立提取患者入院后的一般資料和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，如遇分歧，兩人討論后不能達(dá)成一致者，由上級(jí)醫(yī)師確定。提取的數(shù)據(jù)具體包括：年齡、性別、入組時(shí)新型冠狀病毒感染臨床分型［4］（輕型、中型、重型、危重型，對(duì)于新冠病毒感染合并細(xì)菌感染無(wú)法判定導(dǎo)致重型/危重型的病因是病毒或細(xì)菌的，本研究將其歸為新型冠狀病毒感染引起的重癥/危重癥）、既往疾?。阅I病、常規(guī)透析、病毒性肝炎）、住院期間降鈣素原峰值、阿茲夫定用法用量、合并使用藥物（指與阿茲夫定重疊使用≥3 d以上的藥物，包括糖皮質(zhì)激素、托珠單抗或巴瑞替尼、他汀類(lèi)、抗血小板藥、質(zhì)子泵抑制劑、抗凝血藥、降壓藥、降糖藥、襻利尿藥、血管活性藥、益生菌、止瀉藥），阿茲夫定使用前后的肝腎功能檢驗(yàn)指標(biāo)：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）、總膽紅素（TB），白蛋白（ALB），血肌酐（Scr）、eGFR。用藥后肝腎功能檢查時(shí)間：≤3 d、

4～7 d，8～14 d，gt;14 d 4個(gè)時(shí)間段，若區(qū)間內(nèi)有反復(fù)測(cè)量值，取峰值數(shù)據(jù)。按eGFR水平將患者分為正常組〔gt;90 mL·min-1·（1.73m2）-1，n=61〕，輕度損傷組〔60～89 mL·min-1·（1.73m2）-1，n=48〕，中度損傷組〔30～59 mL·min-1·（1.73m2）-1，n=42〕，重度損傷組〔15～29 mL·min-1·（1.73m2）-1，n=11〕、終末期組〔lt;15 mL·min-1·（1.73m2）-1，或持續(xù)腎替代治療或慢性透析者，n=28〕。ALT、AST、ALP、TB升高1倍正常上限值（ULN）以上認(rèn)為有臨床意義的肝損傷，Scr升高30%、eGFR下降至下一級(jí)腎功能損傷組為有臨床意義的腎損害［5］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 運(yùn)用R軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，使用Graphpad Prism 8.0進(jìn)行繪圖。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（x-±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以〔M（P25，P75）〕表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)；等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入患者基本特征 剔除阿茲夫定連續(xù)使用時(shí)間lt;2 d的11例，應(yīng)用阿茲夫定距癥狀發(fā)作gt;14 d的34例，用藥前已行機(jī)械通氣的7例，同時(shí)并用其他抗病毒藥的3例，缺乏用藥前72 h內(nèi)或用藥后至少1次的腎功能生化指標(biāo)檢查者91例，最終納入患者190例。正常組、輕度損傷組、中度損傷組、重度損傷組、終末期組5組性別、癥狀發(fā)作時(shí)間、阿茲夫定啟用距發(fā)病≤5 d、阿茲夫定使用療程、合并用藥（除抗凝血藥、降壓藥、襻利尿藥外）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。5組年齡、新型冠狀病毒感染嚴(yán)重程度、慢性腎病史比例、常規(guī)透析比例、降鈣素原峰值、阿茲夫定維持劑量、抗凝血藥、降壓藥、襻利尿藥使用比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。輕度損傷組年齡高于腎功能正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.001）；中度損傷組、重度損傷組、終末期組新型冠狀病毒感染嚴(yán)重程度高于正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；中度損傷組慢性腎病史比例高于正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；終末期組常規(guī)透析高于正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；重度損傷組、終末期組降鈣素原峰值高于正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；輕度損傷組、中度損傷組、重度損傷組、終末期組阿茲夫定維持劑量均小于正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；輕度損傷組使用抗凝血藥比例，終末期組使用降壓藥比例、中度損傷組和重度損傷組使用襻利尿藥比例高于正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。本研究缺乏中重度腎功能不全使用阿茲夫定5 mg/d的數(shù)據(jù)，均使用調(diào)整劑量，詳見(jiàn)表1。

2.2 阿茲夫定使用后ALT和eGFR變化的定性描述 190例患者用藥后73例（38.4%）發(fā)生ALT升高，其中升高1倍ULN以內(nèi)的有68例（35.8%），升高2倍ULN以上的僅2例（1.0%）且絕對(duì)值lt;200 U/L，因肝酶升高停阿茲夫定的有3例。3例用藥前ALTgt;500 U/L者在并用保肝藥的基礎(chǔ)上使用阿茲夫定未見(jiàn)ALT繼續(xù)升高。

用藥后eGFR降低的有58例（30.5%），下降至下一腎功能分級(jí)7例（3.7%）。因eGFR下降停用阿茲夫定的有9例，停藥1周后8例恢復(fù)至基線水平。見(jiàn)表2。

2.3 不同腎功能患者使用阿茲夫定后肝腎功能生化指標(biāo)的變化 正常組使用阿茲夫定后eGFR、ALT、AST、ALP與用藥前相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；TB、ALB較用藥前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。輕度損傷組使用阿茲夫定后eGFR、ALT、ALP、TB與用藥前相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；AST、ALB較用藥前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。中度損傷組使用阿茲夫定后eGFR較用藥前升高，AST、ALB較用藥前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；ALT、ALP、TB與用藥前相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。使用阿茲夫定后重度損傷組eGFR、ALT、AST、ALP、TB，ALB較用藥前相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。使用阿茲夫定后終末期組eGFR較用藥前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.03）；ALT、AST、ALP、TB，ALB較前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見(jiàn)圖1。

3 討論

急性腎功能不全是新型冠狀病毒感染的常見(jiàn)并發(fā)癥［10］，慢性腎功能不全也是重癥新型冠狀病毒感染的高危因素［11］，故在臨床實(shí)踐中，腎功能不全患者使用抗病毒治療并非罕見(jiàn)。截至2023-01-17，奈瑪特韋/利托那韋仍是新型冠狀病毒感染抗病毒治療的一線方案［12］，但因其高昂的價(jià)格和可獲得性的局限，較多患者在國(guó)內(nèi)接受阿茲夫定治療。阿茲夫定原型經(jīng)尿排泄預(yù)計(jì)達(dá)70%以上［13］，腎功能的變化勢(shì)必引起阿茲夫定藥動(dòng)學(xué)參數(shù)變化。合并急慢性腎損傷患者由于腎小球?yàn)V過(guò)率降低，使用阿茲夫定后藥物排泄速度減慢。尤其當(dāng)eGFRlt;30 mL·min-1·（1.73 m2）-1時(shí)，血漿藥物t1/2隨其降低而顯著延長(zhǎng)［9］，推測(cè)此時(shí)使用阿茲夫定更易引起藥物蓄積。然而，阿茲夫定治療新型冠狀病毒感染的3期臨床試驗(yàn)并未納入中重度腎功能不全患者。

本研究中190例患者完成阿茲夫定用藥前后肝腎功能評(píng)價(jià)，發(fā)生ALT升高的概率高達(dá)38.4%（73/190），其中升高1倍ULN以內(nèi)的有68例（93.2%），可見(jiàn)大部分ALT升高無(wú)臨床意義，這與阿茲夫定說(shuō)明書(shū)中ALT升高的概率、嚴(yán)重程度主要為1級(jí)相似［14］。本研究未發(fā)現(xiàn)ALT升高5倍ULN以上者，共5例（2.6%）ALT升高1倍ULN以上，未發(fā)現(xiàn)阿茲夫定引起嚴(yán)重肝損傷不良反應(yīng)，且3例用藥前ALTgt;500 U/L者在并用保肝藥的基礎(chǔ)上使用阿茲夫定未見(jiàn)ALT繼續(xù)升高，提示中重度肝損傷患者使用阿茲夫定可能不會(huì)加重肝酶升高，但因研究樣本量太小無(wú)法準(zhǔn)確評(píng)估。

關(guān)于阿茲夫定使用后腎功能影響的研究極為匱乏，本研究發(fā)現(xiàn)用藥后eGFR降低的有30.5%（58/190），多為輕度下降，下降至下一腎功能分級(jí)的有7例（3.7%），停藥1周后多恢復(fù)至基線水平。差異性檢驗(yàn)顯示腎功能正常和輕度損傷人群使用常規(guī)劑量阿茲夫定、中重度腎功能不全人群使用校正劑量阿茲夫定后，肝腎生化指標(biāo)的變化無(wú)顯著差異，提示中重度腎功能不全人群按公式劑量使用阿茲夫定未加重肝腎損傷。甚至在腎功能中度損傷、重度損傷和透析患者中，用藥后eGFR還有改善，當(dāng)然，這可能與新型冠狀病毒感染好轉(zhuǎn)可能有關(guān)聯(lián)，還需進(jìn)一步相關(guān)性分析。

需要強(qiáng)調(diào)的是，本研究使用阿茲夫定前重癥、危重癥的比例為14.7%、5.3%，這與真實(shí)世界中重癥、危重癥發(fā)生率有明顯區(qū)別。一方面是因?yàn)楸狙芯酷槍?duì)住院患者（無(wú)癥狀、輕癥的患者一般不會(huì)住院）；另一方面是因?yàn)楸狙芯康攸c(diǎn)為省級(jí)綜合教學(xué)醫(yī)院，該院以接診疑難重癥或轉(zhuǎn)診患者為主；最后，對(duì)新型冠狀病毒感染合并細(xì)菌感染無(wú)法判定導(dǎo)致重型/危重型的病因是病毒或細(xì)菌的，本研究將其歸為新型冠狀病毒感染引起的重癥/危重癥，故重癥比例相對(duì)較高。本研究也并非針對(duì)全體新型冠狀病毒感染人群做流行病學(xué)調(diào)查，讀者萬(wàn)不可將本研究重癥發(fā)生率解讀為真實(shí)世界中新型冠狀病毒感染的重癥率。

本研究的局限性：（1）本研究未對(duì)校正阿茲夫定劑量后的治療有效性進(jìn)行評(píng)價(jià)，且納入患者使用阿茲夫定多在距癥狀發(fā)作5 d后，后期將繼續(xù)深入研究療效與安全性。（2）本試驗(yàn)為非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，影響肝腎功能的因素眾多如合并重癥感染、嚴(yán)重心力衰竭、未控制理想的風(fēng)濕免疫性疾病等，均可能影響結(jié)論的可靠性。（3）在中度、重度、終末期腎功能人群中阿茲夫定劑量未進(jìn)行校正的僅5例且均在3 d內(nèi)進(jìn)行劑量調(diào)整。故本研究缺乏中重度腎功能不全使用阿茲夫定5 mg/d的數(shù)據(jù)，僅有校正劑量的病例，無(wú)法完成對(duì)未校正劑量組和校正劑量組進(jìn)行肝腎功能安全性的對(duì)比評(píng)估。（4）納入樣本量小，且為單中心研究，尚需要更大樣本的研究驗(yàn)證本文結(jié)論。（5）未進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，藥物相互作用無(wú)法評(píng)估。（6）因?yàn)檠芯繒r(shí)間緊急，后期還需持續(xù)關(guān)注阿茲夫定對(duì)肝腎功能的長(zhǎng)期影響。盡管存在以上局限，本研究發(fā)現(xiàn)，使用阿茲夫定易引起ALT升高（38.4%）、eGFR降低（30.5%），但具有臨床意義的分別為2.6%、3.7%；中重度腎功能不全患者使用校正劑量的阿茲夫定后，與腎功能正?；蜉p度損傷者相比，可能并未加重肝腎功能不全風(fēng)險(xiǎn)。該結(jié)論還需多中心、大樣本、長(zhǎng)期隨訪的前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

作者貢獻(xiàn)：何梅、楊明進(jìn)行研究設(shè)計(jì)與撰寫(xiě)論文；李薈、母立峰負(fù)責(zé)資料收集整理與數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析；楊明進(jìn)行質(zhì)量控制及審校。

本文無(wú)利益沖突。

參考文獻(xiàn)

WANG R R，YANG Q H，LUO R H，et al. Azvudine，a novel nucleoside reverse transcriptase inhibitor showed good drug combination features and better inhibition on drug-resistant strains than lamivudine in vitro［J］. PLoS One，2014，9（8）：e105617. DOI：10.1371/journal.pone.0105617.

王晶，徐文峰，金鵬飛. 國(guó)內(nèi)首個(gè)自主研發(fā)治療新型冠狀病毒肺炎藥物—阿茲夫定［J］. 中國(guó)藥學(xué)雜志，2022，57（23）：2041-2044.

國(guó)家衛(wèi)生健康委將阿茲夫定片納入《新型冠狀病毒肺炎診療方案（第九版）》［J］. 中國(guó)病毒病雜志，2022，12（4）：283.

國(guó)家衛(wèi)生健康委辦公廳，國(guó)家中醫(yī)藥局綜合司. 關(guān)于印發(fā)新型冠狀病毒感染診療方案（試行第十版）的通知：國(guó)衛(wèi)辦醫(yī)急函〔2023〕4號(hào)［EB/OL］.［2023-01-06］. http：//www.nhc.gov.cn/ylyjs/pqt/202301/32de5b2ff9bf4eaa88e75bdf7223a65a.shtml.

阿茲夫定片［J］. 科技縱覽，2022（9）：73.

PAKHCHANIAN H，RAIKER R，MUKHERJEE A，et al. Outcomes of COVID-19 in CKD patients：a multicenter electronic medical record cohort study［J］. Clin J Am Soc Nephrol，2021，16（5）：785-786. DOI：10.2215/CJN.13820820.

蔣建東. 抗新型冠狀病毒新藥阿茲夫定研究［J］. 中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)刊，2022，24（10）：947-948.

中國(guó)藥學(xué)服務(wù)與實(shí)踐專(zhuān)業(yè)委員會(huì).阿茲夫定腎功能不全調(diào)整思考［EB/OL］.［2023-01-05］. https：//mp.weixin.qq.com/s/wo3wouXapkzZDjSMzx25Qw.

姜玲，史天陸. 腎功能不全患者治療臨床藥師指導(dǎo)手冊(cè)［M］. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2014.

CHONG W H，SAHA B K. Relationship between severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 （SARS-CoV-2） and the etiology of acute kidney injury （AKI）［J］. Am J Med Sci，2021，361（3）：287-296. DOI：10.1016/j.amjms.2020.10.025.

CAI R Y，ZHANG J S，ZHU Y F，et al. Mortality in chronic kidney disease patients with COVID-19：a systematic review and meta-analysis［J］. Int Urol Nephrol，2021，53（8）：1623-1629. DOI：10.1007/s11255-020-02740-3.

NAJJAR-DEBBINY R，GRONICH N，WEBER G，et al. Effectiveness of paxlovid in reducing severe coronavirus disease 2019 and mortality in high-risk patients［J］. Clin Infect Dis，2023，76（3）：e342-349. DOI：10.1093/cid/ciac443.

FAYZULLINA D，KHARWAR R K，ACHARYA A，et al. FNC：an advanced anticancer therapeutic or just an underdog？［J］. Front Oncol，2022，12：820647. DOI：10.3389/fonc.2022.820647.

REN Z G，LUO H，YU Z J，et al. A randomized，open-label，controlled clinical trial of azvudine tablets in the treatment of mild and common COVID-19，a pilot study［J］. Adv Sci （Weinh），2020，7（19）：e2001435. DOI：10.1002/advs.202001435.

（收稿日期：2023-01-11；修回日期：2023-03-14）

（本文編輯：崔莎）