摘要 目的： 探討血清膜聯(lián)蛋白A1（AnxA1）水平與急性心力衰竭（AHF）病人利尿后腎功能的相關(guān)性以及與近期預(yù)后的關(guān)系。 方法： 納入2019年1月—2020年12月從我院出院的急性心力衰竭病人130例，所有病人均接受規(guī)范的利尿、擴(kuò)血管、強(qiáng)心等治療，收集病人臨床資料，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測(cè)定病人入院時(shí)血清AnxA1水平。根據(jù)90 d內(nèi)是否發(fā)生主要心血管不良事件（MACE）分為MACE組和非MACE組，對(duì)比兩組病人臨床資料、利尿效果、腎功能指標(biāo)；采用多因素Cox回歸模型分析影響急性心力衰竭病人近期預(yù)后的相關(guān)因素；采用Pearson相關(guān)模型分析AnxA1水平與利尿效果的相關(guān)性。 結(jié)果： 122例完成隨訪。截至隨訪 結(jié)束共40例病人發(fā)生MACE，發(fā)生率為32.79%。MACE組使用袢利尿劑總劑量、基線血清AnxA1含量、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C） 含量高于非MACE組，估計(jì)腎小球?yàn)V過率（eGFR）水平低于非MACE組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P ＜0.05）。高AnxA1（HR＝7.661）、 高低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）（HR＝5.091）是AHF病人發(fā)生MACE的獨(dú)立影響因素（ P ＜0.05），eGRF水平（HR＝0.949）是AHF病人發(fā)生MACE的獨(dú)立保護(hù)因素（ P ＜0.05）。AnxA1水平與入院3 d內(nèi)24 h平均尿量呈負(fù)相關(guān)（ r ＝－0.562， P ＜0.001），與入院3 d袢利尿劑使用總量呈正相關(guān)（ r ＝0.621， P ＜0.001）。 結(jié)論： AnxA1水平與AHF病人利尿效果及預(yù)后存在明顯的相關(guān)性。

關(guān)鍵詞 "急性心力衰竭；膜聯(lián)蛋白A1；利尿；主要心血管不良事件；近期預(yù)后

doi： "10.12102/j.issn.1672-1349.2023.14.021

急性心力衰竭（AHF）是臨床急危重癥，也是心肌梗死病人再入院和死亡的主要原因。已有研究表明，炎癥反應(yīng)在急性心力衰竭的發(fā)生發(fā)展及轉(zhuǎn)歸中發(fā)揮著重要作用［1］。膜聯(lián)蛋白A1（AnxA1）作為一種磷脂結(jié)合、鈣依賴性促解析蛋白在細(xì)胞內(nèi)外廣泛存在。許多研究證實(shí)，AnxA1能夠通過抑制白細(xì)胞募集到炎癥部位并降低缺血再灌注損傷后炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，發(fā)揮強(qiáng)大的抑制炎癥作用，特別是在腎臟和心血管組織中［2］。在心肌梗死病人中，AnxA1能夠通過抑制心肌缺血區(qū)的中性粒細(xì)胞聚集、減少炎癥介質(zhì)釋放起到保護(hù)心肌的作用［3］。同樣，若AnxA1水平表達(dá)越高，則說明機(jī)體的炎癥狀態(tài)越嚴(yán)重。本研究旨在探究AnxA1水平與急性再灌注性腎損傷、利尿效果的關(guān)聯(lián)以及對(duì)預(yù)后評(píng)估的臨床價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 "納入標(biāo)準(zhǔn)：1）符合《中國急性心力衰竭急診臨床實(shí)踐指南（2017）》［4］中關(guān)于AHF的診斷標(biāo)準(zhǔn)；2）臨床資料完整，住院時(shí)間＞7 d；3）病人及家屬知情同意并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）急性冠脈綜合征病人；2）終末期腎病或持續(xù)性血液透析病人；3）合并惡性腫瘤者；4）因心臟瓣膜病引起的心力衰竭；5）合并消化道大出血、脫水、失血性休克、入院時(shí)進(jìn)行大手術(shù)者。本研究上報(bào)醫(yī)院倫理委員會(huì)并獲得批準(zhǔn)。共納入我院2019年1月—2020年12月收治的130例AHF病人。

1.2 資料收集 "收集所有病人性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、心率、血壓、基礎(chǔ)疾?。鄹哐獕翰?、糖尿病、慢性腎臟?。–KD）、肝硬化等］；實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：入院時(shí)血紅蛋白（Hb）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、空腹血糖（FBG）、估計(jì)腎小球?yàn)V過率（eGFR）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、腦鈉肽（BNP）等；抗心力衰竭藥物使用情況：包括洋地黃類、硝酸鹽、多巴胺、袢利尿劑、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）。

1.3 利尿效果監(jiān)測(cè)及評(píng)價(jià) "記錄入院72 h內(nèi)利尿劑使用量及24 h平均尿量。

1.4 方法

1.4.1 AnxA1水平的檢測(cè)方法 "于病人入院時(shí)抽取空腹靜脈血，使用上海仁捷生物科技有限公司生產(chǎn)的人AnxA1試劑盒，以酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）對(duì)樣本血清內(nèi)的AnxA1含量進(jìn)行檢測(cè)，并通過賽默飛世爾公司生產(chǎn)的Nano Drop One分光光度計(jì)對(duì)樣本內(nèi)AnxA1含量進(jìn)行定量。

1.4.2 隨訪方案 ""從病人出院后開始進(jìn)行隨訪，預(yù)計(jì)隨訪期限為90 d， 主要通過電話及返院復(fù)查時(shí)隨訪為主， 每周由試驗(yàn)小組醫(yī)師電話隨訪病人情況，每半月要求病人到院進(jìn)行相關(guān)指標(biāo)復(fù)查1次。

1.4.3 主要心血管不良事件（MACE） "包括冠狀動(dòng)脈疾病、心力衰竭、心臟結(jié)構(gòu)異常及心律失常等疾病評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。1）冠狀動(dòng)脈疾病，包括臨床資料確診的心肌梗死、典型心絞痛及急性冠脈綜合征等冠狀動(dòng)脈相關(guān)疾??；2）左心室肥厚通過超聲心動(dòng)圖確診；3）心力衰竭則根據(jù)病人心功能確診；4）心律失常通過心電圖確診；5）腦血管意外、大血管動(dòng)脈粥樣硬化及心肌炎等通過綜合檢查結(jié)果確診。所有診斷必須進(jìn)行研究小組討論后符合指南相關(guān)診斷，方可記為MACE［5］。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 "采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，定量資料符合正態(tài)分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x "± s ）表示，組間比較采用 t 檢驗(yàn)；定性資料采用例數(shù)、百分比（%）表示，組間比較采用 χ 2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法；采用多因素Cox回歸模型分析影響急性心力衰竭病人近期預(yù)后的相關(guān)因素；采用Pearson相關(guān)模型分析AnxA1水平與利尿效果的相關(guān)性。以 P ＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 隨訪情況 "130例病人中有8例失訪，共40例發(fā)生MACE，入組為MACE組，發(fā)生率為32.8%；另82例發(fā)生MACE病人為非MACE組。

2.2 兩組實(shí)驗(yàn)室及臨床資料比較 "兩組病人臨床資料顯示，MACE組使用袢利尿劑總劑量、血清AnxA1含量、LDL-C含量高于非MACE組，eGFR水平低于非MACE組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P ＜0.05）。詳見表1、表2。

2.3 影響AHF病人近期預(yù)后的多因素Cox回歸分析 "以是否發(fā)生MACE及MACE發(fā)生時(shí)間為因變量，以單因素分析結(jié)果 P ＜0.1的指標(biāo)為自變量進(jìn)行多因素Cox分析，結(jié)果顯示，eGFR水平（HR＝0.949）、AnxA1（HR＝7.661）、LDL-C（HR＝5.091）是導(dǎo)致AHF 病人發(fā)生MACE的獨(dú)立影響因素（ P ＜0.05）。詳見 表3。

2.4 AnxA1水平與AHF病人利尿效果的相關(guān)性 "AnxA1水平與入院3 d內(nèi)24 h平均尿量呈負(fù)相關(guān)（ r ＝－0.562， P ＜0.001），與入院3 d袢利尿劑使用總量呈正相關(guān)（ r ＝0.621， P ＜0.001）。詳見圖1。

3 討 論

AHF病人入院后使用利尿劑目的在于減輕外周循環(huán)阻力，降低心臟負(fù)荷，是目前有效改善病人癥狀及預(yù)后的主要方式，通過長期臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，由于腎功能損傷、單一種類袢利尿劑血藥濃度蓄積反應(yīng)等會(huì)導(dǎo)致病人利尿效果達(dá)不到要求，從而延長病人住院時(shí)間甚至影響預(yù)后［6-7］。進(jìn)一步完善對(duì)于AHF病人利尿劑使用影響因素的研究有助于了解AHF病人具體治療過程，為治療方案提供有效參考。

本研究中，隨訪90 d內(nèi)AHF病人MACE發(fā)生率為32.79%，這一結(jié)果與Guo等［8］的研究類似。雖然通過有效的綜合干預(yù)手段對(duì)于AHF病人在短期內(nèi)具有一定的效果，但僅在出院后90 d內(nèi)仍有超過1/3的病人出現(xiàn)了MACE，部分病人需要再次住院甚至有生命危險(xiǎn)，故說明此類病人在需要長期科學(xué)、規(guī)律管理的同時(shí)，也從側(cè)面證實(shí)了目前對(duì)于AHF管理的方案有進(jìn)一步改進(jìn)的空間。

袢利尿劑使用總量是直接反映AHF病人治療效果的有效指標(biāo)，而臨床干預(yù)過程中，對(duì)于AHF病情穩(wěn)定病人出院后仍需要間斷使用袢利尿劑控制外周循環(huán)容量，降低心臟負(fù)荷，避免AHF的再次發(fā)生［9-10］。而臨床治療中袢利尿劑使用量預(yù)示著病人對(duì)于此類藥物的反應(yīng)效果，本研究發(fā)現(xiàn)MACE病人在住院期間袢利尿劑使用量較大，說明此類病人可能由于各種原因?qū)е铝藢?duì)于袢利尿劑反應(yīng)效果不佳，從而導(dǎo)致循環(huán)容量升高，這可能是導(dǎo)致AHF病人MACE發(fā)生的原因之一［11］。eGFR是目前臨床上對(duì)于腎功能判定敏感度較高的客觀檢查指標(biāo)，在Lee等［12］研究中提出，eGFR降低預(yù)示著腎小球功能損傷，而腎小球功能異常可能誘發(fā)血壓異常、炎性因子異常表達(dá)等相關(guān)因素導(dǎo)致MACE發(fā)生，二者之間存在著相互影響因素。無獨(dú)有偶，在Collister等［13］研究中也指出，罹患慢性腎功能衰竭病人MACE發(fā)生率高于普通人，也再次證實(shí)了eGFR與MACE之間的相關(guān)性，本研究中MACE病人eGFR低于無MACE病人，這一結(jié)果與之前的研究類似。LDL-C是體內(nèi)膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)的中間介質(zhì)，該指標(biāo)與心血管事件發(fā)生率存在相關(guān)，尤其是在國內(nèi)外指南中均指出，對(duì)于AHF病人，需要將LDL-C控制在較低水平可以有效地預(yù)防其MACE發(fā)生，故可以看出LDL-C與MACE具有相關(guān)性［14-15］。AnxA1是一種天然的內(nèi)源性抗炎蛋白，具有內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)作用。當(dāng)中性粒細(xì)胞被激活時(shí)，AnxA1快速移動(dòng)至細(xì)胞表面，以鈣依賴性方式與膜磷脂結(jié)合錨定至細(xì)胞漿膜，并與黏附分子相互作用，通過減少炎癥細(xì)胞的浸潤、加速粒細(xì)胞的凋亡，有研究提示其表達(dá)量與體內(nèi)炎性狀態(tài)呈正相關(guān)［16］。在本次研究中AnxA1在MACE發(fā)生組病人血清內(nèi)表達(dá)量升高，這說明此類病人血管內(nèi)炎性反應(yīng)較重，這主要是由于AnxA1受 FPR調(diào)控的磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/ 蛋白激酶 B（AKT）、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）、p38 絲裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）、Gq /磷脂酶 C（PLC）/ 蛋白激酶 C（PKC）等信號(hào)通路有關(guān)，而上述通路中，PI3K/AKT、p38 MAPK/PLC/PKC均被證實(shí)與MACE發(fā)生存在著必然的聯(lián)系，故此類病人血清AnxA1表達(dá)量明顯升高［17-18］。

而后有研究通過Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)，入院3 d內(nèi)袢利尿劑總劑量不是MACE發(fā)生的獨(dú)立相關(guān)因素，主要原因可能是影響袢利尿劑使用量的外部因素較多，諸如腎功能、外周循環(huán)容量、病人補(bǔ)液情況、袢利尿劑蓄積反應(yīng)等［19-20］，上述原因中絕大部分與MACE均存在著明顯的相關(guān)性，故共同作用下降低了袢利尿劑使用量與MACE之間的獨(dú)立相關(guān)性。本研究通過散點(diǎn)圖發(fā)現(xiàn)，血清AnxA1表達(dá)量與入院30 d內(nèi)袢利尿劑總劑量及24 h平均尿量之間存在相關(guān)性，主要原因如下：由于AHF病人通常由于心臟功能異常導(dǎo)致心肌細(xì)胞損傷從而釋放白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子等細(xì)胞炎性因子入血，通過循環(huán)至腎臟后會(huì)導(dǎo)致腎臟損傷。有研究指出AHF病人血清 AnxA1水平與升高的胱抑素C和KIM1相關(guān)，暗示AnxA1可以作為AHF腎功能障礙標(biāo)志物［21］，而腎功能是影響利尿效果的主要因素，故AnxA1表達(dá)量與利尿效果相關(guān)。

AnxA1水平與AHF病人利尿效果及預(yù)后存在明顯的相關(guān)性，但本研究為單中心、小樣本研究，且隨訪時(shí)間較短，故今后需要增加樣本量、延長隨訪時(shí)間進(jìn)一步探討上述因素之間的相關(guān)性。同時(shí)，本研究僅探討了單一時(shí)間點(diǎn)上AnxA1水平，需要通過延長時(shí)間段、增加采樣頻率來了解AHF病人體內(nèi)AnxA1水平的動(dòng)態(tài)表達(dá)過程，從而更精準(zhǔn)地掌握AHF與AnxA1水平表達(dá)之間的關(guān)系，為臨床AHF治療及長期管理提供更加科學(xué)的參考。

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（收稿日期：2022-03-30）

（本文編輯 王雅潔）