摘要 目的： 采用德爾菲專家調(diào)查法對冠狀動脈血運重建后雙心疾病痰瘀互結兼氣郁證的中醫(yī)藥臨床應用情況進行探討和評價，分析更優(yōu)中醫(yī)藥用藥方案，為中醫(yī)藥更好地干預冠狀動脈血運重建后雙心疾病提供思路和借鑒。 方法： 以從事中醫(yī)及中西醫(yī)結合臨床心血管工作的副高級以上專家為調(diào)研對象，向各省、直轄市或自治區(qū)中醫(yī)或中西醫(yī)結合三級甲等醫(yī)院投放問卷若干輪次，征詢冠狀動脈血運重建后雙心疾病痰瘀互結兼氣郁證用藥意見，每輪依據(jù)專家意見及SPSS分析得到的結果修訂問卷內(nèi)容，直至專家意見趨于一致時形成最終問卷。 結果： 共進行德爾菲專家調(diào)查問卷2輪，邀請專家38名，回收問卷76份，專家積極系數(shù)為100%，權威系數(shù)為0.90，甄別得出最佳單味藥13味、方劑3首及中成藥4種。 結論： 冠狀動脈血運重建后雙心疾病痰瘀互結兼氣郁證優(yōu)選單味藥為柴胡、香附、枳殼、郁金、川芎、延胡索、合歡花、瓜蔞、薤白、半夏、石菖蒲、遠志、丹參，適宜方劑為血府逐瘀湯、柴胡疏肝散、瓜蔞薤白半夏湯，適宜中成藥為丹蔞片、心可舒片、逍遙丸（丹梔逍遙丸、加味逍遙丸）、舒肝解郁膠囊。

關鍵詞 "雙心疾??；冠狀動脈血運重建后；痰瘀互結；氣郁證；德爾菲法

doi： "10.12102/j.issn.1672-1349.2023.14.018

急性冠脈綜合征以其危急性和猝發(fā)性著稱，嚴重影響著人類健康，冠狀動脈血運重建術的成熟和普及使這一類疾病的預后得到了極大改善。但近年臨床發(fā)現(xiàn)，在冠狀動脈血運重建術后的病人群體中，心血管疾病與心理疾病伴生的情況屢見不鮮，且常常在疾病發(fā)生發(fā)展的過程中相互影響，形成雙心疾病，即心理心臟病，嚴重影響病人康復進程和生存質(zhì)量。中醫(yī)藥在冠狀動脈血運重建后雙心疾病的診治中有獨特優(yōu)勢，為促進中醫(yī)藥更好地在該領域發(fā)揮作用，現(xiàn)就其高發(fā)證型痰瘀互結兼氣郁證進行探討，對相關專家中醫(yī)藥用藥意見和建議進行分析。

1 資料與方法

1.1 問卷設計 "提取《經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）手術前后抑郁和（或）焦慮中醫(yī)診療專家共識》［1］《抑郁障礙中西醫(yī)整合專家共識》［2］《胸痹心痛中醫(yī)診療指南》［3］及《冠狀 動脈血運重建術后心絞痛中西醫(yī)結合診療指南》［4］四則指南或共識中痰濁證、血瘀證、氣滯證及其復合證型治療中所涉及的中藥單味藥作為問卷主體，采用改良李克特5分法征詢專家對于各單味藥的意見。匯總每輪專家意見并進行統(tǒng)計分析，根據(jù)前一輪問卷結果及專家意見對下一輪問卷內(nèi)容進行增減、調(diào)整。對中藥復方和中成藥開放式征詢意見，不做預設。

1.2 專家遴選及問卷發(fā)放 "以從事中醫(yī)及中西醫(yī)結合臨床心血管工作的副高級以上專家為調(diào)研對象，向各省、直轄市或自治區(qū)中醫(yī)、中西醫(yī)結合三級甲等醫(yī)院符合標準的專家發(fā)放問卷，征詢專家意見。經(jīng)若干輪后，專家意見趨于一致時方可停止調(diào)查。

1.3 統(tǒng)計學處理 "在Excel中雙人雙機對問卷結果進行錄入，通過SPSS 22.0分析專家意見。計算各藥物平均得分（ x "）、效度指數(shù)（I-CVI）、等級和（Si）、滿分頻率（Kj）、不重要百分比（Ri）及變異系數(shù)（CV）對各單味藥進行評價。分析結果顯示I-CVI＜0.78或CV＞0.25的藥物將從下一輪問卷中剔除。分析末輪問卷結果時，依上述方法剔除爭議藥物后，將其余藥物按各項系數(shù)依次排序，若6項系數(shù)中有5項及以上均排秩在前30%，則該藥物列為最優(yōu)單味藥；若6項系數(shù)中有5項及以上均排秩在后30%，則列為備選單味藥；其余為可用單味藥。對中藥復方及中成藥采用開放式征詢意見，主要采用頻數(shù)及頻率進行分析探討，若某中藥復方或中成藥出現(xiàn)頻率＞25%，則列為適宜方劑或中成藥；若某中藥復方或中成藥出現(xiàn)頻率＞10%，則列為備選方劑或中成藥。

2 結 果

2.1 單味藥分析 "首輪咨詢結果顯示，干姜、細辛I-CVI＜0.78，效度一般，人參、桂枝、炙甘草CV＞0.25，爭議較大，在第2輪問卷中刪除，各藥物分析結果詳見表1。根據(jù)專家意見，新增川楝子、天竺黃、玳玳花等27項進行第2輪咨詢。

第2輪咨詢結果顯示，專家意見總體趨于一致，停止咨詢。分析結果顯示，玳玳花、貫葉金絲桃、巴戟天I-CVI＜0.78，生地CV＞0.25，專家認可度一般，故本次研究中剔除，不予探討。柴胡、香附、枳殼、郁金、川芎、延胡索、合歡花、瓜蔞、薤白、半夏、石菖蒲、遠志、丹參13味藥各項系數(shù)中至少有5項均排秩在前30%，列為最優(yōu)單味藥，推薦選用；五靈脂、人參、玉竹、麥冬、姜黃、刺五加、豆豉、制膽星8味藥各項系數(shù)中至少有5項均排秩在后30%，列為備選單味藥，不作為首選推 薦；其余藥物為可用單味藥，臨證視情況選用。詳見表2。

2.2 適用方劑分析 "結果顯示，共28名專家提供選方意見建議，其中血府逐瘀湯（50.00%）、柴胡疏肝散（42.86%）、瓜蔞薤白半夏湯（28.57%）出現(xiàn)頻率＞25%，專家意見集中程度較高，列為冠狀動脈血運重建后雙心疾病痰瘀互結兼氣郁證適宜方劑。其余高頻方劑（頻率＞10%）包括溫膽湯（黃連溫膽湯）（21.43%）、二陳湯（14.29%）、逍遙散（14.29%）及半夏厚樸湯（10.71%），可作為備選方劑臨證酌情選用。另外，意見集中度較高的合方為血 府逐瘀湯合二陳湯（7.14%）、血府逐瘀湯合溫膽湯 （7.14%）、瓜蔞薤白半夏湯合柴胡疏肝散合丹參飲（或丹梔飲）（7.14%），可供參考。詳見表3。

2.3 適用中成藥分析 "本次調(diào)查共22名專家提供中成藥用藥意見，其中提出意見出現(xiàn)頻率較高的中成藥依次為丹蔞片、心可 舒片、逍遙丸（均為31.82%）及舒肝解郁膠囊（27.27%）， 列為冠狀動脈血運重建后雙心疾病痰瘀互結兼氣郁證適宜中成藥（頻率均＞25%）；血府逐瘀顆粒（18.18%）亦排秩較靠前，列為備選中成藥（頻率均＞10%）。詳見表4。

2.4 專家權威度情況 "本次德爾菲專家調(diào)查問卷共邀專家38名，分別來自北京、上海、天津、江蘇、遼寧、河南等11個行政區(qū)域，其中正高級職稱25名，占65.79%；從業(yè)15年及以上68.42%。領域熟悉程度（Cs）為0.83，總體判斷依據(jù)（Ca）為0.96，最終權威系數(shù)（Cr）為0.90。本次調(diào)查權威度良好，結論可信度較佳。詳見表5。

3 討 論

隨著醫(yī)學水平逐步提高，許多一度困擾人類的重大疾病得以恰當處置，諸如急性冠脈綜合征，在可實施PCI術及冠狀動脈旁路移植術（CABG）形成后病死率迅速下降［5-6］。但大量臨床觀察發(fā)現(xiàn)，某些病人于冠狀動脈血運重建后仍存在心絞痛癥狀，某些甚至新發(fā)與術前疼痛性質(zhì)不同的心前區(qū)癥狀。而該部分病人的共同特征之一即情緒異常［7-8］，如心神不寧、悲憂欲哭［9］。由于焦慮抑郁的軀體化表現(xiàn)亦可表現(xiàn)為疼痛，不免引發(fā)聯(lián)想：這一病人群體術后新發(fā)的疼痛是否為抑郁焦慮的軀體化癥狀［10］。中醫(yī)藥恰好在身心醫(yī)學領域有著獨到的見解和診療模式，以下對中醫(yī)藥在該領域發(fā)揮作用的理論依據(jù)加以討論［11-12］。

3.1 單味藥 "現(xiàn)代研究表明，中醫(yī)藥在冠心病治療中具有確切療效，藥理研究證實，不同中藥通過不同途徑發(fā)揮改善心肌缺血、減輕再灌注損傷、抗血小板聚集、抗氧化應激、穩(wěn)定脂質(zhì)斑塊、抑制內(nèi)皮損傷等作用，進而改善冠心病癥狀及遠期預后［13-20］。隨著近年來抑郁焦慮的識別率和診治率逐步提高，越來越多學者開始聚焦于各類藥物抗焦慮抑郁的作用及機制研究。

本研究得出的13味優(yōu)選單味藥，不僅在冠心病的治療中具有確切療效，且無一例外均為心理疾病治療領域的佼佼者：柴胡中含有柴胡皂苷、黃酮等多種抗抑郁有效成分，可作用于多種通路，提升海馬和大腦皮質(zhì)中5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、多巴胺（dopamine，DA）等神經(jīng)遞質(zhì)水平，多途徑發(fā)揮抗抑郁焦慮作用［21-23］；香附提取物可改善神經(jīng)元細胞損傷、調(diào)節(jié)免疫反應及炎癥反應過程從而發(fā)揮抗抑郁療效［24］。劉歡等［25］研究發(fā)現(xiàn)，醋制香附揮發(fā)油可提高雄性ICR小鼠腦皮質(zhì)中5-HT的含量，縮短強迫游泳小鼠不動時間。此外，改善腸道菌群環(huán)境也是其抗抑郁機制之一［26］；枳殼中所含有的黃酮苷、多甲氧基黃酮等成分參與調(diào)節(jié)單胺類遞質(zhì)的代謝過程，同時能夠調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺（the hypothalamic-pituitary-adrenal， HPA）軸、保護神經(jīng)元細胞，多途徑發(fā)揮抗抑郁作用［27］；郁金對腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量具有確切的調(diào)節(jié)作用［28］。其主要成分之一姜黃素能夠調(diào)控多巴胺和谷氨酸（glutamate， Glu）的釋放，從而發(fā)揮抗抑郁作用［29］；川芎主要成分之一丁基苯酞，被公認為是對抗抑郁的有效成分［30］，川芎的多種提取物均能夠提高大鼠海馬區(qū)多巴胺水平，增加前額葉和紋狀體中去甲腎上腺素（norepinephrine， NE）含量，從而發(fā)揮抗抑郁作用［31］；延胡索提取物亦具有抗抑郁作用［32］，其機制可能與抗氧化應激作用密切相關［33］；合歡花具有調(diào)節(jié)蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶（PERK）/激活轉(zhuǎn)錄因子4（ATF4）/C/EBP同源蛋白（CHOP）通路的作用，能夠調(diào)控海馬區(qū)神經(jīng)元凋亡，發(fā)揮抗抑郁作用［34］。另一方面，其能夠減少氧化應激、上調(diào)環(huán)腺苷酸應答元件結合蛋白（cAMP-response element binding protein， "CREB）表達、下調(diào)煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2 （nicotinamide adenine dinucleotide phosphate 2， NADPH2）表達的作用，改善抑郁癥狀［35］；瓜蔞、薤白作為經(jīng)典藥對，可對抗氧化應激，抑制核轉(zhuǎn)錄因子-κB（nuclear factor kappa beta，NF-κB）、白細胞介素（interleukin， IL）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor α，TNF-α）等炎性因子的釋放，故而兼具抗抑郁焦慮的作用［36］；半夏通過抑制下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸，減少糖皮質(zhì)激素生成，達到緩解焦慮抑郁，改善冠心病預后的目的［37］；石菖蒲可通過改善腸道菌群環(huán)境［26］、刺激星形膠質(zhì)細胞神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達和分泌［38］等機制發(fā)揮抗抑郁作用；遠志可通過提高抗氧化酶活性、清除機體自由基等機制發(fā)揮抗抑郁作用［26］，基礎研究結果表明，遠志可以改善抑郁模型大鼠的行為模式及海馬體超微結構，且能夠減輕海馬組織氧化應激損傷［35］；丹參主要成分丹參素鈉、丹酚酸B等則可提升小鼠海馬組織內(nèi)多巴胺、5-HT及NE水平，從而發(fā)揮抗抑郁作用［39］。

本研究結果呈現(xiàn)的冠狀動脈血運重建后雙心疾病痰瘀互結兼氣郁證優(yōu)選單味藥，不僅是行業(yè)專家集中意見的體現(xiàn)，而且具有堅實的理論基礎和實驗基礎作為支撐，對于指導臨床具有切實意義。

3.2 方劑及中成藥 "本次調(diào)查結果顯示，專家意見集中程度排秩居前3位的方劑依次為血府逐瘀湯、柴胡疏肝散、瓜蔞薤白半夏湯。3首方劑分別對應痰瘀互結兼氣郁證中的血瘀、氣郁及痰濁三類證素。血府逐瘀湯作為心系疾病常用經(jīng)典方劑，具有抑制血管平滑肌細胞增殖、抗心肌纖維化、抗心肌缺血、抗血小板聚集等作用［40］。在心血管獲益的同時，其多種組分還可以起到提升5-HT濃度、上調(diào)5-HT1A受體表達等作用，達到抗焦慮抑郁效果［41］。柴胡疏肝散能夠抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激誘導的細胞凋亡［42］、上調(diào)前額葉皮層中cAMP/CREB/BDNF等信號通路從而達到抗抑郁作用［43］。瓜蔞薤白半夏湯可降低其血清中IL-6、IL-1β、TNF-α水平，并升高NE和5-HT水平，從而改善抑郁及心血管癥狀［44］。此外，其抗抑郁作用還可能與調(diào)節(jié)脂聯(lián)素及血清同型半胱氨酸水平等有關［45］。臨床甄別主癥及痰濁、血瘀、氣郁各證素主次，遴選主方進行加減，應用于痰瘀互結兼氣郁之雙心疾病，必然效如桴鼓。

專家意見反饋表明，冠狀動脈血運重建后雙心疾病痰瘀互結兼氣郁證適宜中成藥為丹蔞片、心可舒片、逍遙丸（丹梔逍遙丸、加味逍遙丸）、舒肝解郁膠囊。近年已有多項基礎研究及臨床觀察證實，以上述4種成藥為代表的多種中成藥在雙心疾病診療領域具有確切療效。張弘興等［46］臨床研究表明，丹蔞片不僅可以改善心肌供血和冠心病癥狀，還能夠降低PCI術后抑郁病人焦慮評分，改善抑郁癥狀。在冠狀動脈血運重建后雙心疾病的治療當中具有確切療效；心可舒片治療經(jīng)皮血運重建術后抑郁/焦慮病人，12周后測定外周血細胞因子水平，結果顯示指標普遍顯著改善［47］。一項納入了1 184例病人的Meta分析顯示，心可舒片在雙心疾病治療當中具有確切療效［48］。動物實驗表明，逍遙丸能夠逆轉(zhuǎn)皮質(zhì)酮誘導的小鼠抑郁樣行為，且能降低血清皮質(zhì)酮含量，提升海馬BDNF水平，發(fā)揮抗抑郁作用［49］。丹梔逍遙丸可有效縮短抑郁大鼠游泳不動時間，提高抑郁大鼠曠野實驗水平運動評分和垂直運動評分，增加海馬組織中BDNF和血管內(nèi)皮生長因子 （vascular endothelial growth factor，VEGF）的表達［50］。 加味逍遙丸可改善抑郁癥病人臨床癥狀和體征，提高病人生活質(zhì)量，對于雙心疾病具有較好療效［51］；舒肝解郁膠囊能夠有效提高心肌梗死后抑郁模型大鼠運動量及直立次數(shù)，并提升其血漿NE水平［52］。經(jīng)舒肝解郁膠囊治療后，抑郁病人基底節(jié)區(qū)種子回路的功能連接度顯著降低，右側(cè)尾狀核體積也有所縮?。?3］。

《內(nèi)經(jīng)》有云：“……或石治之，或針灸治之，而皆已，其真安在？岐伯曰：此同名異等者也……此所謂同病異治也”。本次研究雖然提供了多種治療冠狀動脈血運重建后雙心疾病痰瘀互結兼氣郁證的可選項，但仍需臨床辨證審慎，辨主次識陰陽，進而選方用藥，方不失繼承創(chuàng)新之本心。

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（收稿日期：2022-02-23）

（本文編輯 王雅潔）