摘要 "近些年，隨著腸道菌群研究的不斷深入，更多的證據(jù)表明其可影響炎癥反應(yīng)、免疫與代謝等人體生理代謝活動(dòng)所需途徑并對(duì)心血管疾病發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生影響。其中腸道菌群及其代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生可影響血壓變化，一是通過(guò)影響交感神經(jīng)來(lái)改變血壓，即“腦-腸-骨髓軸”假說(shuō)；二是腸道菌群的代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸可與偶聯(lián)受體G蛋白結(jié)合進(jìn)而影響血壓變化。其次腸道菌群及其代謝產(chǎn)物可使動(dòng)脈血管發(fā)生粥樣性改變，主要機(jī)制是代謝產(chǎn)物三甲胺-N-氧化物（TMAO）通過(guò)蛋白激酶C（PKC）/核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）通路的激活、刺激泡沫細(xì)胞生成；并且TMAO水平的升高可作為心力衰竭預(yù)后危險(xiǎn)分層指標(biāo)。中醫(yī)藥近幾年的快速發(fā)展在治療心血管疾病方面取得了重要突破并積累了豐富經(jīng)驗(yàn)，而腸道菌群的出現(xiàn)可成為中醫(yī)學(xué)治療心血管疾病的新靶點(diǎn)與新方向。本研究主要探討PKC/NF-κB通路與腸道菌群及代謝產(chǎn)物與心血管疾病關(guān)系及其中醫(yī)辨治關(guān)聯(lián)性，為中醫(yī)臨床治療心血管疾病提供新思考。

關(guān)鍵詞 "腸道菌群；代謝產(chǎn)物；心血管疾??；動(dòng)脈粥樣硬化；高血壓；中醫(yī)辨治

doi： "10.12102/j.issn.1672-1349.2023.14.029

心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）是一系列疾病的統(tǒng)稱，包括冠心病、心力衰竭、高血壓、冠脈綜合征等，致死率極高，對(duì)病人及其家庭和社會(huì)產(chǎn)生重要影響。2021年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)報(bào)告顯示高達(dá)1 000萬(wàn)人患有心血管疾?。?］，目前心血管疾病治療技術(shù)的發(fā)展以及心臟康復(fù)的推廣和危險(xiǎn)因素的預(yù)防都取得了很大進(jìn)步，但是心血管疾病患病率和死亡率依舊高居前幾位［2］，因此，尋求心血管疾病診斷新標(biāo)志物和治療新靶點(diǎn)以及治療新方法刻不容緩。而近年來(lái)隨著基因組序和超基因技術(shù)的進(jìn)步，對(duì)于腸道菌群的研究越來(lái)越細(xì)化和精準(zhǔn)，腸道菌群可看作一個(gè)微生物群落，主要包括硬壁菌、疣微菌、擬桿菌、放線桿菌和變形菌［3］，而其中所含有的所有基因可被稱為“微生物區(qū)系”，其作用可影響宿主腸道屏障的黏膜連接和黏膜免疫功能。其在哺乳動(dòng)物體內(nèi)的動(dòng)態(tài)平衡也成了人類(lèi)免疫系統(tǒng)進(jìn)化的重要驅(qū)動(dòng)力。研究表明，在人類(lèi)3歲之前其形態(tài)和數(shù)量是較為穩(wěn)定和相似的，然而隨著宿主年齡增長(zhǎng)，生活飲食、環(huán)境及藥物因素等影響，腸道微生物區(qū)系在個(gè)體間差異會(huì)逐漸增大［4-5］。而這種變化又與心血管疾病、高脂血癥［6-7］的產(chǎn)生發(fā)展有著密切聯(lián)系。本研究通過(guò)對(duì)蛋白激酶C（PKC）/核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）通路與腸道菌群及代謝產(chǎn)物對(duì)心血管疾病產(chǎn)生發(fā)展及病理生理變化機(jī)制進(jìn)行探討，并充分發(fā)揮中醫(yī)辨證論治優(yōu)勢(shì)，以期為臨床干預(yù)與治療心血管疾病提供新的靶點(diǎn)和思路。

1 腸道菌群與心血管疾病關(guān)系

1.1 腸道菌群與動(dòng)脈粥樣硬化 "動(dòng)脈粥樣硬化是多因素共同影響產(chǎn)生的血管炎癥，是心血管疾病高發(fā)的原因之一。而腸道菌群失調(diào)可致血管發(fā)生炎性反應(yīng)，具體機(jī)制為腸道菌群穩(wěn)態(tài)破壞后，致病菌入侵使腸道免疫細(xì)胞激活、分泌細(xì)胞炎性因子，使腸道免疫耐受性降低，致使免疫功能紊亂，細(xì)胞間通透性增加，腸道菌群代謝產(chǎn)物及毒素進(jìn)入血液，使血管內(nèi)膜受到破壞，出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，最終發(fā)生動(dòng)脈粥樣沉積、硬化，發(fā)生心血管疾病。研究表明，給C57BL 載脂蛋白E基因敲除（ApoE-/-）小鼠的腹主動(dòng)脈瘤模型注射血管緊張素Ⅱ（AngⅡ），與對(duì)照組相比，觀察第3天、第7天、第14天及第28天的變化，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組小鼠腸道菌群發(fā)生了不同程度紊亂，實(shí)驗(yàn)表明腹主動(dòng)脈瘤的產(chǎn)生與腸道群落穩(wěn)態(tài)有著密切聯(lián)系［8］。另有實(shí)驗(yàn)給高膽固醇血癥ApoE-/-小鼠注射廣譜抗生素消除其腸道菌群，并在同一條件下多次測(cè)量小鼠血漿總膽固醇及脂蛋白數(shù)值，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組小鼠比對(duì)照組的血漿總膽固醇水平平均高50%，其中極低密度脂蛋白和低密度脂蛋白最為敏感，表明腸道菌群可調(diào)節(jié)血漿多種脂蛋白水平［9］。有基因組序?qū)W者收集不同年齡段的心臟瓣膜鈣化（VC）病人與心血管疾病病人，并統(tǒng)一對(duì)病人腸道微生物區(qū)系進(jìn)行基因測(cè)序，并與對(duì)照組進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)兩者存在巨大差異，在VC組多數(shù)球菌、桿菌菌群增多，包括殊異韋榮球菌 （veillonella dispar）、普通擬桿菌（bacteroidesplebeius） 和梭形桿菌（fusobacterium）增多，同時(shí)發(fā)現(xiàn)像腸球菌、巨球形菌（megasphaera）減少；而心血管疾病組則表現(xiàn)為鐮刀菌、桿菌（擬桿菌屬、乳酸桿菌）等不同程度的紊亂，表明病人腸道菌群的紊亂與血脂異常關(guān)系密切［10］。

此外，食物中的膽堿、磷脂酰膽堿和L-肉堿被腸道菌群中的特定物種代謝為三甲胺，三甲胺進(jìn)一步吸收入血、入肝，并在肝臟中由加氧酶氧化為可影響蛋白質(zhì)構(gòu)象的小分子活性物質(zhì)三甲胺-N-氧化物（TMAO），即模擬蛋白質(zhì)伴侶。有研究表明，TMAO可使血管內(nèi)皮細(xì)胞炎性分子表達(dá)上調(diào)，即通過(guò)PKC/NF-κB通路的激活使血管內(nèi)皮細(xì)胞功能發(fā)生障礙，促進(jìn)動(dòng)脈發(fā)生米粥樣改變［11］。同時(shí)TMAO也可通過(guò)PKC/NF-κB通路的激活刺激泡沫細(xì)胞的產(chǎn)生并提高血小板的反應(yīng)性，從而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化［12］。另有研究者將微生物三甲胺裂解酶作用于粥樣硬化病變的ApoE-/-小鼠模型，并記錄小鼠動(dòng)脈變化情況，與對(duì)照組比較，實(shí)驗(yàn)組動(dòng)脈粥樣硬化程度明顯減輕，也進(jìn)一步從反方向證明了TMAO與動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系密切［13］。

1.2 腸道菌群與心力衰竭關(guān)系 "心力衰竭的產(chǎn)生和發(fā)展與腸道菌群的組成、數(shù)量及功能紊亂有關(guān)，有研究收集充血性心力衰竭病人糞便細(xì)菌進(jìn)行化驗(yàn)，并與正常人進(jìn)行比較，顯示心力衰竭病人念珠菌和腸道致病菌存在不良生長(zhǎng)，并與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)［14］。有學(xué)者認(rèn)為心力衰竭與腸道菌群紊亂呈相互作用，即“腸道假說(shuō)”［15］（見(jiàn)圖1），心力衰竭時(shí)會(huì)導(dǎo)致腸道灌注量不足，破壞屏障功能，形成腸道缺血并導(dǎo)致組織水腫和組織炎癥的產(chǎn)生，使得腸道細(xì)菌及細(xì)菌內(nèi)毒素隨著腸黏膜通透性的增加而進(jìn)入血液，內(nèi)毒素可被體內(nèi)受體Toll4感知并進(jìn)一步 影響分化因子刺激腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6 （IL-6）和泡沫細(xì)胞的產(chǎn)生［16］，從而加重心力衰竭并引起腸道通透性進(jìn)一步增加，同時(shí)有研究表明內(nèi)毒素本身也可破壞腸道黏膜屏障功能［17］，從而形成一系列惡性循環(huán)。而腸道菌群代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸（short-chaih fatty acid，SCFA）可降低腸腔pH值和抑制病原微生物產(chǎn)生，來(lái)維持腸道屏障正常功能［18］，防止腸道細(xì)菌及內(nèi)毒素入血。

血漿TMAO不僅可以通過(guò)PKC/NF-κB通路的激活使血管內(nèi)皮細(xì)胞功能發(fā)生障礙，促進(jìn)動(dòng)脈發(fā)生米粥樣改變，同時(shí)其水平的升高可作為心力衰竭病人預(yù)后危險(xiǎn)分層指標(biāo)。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，給予實(shí)驗(yàn)甲組補(bǔ)充TMAO產(chǎn)生的前體物質(zhì)，實(shí)驗(yàn)乙組直接攝入TMAO，檢測(cè)動(dòng)物體內(nèi)TMAO的水平及心肌纖維化水平和心功能指標(biāo)，結(jié)果顯示，兩組實(shí)驗(yàn)組體內(nèi)的TMAO水平均升高，并與心肌纖維化水平和心功能指標(biāo)的惡化呈正相關(guān)，隨后研究者給予實(shí)驗(yàn)甲組三甲胺形成抑制劑一段時(shí)間，結(jié)果顯示甲組與乙組相比體內(nèi)TMAO的水平及心肌纖維化水平和心功能指標(biāo)均有所改善［19］。Tang等［20］用5年時(shí)間隨訪、收集了720例心力衰竭病人，結(jié)果顯示心力衰竭病人TMAO水平隨著病情加重而升高，且與B型鈉尿肽水平呈正相關(guān)。隨后，有研究表明TMAO水平升高與肺水腫加劇、左室射血分?jǐn)?shù)降低和心肌纖維化有重要關(guān)系且可增加心力衰竭的易感性［19］。

1.3 腸道菌群與高血壓關(guān)系 "高血壓是心血管疾病的一重要分支，隨著現(xiàn)代生活節(jié)奏和飲食結(jié)構(gòu)的改變，高血壓病的發(fā)病率逐年增高，成為人們無(wú)法忽視的心血管疾病之一。有研究顯示，高血壓病病人會(huì)發(fā)生腸道微生物群落結(jié)構(gòu)性改變、功能性紊亂、多樣化和均勻性降低及發(fā)酵產(chǎn)物改變，通過(guò)對(duì)標(biāo)準(zhǔn)高血壓小鼠模型腸道菌群情況記錄并與對(duì)照組比較，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組有益腸道菌群減少、SCFA產(chǎn)生細(xì)菌減少而促炎菌豐富度大大增加［21-22］。有研究者給實(shí)驗(yàn)組大鼠注射不同劑量的AngⅡ一段時(shí)間并記錄腸道菌群發(fā)生的具體改變，發(fā)現(xiàn)乳酸的產(chǎn)生菌群增加，厚壁菌（firmicutes）與擬桿菌（bacteroidetes ratio）都有不同程度增高且比值（F/B）明顯高于對(duì)照組［23］，后實(shí)驗(yàn)者給予實(shí)驗(yàn)組大鼠桿菌（益生菌短雙歧和發(fā)酵乳桿菌），并記錄大鼠腸道菌群及營(yíng)養(yǎng)情況和血管內(nèi)皮功能，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組大鼠營(yíng)養(yǎng)不良和血管內(nèi)皮功能均有所改善，血壓也得到相應(yīng)控制［24］。有研究者在此基礎(chǔ)上記錄高血壓病人糞便微生物群落，研究發(fā)現(xiàn)腸道鏈球菌可產(chǎn)生乳酸且數(shù)量增多，同時(shí)發(fā)現(xiàn)乙酸和丁酸的產(chǎn)生菌豐富度和均勻性降低［25］，此實(shí)驗(yàn)對(duì)上述研究做了進(jìn)一步探索和臨床檢驗(yàn)，證實(shí)高血壓病人體內(nèi)腸道菌群因宿主血壓的變動(dòng)而出現(xiàn)失調(diào)。近年來(lái)，有學(xué)者進(jìn)行了高血壓病人糞便移植實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)有血壓控制良好的病人在接收糞便移植后血壓由原來(lái)的130/80 mmHg增加到200/110 mmHg，血壓出現(xiàn)了較大波動(dòng)［21］。

眾多研究均可證明腸道菌群對(duì)高血壓有著重要影響，然而對(duì)其具體機(jī)制不同學(xué)者卻提出了不同看法，認(rèn)可度最高的是TMAO 機(jī)制、SCFA信號(hào)機(jī)制和腦-腸-骨髓軸學(xué)說(shuō)。1）TMAO 機(jī)制即血漿TMAO水平對(duì)高血壓發(fā)展有重要影響，腸道菌群是TMAO氧化的重要場(chǎng)所，TMAO可由腸道菌群代謝為三甲胺后入血、入肝，再在相關(guān)氧化酶作用下重新變?yōu)門(mén)MAO進(jìn)入血液之外。通過(guò)建立高鹽高血壓大鼠模型，發(fā)現(xiàn)可導(dǎo)致高血壓水平的相關(guān)因素具有明顯升高，如TMAO、Th1相關(guān)細(xì)胞因子、抑制抗炎細(xì)胞因子等［26］。2）SCFA信號(hào)機(jī)制，SCFA是由腸道菌群對(duì)膳食纖維分解后產(chǎn)生的酸組合而成，可由腸道吸收入血后與G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合，激活Gpr41、Olfr78、GPR43/GPR109A等。GPR43/GPR109A可調(diào)節(jié)rDNA甲基化從而調(diào)節(jié)T細(xì)胞的數(shù)目進(jìn)而影響血壓、心臟肥大化和纖維化程度的發(fā)展［27］，而Gpr41和Olfr78的協(xié)調(diào)在SCFA信號(hào)血壓調(diào)節(jié)通路中起到重要作用，其中Gpr41可導(dǎo)致血壓下降，Olfr78可導(dǎo)致血壓升高［28］，其過(guò)度表達(dá)與不表達(dá)，都會(huì)打破平衡進(jìn)而影響宿主血壓。3）腦-腸-骨髓軸學(xué)說(shuō)是由Santisteban等［29］提出的假說(shuō)，認(rèn)為血壓的調(diào)節(jié)受大腦、腸道菌群及免疫系統(tǒng)（骨髓）的相互影響。在對(duì)大鼠進(jìn)行糞便移植實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，腸道微生物對(duì)免 疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)及血管內(nèi)皮功能方面都有著重要 影響［30］。

2 腸道菌群與中醫(yī)辨治關(guān)聯(lián)性

2.1 心合小腸 "《靈樞·本輸》云：“心合小腸，小腸，受盛之官，化物出焉”，即常說(shuō)的“心與小腸相表里”。其與心和小腸的生理功能有著重要關(guān)系，心的生理功能為，心主血、心主脈，心氣推動(dòng)和調(diào)控血液在脈道中運(yùn)行，流注全身，發(fā)揮營(yíng)養(yǎng)和滋潤(rùn)的功能。同時(shí)生理特性又決定了心陽(yáng)具有溫煦、推動(dòng)、興奮作用，可助小腸化生谷物；小腸為六腑之一，生理功能為主液、主受盛化物、泌別清濁。決定了小腸可接受胃初步腐熟的飲食，再進(jìn)一步消化和吸收，精微部分可由脾氣布傳于心，化生血液濡潤(rùn)心脈，重濁部分下輸膀胱、大腸?？梢?jiàn)，心和小腸的生理功能和生理特性決定了心和小腸之間有著重要聯(lián)系，也為腸道菌群治療心系病提供了理論依據(jù)，對(duì)于腸道菌群的研究既提供了治療心血管疾病的新靶點(diǎn)又對(duì)“心合小腸”理論做了豐富和補(bǔ)充。

2.2 整體觀 "整體觀最早見(jiàn)于《黃帝內(nèi)經(jīng)》“天人合一”的思想，即體現(xiàn)人與自然不可分割，中醫(yī)學(xué)中對(duì)于整體觀的認(rèn)識(shí)具體體現(xiàn)在，人體自身的完整性及人與自然、社會(huì)環(huán)境的統(tǒng)一性上。整體觀念認(rèn)為，人體是一個(gè)由多層次結(jié)構(gòu)構(gòu)成的、內(nèi)外聯(lián)系、自我調(diào)節(jié)和自我適應(yīng)的有機(jī)整體。構(gòu)成人體的各個(gè)部分之間、各個(gè)臟腑形體官竅之間結(jié)構(gòu)上不可分割，機(jī)能上相互協(xié)調(diào)，相互為用，病理上相互影響。脾胃為后天之本，可將水谷精微布散全身，滋養(yǎng)全身器官組織，即《素問(wèn)·經(jīng)脈別論》中“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺，通調(diào)水道，下輸膀胱，水精四布，五經(jīng)并行?！倍鴮?duì)于腸道菌群的研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群產(chǎn)生的各種酶可幫助飲食谷物的消化吸收，與脾胃的生理功能類(lèi)似。而心血管疾病發(fā)病的中醫(yī)機(jī)制為虛、痰、瘀、郁相互影響及陰陽(yáng)失衡所致。當(dāng)情緒抑郁、飲食不當(dāng)、脾胃功能虧虛，則有運(yùn)化無(wú)力，氣血生化乏源，出現(xiàn)痰濁、瘀血等病理產(chǎn)物，進(jìn)而阻滯血脈，導(dǎo)致胸痹心痛［31］。東漢時(shí)期張仲景在《金匱要略》中提出胸痹病因有二：一為上焦陽(yáng)虛，二為痰飲陰邪上乘。上焦虛衰之由多為脾胃虧虛無(wú)法發(fā)揮升清助心肺之效，同時(shí)脾胃虛弱則易生濕化痰，故胸痹病因根源于脾胃。張仲景善用薤白湯、人參湯、茯苓杏仁甘草湯加減治胸痹心痛，薤白具有溫胃散滯散寒之效，而陳皮、枳實(shí)等理氣和胃之品則常為其加減藥物［32］。金代醫(yī)家李杲提出著名的“心之脾胃病”概念，治療心系疾病應(yīng)補(bǔ)脾胃為主、瀉心火以輔［33］。其在《脾胃論·安陽(yáng)心身調(diào)治脾胃論》提出“甘溫之劑生陽(yáng)，陽(yáng)生則陰長(zhǎng)”的治法，即“調(diào)和脾胃，使心無(wú)凝滯……蓋胃中元?dú)獾檬嫔旃室玻?4］?！爆F(xiàn)代臨床中路志正教授則擅用溫陽(yáng)健脾、醒脾祛濕、健脾化痰、補(bǔ)脾養(yǎng)血等脾胃治療方法治療胸痹心痛［35］。因此，在中醫(yī)整體觀的基礎(chǔ)上，可將腸道微生物群與心血管疾病相聯(lián)系，將調(diào)節(jié)腸道菌群的穩(wěn)定和人體健康的穩(wěn)態(tài)作為治療心血管疾病的新靶點(diǎn)和新目標(biāo)。

2.3 中藥 "目前西醫(yī)治療心血管疾病作用顯著，但是癥狀難以消除；或隨病程的發(fā)展，副作用越來(lái)越大。因而用中藥治療心血管疾病越來(lái)越被重視，在臨床應(yīng)用也越來(lái)越廣泛。臨床中藥劑型多樣，但仍以湯劑為主，而中藥湯劑在入腸吸收、代謝過(guò)程中需要被腸道菌群產(chǎn)生的酶分解轉(zhuǎn)化為體內(nèi)所需的活性成分，進(jìn)而通過(guò)改變腸道菌群、TMAO、SCFA等途徑來(lái)影響心血管疾病的發(fā)生與發(fā)展。1）腸道菌群途徑：黃連提取物生物堿之一小檗堿，可改善腸道菌群和調(diào)節(jié)血脂、脂蛋白、血糖等生成通路，從而改善機(jī)體異常代謝，達(dá)到預(yù)防和治療心血管疾病的目標(biāo)［36-37］；靈芝和人參提取液分別作用于腸道菌群和改善機(jī)體代謝，明顯降低類(lèi)桿菌和大腸桿菌數(shù)量以改善失調(diào)，同時(shí)降低脂肪沉積和腸道紊亂概率，維持腸道穩(wěn)態(tài)平衡［38-39］。丁維俊等［40］給予參苓白術(shù)散干預(yù)脾虛小鼠模型，記錄腸道菌群和致病菌數(shù)目，結(jié)果表明在參苓白術(shù)散的影響下，益生菌得到支持如腸道雙歧桿菌含量明顯增加，而致病菌如腸球菌、大腸桿菌數(shù)量明顯減少，對(duì)腸道微生物穩(wěn)態(tài)起到保護(hù)作用。2）TMAO途徑：對(duì)白藜蘆提取物白藜蘆醇進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)其能明顯降低體內(nèi)血液中的TMAO含量，抑制TMO生成，同時(shí)對(duì)腸道桿菌產(chǎn)生影響，改變腸道微生物結(jié)構(gòu)［41］。3）SCFA途徑：研究表明天麻鉤藤飲能提高腸道菌群產(chǎn)生SCFA數(shù)量，進(jìn)而維持腸道屏障的完整性，并可降低對(duì)人體有害的腸道菌群數(shù)量［42］。

3 小 結(jié)

越來(lái)越多的現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群的占比、豐富度、數(shù)目及代謝過(guò)程與代謝產(chǎn)物的改變均與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展有著密切聯(lián)系。目前臨床治療心血管疾病的化學(xué)性藥物弊端越來(lái)越明顯，與此同時(shí)中醫(yī)辨治優(yōu)勢(shì)明顯，同時(shí)有多項(xiàng)研究證明給予小鼠模型中藥提取物可明顯改善腸道菌群及代謝產(chǎn)物的分布以及血漿中引發(fā)心血管疾病的物質(zhì)水平。因此，隨著腸道菌群研究的深入化、治療方法的多樣化和治療機(jī)制的明確化、精準(zhǔn)化，相信不久的將來(lái)，腸道菌群會(huì)成為臨床中醫(yī)預(yù)防、治療和改善心血管疾病預(yù)后的新靶點(diǎn)。

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（收稿日期：2022-04-11）

（本文編輯 王雅潔）